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혜영 시
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1 주간뇌연구동향 한국뇌연구원 뇌연구정책센터

2 01. 국내외뇌연구학술동향 1. Rapamycin: Parkin Q311X 돌연변이에의해손상된미토콘드리아품질관리복원 The Journal of Neuroscience September 16, (37): 파킨 (parkin) 은 PINK1에의해활성화되어탈분극된미토콘드리아로모이게되며, 이곳에서미토콘드리아막단백질들이리소좀매개분해가일어나도록유비퀴틴화시킴. 파킨을암호화하는유전자 PARK2 돌연변이는손상된미토콘드리아막단백질들의제거가일어나지못하게하고, 두가지파킨슨병 (PD) 형태 ( 가족성및산발성 ) 모두를초래함 미국버크노화연구소 Julie K. Andersen 박사팀은 PARK2 돌연변이에대해보고된다른연구결과와대조적으로, 쥐생체내에서 Q311X 돌연변이발현이리소좀기능관련자가포식경로의하류단계 (downstream) 와연관되어있으며, 또한 PARIS 발현을증가시키고, 주요미토콘드리아조절자 PGC1α 및리소좀조절전사인자 TFEB를포함하는역신호전달경로단백질들의발현을감소시킴을확인함. 또한, 라파마이신처리가파킨활성없이독립적 PGC1α-TFEB 신호전달경로를복원시키고, 미토콘드리아품질관리 (quality control) 의손상및 in vivo 모델에서의신경퇴행성특징들을감소시킴을확인함 미토콘드리아기능및세포생존력감소와연관된 Q311X 돌연변이를발현하는배양된쥐 DAergic 세포에서 PGC1α-TFEB 신호전달경로의손실은 PARIS 의존적이며, 라파마이신에의한복원이 TFEB를필요로함이확인됨. 인간 ipsc 유래신경세포에서의연구는미토콘드리아손상인간세포모델에서 TFEB 유도발현 (induction) 이미토콘드리아기능및세포생존력을복원시킬수있음을보여줌 이러한연구결과는파킨 Q311X 돌연변이가 PARIS 매개 PGC1α-TFEB 신호전달제어를통해미토콘드리아품질관리에영향을미치고, 이것은 TFEB 기능상향조절을통해복원될수있음을제시함

3 01. 국내외뇌연구학술동향 1. Rapamycin: Parkin Q311X 돌연변이에의해손상된미토콘드리아품질관리복원 The Q311X parkin mutation impacts on mitochondrial quality control by interfering with PARIS-mediated regulation of PGC1α-TFEB signaling, which can be independently restored by rapamycin in a TFEB-dependent fashion Our data suggest that compromise of parkin E3 ligase activity in Q311Xexpressing mutants results in increased PARIS levels and reductions in master PGC1α-TFEB signaling. This impacts in turn on mitochondrial quality control via effects on both mitochondrial and lysosomal biogenesis and function. Independent induction of TFEB activity by rapamycin can restore this signaling pathway along with abrogating detrimental effects of the Q311X mutation on mitochondrial function and neuronal cell viability

4 01. 국내외뇌연구학술동향 2. 재발뇌종양맞춤치료시대개막삼성서울병원재발위치별유전체변이패턴첫규명, 출처 : 메디칼트리뷴 재발뇌종양을맞춤치료할수있는단초가제공됐다 삼성서울병원난치암연구사업단남도현교수팀과삼성유전체연구소박웅양교수팀은뇌종양재발시재발암의발생위치에따라유 전체돌연변이가변화하는특징적인패턴을세계최초로규명했다고 Cancer Cell 에발표했다 연구팀은악성뇌종양의일종인교모세포종환자 38명을대상으로최초진단암과재발시나타나는유전체돌연변이프로파일을비교분석했다 그결과, 최초의암발생위치와비슷한곳에서재발하면최초의암과비슷한유전체적특성을갖지만, 떨어진곳에재발하면최초의암에서발견되지않았던다수의돌연변이를갖는다는사실을발견했다 즉재발암과원발암의위치가다르면반드시재발암에대한유전자검사를해야만정확한표적치료가가능하다는사실을보여준다 연구팀은또뇌종양발생과관련이있는 IDH1 유전자의돌연변이여부에따라표준항암제인테모달 (temozolomide) 의부작용빈도가달라진다는사실도밝혀냈다 연구팀은 " 이번연구결과가뇌종양에대한개인별유전체기반맞춤형치료를시행하는데중요한단서가될것 " 이라고기대감을나타냈다 이번연구는보건복지부선도형특성화연구사업및첨단의료기술개발사업의지원을받아시행됐다

5 01. 국내외뇌연구학술동향 3. 다발성경화증발병은일부장내세균적은탓클로스트리듐속이유난히부족, 출처 : 메디칼트리뷴 감각이떨어지거나운동장애를일으키는난치병인다발성경화증의원인이장내세균의부족이라는사실이실제환자에서입증됐다 지금까지동물실험에서장내세균과의관련성이확인됐지만실제환자에서확인된것은이번이처음이다 일본국립정신신경의료연구센터는관해기, 즉증상이안정된다발성경화증환자 20 명과건강인 40 명을대상으로대변에들어있는수 백종류의장내세균을비교했다 그결과, 환자는장내세균의구성이다르고염증억제기능을갖고있다고알려진 19 종류가유난히적은것으로나타났다. 특히클로스트리듐 (clostridium) 속세균이적은게특징 이었다 이번연구결과는 PLOS ONE 에발표됐다

6 01. 국내외뇌연구학술동향 4. 스트레스심하면알츠하이머병발생출처 : 메디칼트리뷴 스트레스가알츠하이머병발병위험과연관이있는것으로나타났다 미국플로리다대학케빈펠젠스타인 (Kevin M Felsenstein) 교수는쥐실험결과뇌의스트레스반응과알츠하이머병관련단백질의 관련성이발견했다고 EMBO Journal 에발표했다 스트레스는뇌에서코르티코트로핀 (corticotrophin) 방출인자를생산하며, 이방출인자는다시뇌속에서베타아밀로이드생산을증가 시킨다 이번실험에서도쥐에극심한스트레스를노출시킨결과대조군쥐에비해뇌속베타아밀로이드가증가했다. 베타아밀로이드에는알츠하이머병발생원인이 1 개이상들어있다 사람의신경세포에코르티코트포린방출인자를노출시킨또다른실험에서도알츠하이머병관련베타아밀로이드단백질이크게증가한것으로나타났다 펠젠스타인교수는 " 코르티코트포린방출인자를차단시켜도알츠하이머관련단백질생성에영향을미치지않았다. 이는직접적으로스트레스호르몬을차단해야한다는것을 의미한다 " 면서 " 유전자조작보다는스트레스를줄이는게손쉬운치매예방법 " 이라고강조했다

01. 국내외뇌연구학술동향 5. 비타민 D 부족시치매환자인지력급감출처 : 메디칼트리뷴 비타민 D 수치가치매환자의인지기능저하및사고력과연관이있는것으로나타났다 미국룻거스대학조슈아밀러 (Joshua W. Miller) 교수는비타민 D 수치와인지기능저하와의연관성에대한다민족노인코호트연구결과 를분석했다 교수는평균 75 세인노인 382 명 ( 여성 61.

7 01. 국내외뇌연구학술동향 5. 비타민 D 부족시치매환자인지력급감출처 : 메디칼트리뷴 비타민 D 수치가치매환자의인지기능저하및사고력과연관이있는것으로나타났다 미국룻거스대학조슈아밀러 (Joshua W. Miller) 교수는비타민 D 수치와인지기능저하와의연관성에대한다민족노인코호트연구결과 를분석했다 교수는평균 75 세인노인 382 명 ( 여성 61.8%, 백인 41.4%, 흑인 29.6%, 히스패닉 25.1%, 기타 3.9%) 을대상으로 5 년간비타민 D 혈중수치와 기억력및사고력을분석했다 총참가자가운데치매환자는 17.5%, 증상이경미한환자는 32.7% 였다 분석결과, 흑인과히스패닉인이백인에비해혈중비타민 D 농도가유의하게낮았고, 치매환자가 16.2ng/mL 로경도환자 (20.0ng/mL) 와정상인 (19.7ng/mL) 보다낮았다 나이와성별, 교육수준, 인종, 체질량지수등을조정해도결과는동일했다 밀러교수는 " 비타민 D 결핍은모든인종고령자에서인지기능저하를가속시켰고, 이런현상은치매환자에서더두드러졌다. 비타민 D 보충제가인지기능손실을예방하는지는 추가연구가필요하다 " 고전했다. 이결과는 JAMA Neurology 에발표됐다

8 01. 국내외뇌연구학술동향 6. 항우울제, 청소년폭력범죄유발 SSRI 계열약물 19% 증가, 출처 : 메디칼트리뷴 항우울제가청소년들의폭력범죄유발위험을증가시킨다는연구결과가발표됐다 영국옥스포드대학시나파젤 (Seena Fazel) 교수는 2006~2009 년선택적세로토닌재흡수억제제 (SSRI) 계열을처방받은 856,493 명 의자료기록을분석했다 그결과, SSRI 약물이청소년범죄율을 19% 증가시키는것으로나타났다. 15~24 세에서증가폭이가장컸으며또래비복용청소년 에비해 43% 많았다 여성복용자에서는 75% 증가했고, 남성에서는 40% 증가해성별차이도나타났다 이밖에 25~34 세와 35~44 세등에서도각각 20%, 6% 증가율을보였지만유의하게관련하지는않았다 파젤교수는 " 추가연구를통해재확인해야하지만이러한현상은청소년기항우울제의체내대사속도가빠르고다른증상과처방용량이낮기때문일수있다 " 고지적했다. 이결 과는 PLoS - Medicine 에발표됐다

9 02. 과학기술정책및산업동향 1. 최근 5 년간치매전단계환자수 4.3 배증가경도인지장애진료비도 52% 증가 여성이남성의 2 배, 출처 : 메디팜스투데이 치매에대한예방과조기발견의중요성에대한인식이높아지면서치매로가기전단계라할수있는경도인지장애환자수가최근 5 년간평균 43.9% 증가한것으로나타났다 국민건강보험공단 ( 이사장성상철 ) 이 2010~2014 년건강보험진료비지급자료를분석해발표한내용에따르면 경도인지장애 로인한건강보험진료인원이 2010 년 2 만 4000 명에 서 2014 년 10 만 5000 명으로약 4.3 배증가했다. 총진료비도 2010 년 66 억원에서 2014 년 351 억원으로연평균 52% 나증가했다 2014 년기준경도인지장애진료를받은실제환자수는여성이 7 만 1880 명, 남성이 3 만 3718 명으로여성이남성의 2 배많았다 년여성치매환자수는 31 만 6903 명인데비 해남성치매환자수는 12 만 5952 명으로여성의 40% 수준이었다 연령별적용인구를적용해경도인지장애진료환자의분포를분석한결과, 고령일수록진료환자수가급증하는전형적인노인성질환의특성을보였다. 특히 80 대이상노인 100 명중 1.8 명이경도인지장애진료를받았다 경도인지장애질환의성별특성을살펴보면, 여성이남성보다낮은연령대에서빠르게진입됐으며, 남성의경우에는 70 대에서 80 대이상고령층으로넘어가는시기에경도인지 장애환자분포가급증했다 년기준으로여성의경우 70 대와 80 대이상연령대경도인지장애진료환자모두노인 100 명중 1.7 명으로, 70 대이상연령층에서다수의경도 인지장애진료수진자가매년 40% 씩빠르게증가했다 반면, 남성경도인지장애진료환자수는여성환자와달리 70 대는 100 명중 1.2 명에서 80 대이상은 100 명중 1.9 명으로연령층에서큰차이를보였다. 치매환자대비경도인지장애환자규모는 2010 년 9.2% 에서 2014 년 23.8% 로, 빠른시일내에경도인지장애환자비중이전체치매환자규모의 4 분의 1 을넘어설것으로예측됐 다

10 02. 과학기술정책및산업동향 1. 최근 5 년간치매전단계환자수 4.3 배증가 치매와경도인지장애진료환자수를연령별로살펴보면, 50 대이하에서는경도인지장애진료환자수가치매진료환자수보다더많았다. 경도인지장애의의료이용의특성상치매 보다비교적더낮은연령층에서부터조기관리의필요성이제기됐다 경도인지장애진료환자의진료이용행태를살펴보면, 입원진료보다는외래와약국이용이비교적높았다. 입원환자의경우 2014 년 2144 명으로전체경도인지장애환자 10 만 5598 명의 2% 수준에불과했다 국민건강보험일산병원신경과이준홍교수는 " 경도인지장애는알츠하이머병을포함한치매를비교적조기에발견할수있는단계 " 라며 " 치료효과를극대화할수있다는점에서 임상적으로매우중요하다 " 고밝혔다. 이교수는 " 치매의유병률은전반적으로여성에서높은데, 이는여성들의평균수명과여성호르몬의감퇴등으로추측된다 " 면서 " 치매의경 우조기발견해치료하면치매의진행속도를늦추거나증상악화를막을수있는만큼조기발견이무엇보다중요하다 " 고덧붙였다

02. 과학기술정책및산업동향 2. 치매약물시장조만간 2 천억원대출처 : 메디칼트리뷴 국내치매약물시장이지난해 1,800 억원대로진입한가운데조만간 2 천억원대 를형성할것으로예상됐다 건강보험심사평가원의최근 5 년간알츠하이머성치매증상완화제자료를분석한 팜스코어에따르면지난해기준처방액은지난해 (,1539 억원 ) 보다 17.0% 증가한 1801 억원에달했다.

11 02. 과학기술정책및산업동향 2. 치매약물시장조만간 2 천억원대출처 : 메디칼트리뷴 국내치매약물시장이지난해 1,800 억원대로진입한가운데조만간 2 천억원대 를형성할것으로예상됐다 건강보험심사평가원의최근 5 년간알츠하이머성치매증상완화제자료를분석한 팜스코어에따르면지난해기준처방액은지난해 (,1539 억원 ) 보다 17.0% 증가한 1801 억원에달했다 년 (1,072 억원 ) 에비하면 68.0% 증가했다 한해평균처방액은 1,424 억원이며, 연평균성장률은 13.8% 였다 치료제가운데도네페질계열의아리셉트가 1,530 억원으로전체시장의 85% 를 차지했다 년 72% 에비해크게증가했다 연령별로는남성은 70 대 (43.3%), 여성은 80 세이상 (51.5%) 에서처방비중이높 았다. 특히여성은 80 세를넘으면서약물사용량이급격히증가하는것으로분 석됐다. 성별사용비중도남성 (30.4%) 보다여성 (69.6%) 에서압도적으로높았다 자료 : [ 팜스코어제공 ]

12 02. 과학기술정책및산업동향 3. 알츠하이머병치료제개발열기 후끈 세계시장연평균 9.1% 성장, 2021 년 15 조예상 국내기업도신약개발박차 출처 : 헬스코리아뉴스 알츠하이머병환자가급격히증가하면서글로벌알츠하이머병치료제시장이크게확대되고있다. 특히, 신규약물에대한환자들의수요가끊이지않고있어많은제약사들이치료제개발에뛰어들 고있다 알츠하이머병은주로노인층에서발병하는가장흔한퇴행성신경질환중하나다. 대개만성적이고 진행성으로나타나며, 기억 판단 언어능력등지적기능의감퇴와일상생활능력 인격 행동양상의장 애를보인다 15 일업계에따르면, 전세계알츠하이머병환자인구는지난 2010 년약 3560 만명이었으며오는 2050 년에는 3 배가량증가해약 1 억 1540 만명에달할것으로분석되고있다 미국 일본 프랑스 독일 이탈리아 스페인 영국등주요 7 개국가의알츠하이머병치료제시장규모는 세계알츠하이머병치료제시장규모 지난 2011 년약 52 억달러 (6 조 1490 억원 ) 에서연평균 9.1% 씩성장해오는 2021 년에는 125 억달러 ( 한 화약 14 조 7812 억원 ) 에이를전망이다

13 02. 과학기술정책및산업동향 3. 알츠하이머병치료제개발열기 후끈 국내알츠하이머병환자인구는지난 2008 년약 42 만명 ( 전체노인인구의 9.1%) 이었으나 2012 년에는 53 만명으로늘어났으며, 오는 2025 년에는 100 만명이상을기록할것으로예상 된다 우리나라알츠하이머병치료제시장규모도지난 2007 년 500 억원에서 2012 년 4000 억원으로 급격히성장했으며, 내년에는 8000 억원이상을기록할것으로전망되고있다 국내시장, 다국적사오리지날주도 국산제품대부분제네릭 국내에서가장많이사용되는알츠하이머병치료제는에자이의 아리셉트 ( 도네페질 ) 와 아리셉트에비스 ( 도네페질 ), 노바티스의 엑셀론 ( 리바스티그민 ), 얀센의 레미닐 ( 갈란타 민 ), 룬드백의 에빅사 ( 메만틴 ) 등이다 이들 5 개약물은지난 2013 년기준, 처방액상위 1 위부터 5 위를모두차지했다. 이가운데 아리셉트 처방액은 2013 년기준 455 억원에달했다 6 위부터는국내제약사들이만든제네릭인데대부분이 도네페질 성분이다 삼진제약의 뉴토인, 명인제약의 실버셉트, 동아 ST 의 아리도네, 환인제약의 도네페질, CJ 헬스케어의 에이페질, 성원에드콕의 아리페, 고려제약의 뉴로셉트, 대웅제약의 도 네프, 종근당의 뉴로페질, 현대약품의 타미린 등이대표적이다

14 02. 과학기술정책및산업동향 3. 알츠하이머병치료제개발열기 후끈 현재판매되고있는알츠하이머병치료제는모두근본적인치료제가아닌증상완화제로, 평 생복용해야하기때문에 1 인당소비가다른치료제에비해높은편이다. 이로인해신규약 물에대한환자들의수요가끊이지않고있으며기업들도연구개발에박차를가하고있다 다국적제약사, 알츠하이머병치료제개발박차 각국제약사협력증가 세계적으로알츠하이머병치료제임상시험을가장많이진행하고있는제약사는 GSK(7 건 ), 화이자 (6 건 ), 로슈 (5 건 ), 애보트 (4 건 ), 아스트라제네카 (4 건 ) 등이다 알츠하이머병치료제개발의어려움을극복하기위해최근에는세계각국제약사들사이의 협력도증가하고있다 호주의바이오니믹스는미국머크와알츠하이머병치료제인 BNC375 개발을위해파트너십 을, 스위스의 AC IMMUNE S.A. 는미국의제넨테크와알츠하이머병치료제공동특허파트너 십을체결한바있다 덴마크의룬드백은일본의오츠카와아밀로이드베타백신인 LuAF20513 과 브렉스피프라졸 의공동개발을진행하고있다 글로벌제약사뿐아니라국내제약사들의연구개발도활기를띠고있다

15 02. 과학기술정책및산업동향 3. 알츠하이머병치료제개발열기 후끈 국내제약사, 알츠하이머병치료신약개발열기 후끈 광동제약은천연물인현삼을소재로약물을개발해임상 2 상시험을완료한상태이며 SK 케미 칼도천연물인백두옹을소재로임상 3 상시험을진행하고있다 환인제약은후보물질인 WIB-1001 로전임상을진행하고있으며메디포스트는줄기세포를이 용한치매치료제 뉴로스템 -AD 의임상 1 상과 2a 상시험의첫피험자투여를완료했다 대웅제약은알츠하이머병치료신약후보물질인 'DWP09031' 의정부지원과제를마치고바이 오벤처메디프론과함께임상 1 상시험을진행중이며동아쏘시오홀딩스는지난해동아쏘시 오 R&D 센터에동아치매센터를개설하고치매치료제개발에착수했다 이들제약사가개발중인제품은기존치료제개발의대부분을차지했던베타아밀로이드생 성 축적저해제가아닌뇌신경성장인자감소억제제와타우단백질과인산화억제제다 미래창조과학부산하연구성과실용화진흥원정현호선임연구원은 알츠하이머와같은퇴행성신경질환치료제의개발은일반의약품에비해다소많은자본과장기간이소요되 기때문에다양한지원정책이요구된다 며 비임상 임상연구개발과함께약물작용기전연구를위한기초 원천연구의확대에도많은투자가이뤄져야할것 이라고말했다

16 02. 과학기술정책및산업동향 4. 미래의료 맞춤의약 이이끈다모틀리풀, 로슈 일루미나 이그젝트사이언스등선두기업선정, 출처 : 헬스코리아뉴스 개인맞춤의약 이미래의의약기술로떠오르면서로슈와일루미나, 이그젝트사이언스가주목받고있다 미국의주식투자분석업체인모틀리풀 (Motley Fool) 은최근개인맞춤의약부상에따른 3 대수혜업체로제약업체인로슈, 유전체분석기기개발업체일루미나, 분자진단기기 개발업체이그젝트사이언스를선정했다 로슈는바이오의약품개발회사인제넨테크인수 (2009 년 ) 와함께허셉틴 ( 바이오마커 HER2 양성유방암환자맞춤약 ) 과같은개인유전적바이오마커를타깃으로한개인맞춤의 약품개발에힘쓰고있다는점이높게평가받았다 로슈의진단사업부는환자의특정유전적바이오마커를진단하여이를환자의치료에활용하도록제공하며, 제약사업부는개인의유전적진단결과에기반, 맞춤치료제를개발하 는방식으로연계돼있다 일루미나는개인맞춤의약에있어필수적인유전체시퀀싱및분석장비개발영역의선도업체다. 일루미나의차세대유전체시퀀싱장비인 HiSeq 와 MiSeq 시스템으로인해개인 유전체분석비용이 1000 달러 ( 한화약 117 만원 ) 정도로절감됐다 이그젝트사이언스는유전자로대장암을분자적으로진단하는 콜로가드 (Cologuard) 시스템을개발, 대장암분자진단기기로최초의미국식품의약국 (FDA) 승인을받은업체다 FDA 승인이후미국의메디케어 (Medicare) 에서보험적용을받을수있게되면서콜로가드의매출은 2014 년 4 분기 150 만달러 ( 약 18 억원 ) 에서 2015 년 1 분기 430 만달러 ( 약 51 억 원 ) 로급상승했다

17 02. 과학기술정책및산업동향 4. 미래의료 맞춤의약 이이끈다 아이로봇, 원격의료로봇으로주목 한편모틀리풀은지난 6월미래헬스케어 3대주목업체로로슈, 아이로봇, IBM을선정한바있다 로슈는개인맞춤의약시장에서주요한위치를선점하고있다는점에서선정됐고, 로봇청소기 룸바 로잘알려진아이로봇은원격의료로봇 알피-비타 (RP-VITA) 의개발로차세대헬스케어시장에서핵심적인역할을할수있다는점에서점수를얻었다 알피-비타는병원등을스스로돌아다니면서원격으로의사, 간호사, 약사가환자와상담할수있도록지원하는로봇이다 IBM은인공지능컴퓨팅기술로제작한의사의임상적의사결정지원시스템 왓슨 의개발로주목받았다 아이로봇의원격의료로봇 알피 - 비타

18 감사합니다

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세 본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식