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예서 황보
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1 원저 J Korean Neurol Assoc / Volume 24 / February, 200 젊은나이에산발성파킨슨병이생긴한국인환자의 Parkin 유전자변이 연세대학교의과대학신경과학교실, 영동세브란스병원신경과 Kee Ook Lee, M.D., Chul Hyoung Lyoo, M.D., Myung Sik Lee, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Youngdong Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea 서론 가족중에파킨슨병환자가있는사람이파킨슨병에걸릴비교위험도는가족구성원중파킨슨병환자가없는사람의 4- 배에달하기때문에파킨슨병발병에유전적인요인이관여한다는주장이있었다. 1-1년 Polymeropoulos 등 이가족성 파킨슨병환자에서 α-synuclein 유전자 (PARK-1) 에이상이있다고보고하였다. - 병리학적으로도 α-synuclein 은루이소체의중요한성분이기때문에 α-synuclein 유전자 (PARK 1) 이상이파킨슨병의발병에중요한역할을하는것이의심되지만지중해연안과이탈리아, 독일일부지역의환자들을제외하고는가족성파킨슨병에서 PARK 1 유전자변이가발견된경우는없었다. - 가족성파킨슨병환자를대상으로한연구들에서 PARK 1 유전자변이이외에 ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1; PARK ) 유전자와, DJ-1 (PARK ) 유전자, 14 PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1; PARK) 유전자, 1 leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2; PARK) 유전자 1 의변이가발견되었다.

2 젊은나이에산발성파킨슨병이생긴한국인환자의 Parkin 유전자변이 Kitada 등 1 은일본인에서청소년기에발병하는상염색체열성유년기파킨슨병 (autosomal recessive juvenile parkinsonism; ARJP) 과연관된유전자를발견하고이를 parkin (PARK 2) 으로명명하였다. Parkin 유전자이상은일본인 ARJP 환자뿐만아니라다른인종의가족성파킨슨병에서도발견되어유전성파킨슨병을일으키는중요한원인이라는사실이밝혀졌다. 1,1 또한가족력이없는파킨슨병환자에서도 parkin 유전자이상이발견되는것으로보아 parkin 유전자의변이가산발성파킨슨병의발생에도관련되는것으로생각된다. 40세이전에발병한일본인산발성파킨슨병환자의 2% 에서 parkin 유전자이상이발견되었는데, 다른인종을대상으로한 parkin 유전자이상빈도조사에서는 4-4% 에서 parkin 유전자이상이보고되었다 한국의경우일본과지리적, 유전적으로가깝기때문에 parkin 유전자이상이동반될가능성이타인종에비해서높을것으로추정된다. 지금까지한국인에서는두명의 ARJP 환자와한명의무증상보인자가속한한가족과산발성으로추정되는두명의환자에서 parkin 유전자의네번째 exon 에서결손이발견되었다는보고가있었다 이에저자들은젊은나이에발병한한국인파킨슨병환자 (young age onset Parkinson's disease; YOPD) 를대상으로모든 exon 의동종및이종접합결손 (heterozygous deletion) 과유전자염기서열이상을조사하여한국인에서 parkin 유전자이상의빈도를알아보고자하였다. 대상과방법 1 년부터 1 년까지영동세브란스병원신경과를방문한파킨슨병환자들중에서가족력이없고 4세이전에발병한 YOPD 환자 1명을대상으로 parkin 유전자검사를하였다. 말초혈액백혈구에서 DNA 를분리해모든 exon 을 polymerase chain reaction (PCR) 으로증폭하였다. 0 mm KCl, mm Tris (PH.3), 1. mm MgCl 2, primer pmol, 0.01% gelatin, 4 nmol dntp, 0.2U AmpliTaq Gold DNA polymerase (PE Applied Biosystems) 를섞어전체혼합물의부피 2 ul로 PCR 검사를하였다. 각각의 PCR 생산물을 ethidium bromide 로염색된 2% agarose gels 에서전기영동하여동종접합 exon 결손을조사하였다. 이종접합 exon 결손을조사하기위해 β-actin 유전자를기준으로정량적 PCR 검사를하였다. 2 PCR 로증폭된 개의 exon 을 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (PE Applied Biosystems) 와 ABI Genetic Analyzer (PE Applied Biosystems) 를이용하여염기 서열의이상을조사하였다. 결과 대상환자 ( 남자 명, 여자 명 ) 의평균연령은 2.2±.4 (3-4) 세였고, 평균발병연령은 40.0±4.1 (30-4) 세였다. 첫증상은안정시진전이 명으로가장많았고, 나머지여섯명은서동이었다. 모두한쪽신체의증상이심해 ( 오른쪽 ; 명, 왼쪽 ; 11명 ) 좌우비대칭을보였다. 평균레보도파치료기간은.3±3.1 (-1) 년이었고, 1명은레보도파에장기적으로좋은반응을보였지만나머지 3명은충분하지못한반응을보였다. 레보도파에의해유발된이상운동 (levodopa induced dyskinesia; LID) 을보인경우는 11명이었는데, 평균.3±2. (1-) 년치료후에발생하였다. 1명의환자는 wearing off 를보였는데레보도파치료후평균 4.±2. (1-) 년후나타났다. 유전자검사결과한명에서만 parkin 유전자이상이발견되어 parkin 유전자이상을보일확률은.% 였다. 그환자 ( 환자 ) 는 번째 exon 의 143 번째염기가 adenine 에서 cytosine 으로치환된대립유전자를가지고있었으나, 다른대립유전자의염기서열은알려진정상염기서열과같은이종접합돌연변이 (heterozygous mutation) 였다. 그는 44세에오른손의안정시진전과어둔함으로발병해레보도파투여에안정적반응을보였으나투약 년후부터 LID 를보였다. 고찰 년 Yamamura 등 2 은젊은나이에발병해서서히진행하고, 주간변동 (diurnal fluctuation) 을보이는파킨슨증상과함께하지근긴장이상증, 심부건반사의증가가생기고레보도파에잘반응하며상염색체열성으로유전하는 ARJP 를보고하였다. 20,2 ARJP 환자들에서가장흔한유적적이상은 parkin 유전자변이인데, 최근에는 parkin 유전자이상이 ARJP 뿐만아니라산발성의 YOPD 환자에서도발견되고있다. Parkin 은 개의 exon 과 개염기쌍을가진해독틀 (open reading frame) 로구성된커다란유전자이다. 1 Parkin 유전자의산물인 parkin 단백은세포내의비정상적인단백을처리하는 ubiquitin proteasome pathway 에작용하는 ubiquitin protein ligase (E3) 이다. Ubiquitin protein ligase (E3) 의기능이저하되면 ubiquitin 과결합되어 proteasome pathway 를통해처리되어야할변형된단백질이세포내에축적되어세포사멸을일으키기때문에파킨슨병이발생한다는가설이제기되었다. 2

3 Table 1. Clinical characteristics of 1 patients with young age onset Parkinson's disease Patient number Sex / age of onset (years) Initial symptom Disease duration (years) Duration of levodopa treatment (years) Long term responsiveness to levodopa M/44 M/41 F/3 F/40 M/44 M/4 F/41 F/3 F/42 F/42 M/3 M/4 M/41 M/34 F/3 M/40 M/30 M/43 gait slowness Rt leg tremor Lt clumbsiness Lt arm bradykinesia Rt side tremor Lt leg dragging Lt bradykinesia Lt leg tremor Lt leg dragging Lt leg tremor M; male, F; female, Rt; right, Lt; left Parkin 유전자이상을가진환자의임상소견이매우다양하게나타나는것처럼유전자이상도다양해서단일염기치환, exon 재배열, 유전자결손, 중복등이생긴다. 1,30-32 Parkin 유전자이상을보인 명의북미백인환자중 명이단일이종접합 (single heterozygous) 변이를보였고나머지두명은복합이종접합 (compound heterozygous) 변이를보였다. 33 유럽인에서는단일이종접합변이가 3%, 복합이종접합변이가 3%, 동종접합변이가 2% 였다. 1 Parkin 유전자이상을보인 명의독일인환자중에서 4명 (40%) 은복합이종접합변이를가지고있었고나머지 명 (0%) 은단일이종접합변이를가지고있었다. 34 이러한연구들은 parkin 유전자이상은동종접합변이보다는이종접합변이를보이는경우가많고, 이종접합변이중에서는복합이종접합변이와단일이종접합변이가다양한빈도로나타날수있음을보여준다. 다양한인종의파킨슨병환자들을대상으로 parkin 유전자이상빈도에대한연구가이루어졌다. 4 세이전에발병한유럽인 ARJP 가족을대상으로한연구에따르면전체 3가족 ( 명의 ARJP 환자와 3명의발병하지않은가족구성원 ) 중 4%(3 가족, 3명 ) 에서 parkin 유전자이상이관찰되었다. 1 일본인을대상으로한연구에서는전체 14 명의산발성파킨슨병환자중 2.2% 에서 parkin 유전자 exon 결손이발견되었지만, 40세이전에발병한환자에서는 2% 가 exon 결손을가지고있었다 세이전에발병한북미백인산발성파킨슨병환자를대상으로한연구에서는 1.% 가 parkin 유전자이상을가지고있었 다. 33 4세이전에발병한산발성의유럽인 YOPD 환자 14 명중 1% 가 parkin 유전자이상을가지고있었고 20세이전에발병한환자중에서는 % 에서 parkin 유전자이상이관찰되었다 세에발병한경우중 2%, 2-2 세에발병한경우중 24%, 세에발병한경우중 %, 3-3 세에발병한경우중 %, 40-4 세에발병한경우중 % 에서 parkin 유전자이상이관찰되어산발성파킨슨병환자에서는발병연령이낮을수록 parkin 유전자이상의빈도가높았다. 3 그러나, 0세이전에발병한 2명의미국인산발성파킨슨병환자를대상으로한연구에서는한명에서만 parkin 유전자이상이발견되었고, 20 또한 0세이전에발병한 111 명의독일인산발성파킨슨병환자를대상으로한연구에서도 % 에서 parkin 유전자변이가발견되어인종별로 parkin 유전자이상빈도에차이가있었다. 34 4세이전에발병된한국인 YOPD 환자를대상으로한본연구에서는.% 에서 parkin 유전자이상이발견되어다른인종보다빈도가낮았다. 그리고, 본연구에서유전자이상이발견된한환자는 44세에발병했고, 40세이전에발병한다섯명의환자에서는 parkin 유전자이상이발견되지않아다른인종에서조사된빈도와는많은차이가있었다. 본연구에서 parkin 유전자이상을보인경우는단일이종접합변이가있는 1명뿐이었는데이유전자이상이실제로발병과관련이있는지는확실하지않다. Parkin 유전자의단일이종접합변이도파킨슨병의발병과관련있으며, 3,3 실험적으로도

4 젊은나이에산발성파킨슨병이생긴한국인환자의 Parkin 유전자변이 Parkin 유전자 promoter 부위의단일이종접합변이가유전자전사 (transcription) 에영향을줄수있음이보고되어 3 parkin 유전자의단일이종접합변이가파킨슨병을일으킬수도있음이증명되었다. 현재까지의연구에따르면변이가있는 allele 의 haploinsufficiency 가그원인으로지적되고있지만, 아직정확한기전은밝혀지지않았다. 3,3 그러나, 본연구에서는 exon 만을검사했기때문에이환자가 exon 이외부위에유전자이상을가지고있을가능성을배제할수는없다. 본연구의대상환자수가적어한국인 YOPD 환자에서 parkin 유전자이상빈도를정확히밝히는데무리가있지만, 한국인의경우 YOPD 환자에서발견되는 exon 부위의이상빈도는다른인종에비해낮은것으로추정된다. 현재까지발표된 parkin 유전자이상에대한연구는대부분 exon 에만국한되어있고광범위한 intron 부위의이상은아직도연구되지않아실제 parkin 유전자이상의빈도는알려진것보다는더높을것으로생각된다. Parkin 유전자의경우 exon 부위도광범위할뿐만아니라전체유전자이상의유형을검사하기위해서는매우다양하고복잡한검사가필요하기때문에모든 YOPD 환자에게 parkin 에대한검사를하기는어렵다. 정확한 parkin 돌연변이빈도를알아내기위해서는 exon 과 intron 을모두조사할수있는간편한유전자검사법이개발되어많은한국인 YOPD 환자를대상으로한연구가필요하다. 감사의글 본연구의유전자검사를시행해준 Juntendo University 의 Y. Mizuno 교수께감사의말씀을드립니다. REFERENCES

Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical