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1 원저 울산의대서울아산병원신경과 성영희정선주김성렬이명종 Young Hee Sung, M.D., Sun-Ju Chung, M.D., Sung-Reul Kim, R.N., Myoung-Chong Lee, M.D. Center for Parkinsonism and Other Movement Disorders, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea 서론 파킨슨병 (Parkinson s disease, PD) 은발병원인이명확히 규명되지않은퇴행성뇌질환으로, 안정시진전 (resting tremor), 서동 (bradykinesia), 경직 (rigidity), 자세반사의이상 (postural impairment) 등이주요임상징후이다. 1-3 진전은 1817 년제임스파킨슨 (James Parkinson) 이파킨슨병환자를처음으로보고할때 불수의적인진전운동 (involuntary tremulous motion) 으로기술했으며, 파킨슨병의증상중가장유명한증상이면서진단에가장중요한징후중하나이다. 4 안정시진전은파킨슨병의가장흔한진전의형태이다. 5-6 전형적인파킨슨병의안정시진전은 4-6 Hz 정도의빠르기의 pill-rolling 양상을보인다. 6 알약을만드는모양으로엄지 대한신경과학회지제 25 권제 1 호, 2007

2 와검지를서로반대방향으로움직이는모습을비유한말이다. 파킨슨병환자의약 75% 에서진전이처음임상증상으로나타나며대부분편측원위부팔에서시작한다. 손이가장흔한침범부위이나턱, 입술, 혀, 다리, 발가락등에도나타날수있다. 7-9 파킨슨병의주요임상증상의병리생리학적기전이흑질치밀부 (substantia nigra pars compacta) 의도파민성신경세포의선택적인소실에기인한다는사실은잘알려져있다. 10 그러나, 안정시진전의기전은여전히불명확한상태이다. 동물모델에서흑질치밀부 (substantia nigra pars compecta) 에국한된국소병소로경직과서동증은유발되지만진전증은쉽게유발되지않았다. 또한 18 F-Dopa 양전자방출단층촬영 ( 18 F-dopa positron emission tomography 18 F-dopa PET) 과 123 I-β-CIT 단광자방출단층촬영 ([123I]-CIT(2β-carboxymethoxy-3β(4-iodophenyl tropane)single photon emission computed tomography ; 123I-β-CIT SPECT) 에서선조체도파민말단기능 (striatal dopamine terminal function) 의감소는경직과서동증의정도와연관되지만진전의정도와는무관하다는결과들이보고되었다 임상에서심한안정시진전이있는파킨슨병환자를치료할때, 도파민치료에대한반응이매우다양하여곤란을겪을때가많다. 14 따라서, 저자들은파킨슨병환자에서안정시진전의도파민치료에대한반응정도를예측할수있는임상척도에대하여연구하였다. 대상과방법 1. 대상 2004 년 6월부터 2005 년 6월까지서울아산병원신경과를방문한특발성파킨슨병환자중, 현저한안정시진전 (prominent resting tremor) 을보이는환자를대상으로하였다. 현저한안정시진전은환자가안정을취했을때적어도한쪽팔또는다리에서관찰되는진전으로, 파킨슨병장애평가척도 (Unified Parkinson s Disease Rating Scale, UPDRS) 에서 3점이상으로평가되는진전으로정의하였다. 파킨슨병의진단은 United Kingdom Parkinson s disease society brain bank 임상기준에근거하였고, 15 파킨슨병이외에다른파킨슨증후군이나증후성파킨슨병이의심되는경우는대상에서제외하였다. 2. 방법 1) 대상군의분류본연구에포함된현저한안정시진전을가진환자군은, 안정시진전의도파민치료에대한반응여부에따라반응군 (responsive group) 과비반응군 (non-responsive group) 으로분류하였다. 도파민치료에반응여부를파악하기위해적어도 3개월이상도파민치료를하였고안정시진전이 UPDRS 점수에서 2점이상감소한환자군을반응군으로정의하였다. 2) 약물의반정량화 (Semiquantitation) 도파민치료에대한반응과치료약제와의상관성을조사하기위해환자들에게투약된레보도파 /DDCI (dopa decarboxyase inhibitor) 제제와도파민효능제 (dopamine agonist), 아만타딘 (amantadine), 엔타카폰 (entacapone), 셀레길린 (selegiline) 및그외에항콜린성약제 (anticholinergics) 나베타수용체차단제 (β-blocker) 등의투약여부와투여량을조사하였다. 레보도파 /DDCI제제는 levodopa/carbidopa 및 levodopa/benserazide 등의표준형약제와서방형제제를모두포함시켰다. 레보도파의약효와비교하여총투여량을반정량화하였다. 레보도파동등약효량 (levodopa equivalent dose) 은표준형레보도파용량 1 + 서방형레보도파용량 브로모크립틴 (bromocriptine) 10 + 로피니롤 (ropinerole) 20 + 퍼골라이드 (pergoride) 프라미펙솔 (pramipexole) 표준형레보도파용량 + ( 서방형레보도파용량 0.75) 0.2 ( 단, 엔타카폰을복용하였을때 ) 과같은공식으로계산하였다. 16 반응군과비반응군에서치료약제의종류와용량의차이를분석하였고, 두군간에레보도파총용량 (total L-dopa dosage) 과레보도파동등약효량 (levodopa equivalent dose) 을분석하였다. 진전증상완화를위해항콜린성약제나베타수용체차단제등을도파민치료시작과함께투약한환자는본연구에서제외시켰으며, 도파민치료 3개월이후에항콜린성약제나베타수용체차단제치료를도파민치료와병행한환자는반응여부와무관하게비반응군에포함시켰다. 3) 예측인자안정시진전의도파민치료에대한반응군과비반응군의나이, 성별, 발병연령, 발병기간및투약된도파민용량 (total L-dopa dosage and levodopa equivalent dose) 를조사하여도파민치료에반응여부에영향을미치는예측인자를조사하였다. 또한두환자군에서파킨슨병발병때의첫임상증상과발병 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007

3 성영희정선주김성렬이명종 Table 1. Demographic characteristics of patients with Parkinson s disease Total RG(±SD) NRG(±SD) p value No. patient Age 67 (±11) 70(±9.9) 64(±11.3) a Gender male female Onset age 61.7(±12.8) 63.5(±13.3) 60.3(±12.3) Duration 5.3(±6.4) 6.8(±8.9) 4.2(±3.5) Total L-dopa dose 715(±417) 743(±437) 693(±405) 0.59 Dopa equivalent dose 719(±413) 728(±437) 713(±399) 0.87 RG; patients who responded to dopaminergic medications, NRG; patientswho had not responded to dopaminergic medications, SD; standard deviation a p values were calculated by chi-squared test and Fisher s exact test <0.05 초기 UPDRS 각항목의점수및 Hoehn 와 Yahr 의척도, 수면장애, 자율신경계증상 ( 기립성현기증, 요실금, 발기부전포함 ) 등의초기환자의임상증상을조사하였다. 4) 통계및분석통계분석은 SPSS 11.5 를이용하였다. 안정시진전의도파민치료에반응군과비반응군의임상적특성, 투약된도파민용량, 초기 UPDRS 각항목의점수및 Hoehn 와 Yahr 척도의차이를 t-검정 (t-test), 카이제곱검정 (chi squared test) 을이용하여유의성을검정하였다. 안정시진전의도파민치료에대한반응의예측인자를평가하기위하여로지스틱회귀분석 (logistic regression) 을하였다. 유의수준은 p-value<0.05 를적용하였다. 결과 1. 대상자의일반적특성 현저한안정시진전을가진특발성파킨슨병환자 104 명을대상으로하였고, 이들중적어도 3개월이상의기간동안도파민치료에대한반응여부를확인한 85명을분석하였다. 연구대상자의평균연령은 67±11세이며, 남자가 35 명이었고여자는 50명이었다. 파킨슨병의평균발병연령은 61.7±12.8 세이며, 평균유병기간은 5.3±6.4년이었다. 전체대상자에투약된도파민의총용량은평균 715±417 mg/day 였으며, 투약된총도파민동등약효량은 719±413 mg/day 이었으며, UPDRS part III 평균점수는 26.9±13.4 점이었고, Hoehn 와 Yahr 척도의중간값은 2.1±0.6이었다. 2. 도파민치료의반응여부에따른임상특성의차이연구대상자총 85명중반응군은 36 명이었고비반응군은 49 명이었다. 반응군은남자가 13명, 여자가 23명이었고, 비반응군은남자가 22명, 여자가 27명이었다. 반응군의평균연령은 70±9.9 세로비반응군의평균연령인 64±11.3 세에비해나이가많았고이는통계학적으로유의한차이를보였다. 그러나반응군과비반응군의발병연령과유병기간은두군간에서통계학적차이를보이지않았다. 반응군에서투약된도파민의총용량의평균은 743±437 mg/day 였으며, 투약된도파민동등약효량의평균은 728±437 mg/day 였고, 비반응군에서투약된도파민의총용량의평균은 693±405 mg/day 였으며, 투약된도파민동등약효량의평균은 713±399 mg/day 로, 두군간의투약된도파민용량의차이는없었다 (Table 1). 3. 도파민치료의반응여부에따른운동척도의차이두군의초기 UPDRS part III의항목별점수와 Hoehn 와 Yahr 척도를비교분석해보았다 (Table 2). 경직과서동증에해당하는손가락두드리기 (finger tap), 손움직임 (hand movement), 다리민첩성 (leg agility), 신체서동 (body bradykinesia) 등에대한점수가반응군에서비반응군에비해높았으며, 자세불균형 (postural instability) 점수도반응군이비반응군에비해높았다. 또한 UPDRS part III 총점이반응군에서 31±11.6 점, 비반응군에서 23.9±14 점으로, 반응군이비반응군에비해유의하게높게나타났으며, 평균 Hoehn 와 Yahr 척도도반응군이 2.3±0.5 으로비반응군의 1.9±0.6 에비해유의하게점수가높게나타났다. 안정시진전의주침범부위를상지, 하지, 전신으로나누고 대한신경과학회지제 25 권제 1 호, 2007

4 Table 2. Parkinsonian features of patients with Parkinson s disease Parkinsonian features Total RG (±SD) NRG (±SD) p valvue Resting tremor 6.2 (±2.7) 6.5 (±2.7) 5.9 (±2.8) 0.37 Rigidity 4.3 (±3.4) 5.4 (±3.3) 3.5 (±3.2) a Finger tap 2.6 (±1.5) 3.1 (±1.5) 2.2 (±1.4) a Hand movement 2.0 (±1.3) 2.5 (±1.3) 1.6 (±1.3) a Alternative hand movement 2.2 (±1.2) 2.5 (±1.1) 2.0 (±1.3) Leg agility 2.1 (±1.6) 2.5 (±1.5) 1.8 (±1.6) a Body bradykinesia 1.1 (±0.8) 1.4 (±0.7) 1.0 (±0.8) a Postural instability 0.6 (±0.7) 0.8 (±0.7) 0.4 (±0.6) a Total motor UPDRS 26.9 (±13.4) 31 (±11.6) 23.9 (±14) a Hoehn and Yahr stage 2.1 (0.6) 2.3 (±0.5) 1.9 (±0.6) 0.01 a RG; patients who responded to dopaminergic medications, NRG; patients who had not responded to dopaminergic medications, SD; standard deviation a p values were calculated by chi-squared test and Fisher s exact test <0.05 오른쪽과왼쪽으로구분하여침범부위의차이를분석하였으나두군간의유의한차이는없었다. 그러나본연구에서는목소리, 턱, 머리와같은축을침범한진전을배제하였다. 또한평균자세성진전증은반응군에서 2.12±1.40점, 비반응군에서 1.74±1.63 점으로두군간의유의한차이는보이지않았다. 4. 안정시진전의도파민치료에대한반응의예측인자 파킨슨병의안정시진전의도파민치료에대한반응을예측할수있는인자를찾기위해로지스틱회귀분석 (logistic regression) 을한결과나이와손움직임점수가유의한예측인자로나타났다 (Table 3). 나이가 1세증가할수록안정시진전이도파민치료에반응을보일가능성은 배증가하였고, UPDRS part III 에서손움직임점수가 1점올라갈수록도파민치료에반응을보일가능성이 배증가였으며이는통계학적으로유의하였다. 고찰 파킨슨증후군이란진전, 서동증, 경직과자세불균형등의 Table 3. Odd ratio and 95% confidence interval for Levodopa responsiveness of Rest tremor in relation to each variable 95% CI OR p value lower higher Age Hand movement OR; odd ratio, CI; confidence interval 특징적인운동증상을나타내는임상증후군으로특발성파킨슨병뿐만아니라여러가지신경변성적장애들과연관되어있는다른형태의파킨슨증후군과약물, 독성, 감염, 외상등의원인에의해발생하는이차성파킨슨증후군을포함한다. 이에반해파킨슨병은명확한임상적, 병리학적본질을가지고있다. 파킨슨증후군으로내원하는약 75% 의환자는파킨슨병으로여겨진다. 1 파킨슨병의특징적인진전은안정시진전으로 4-6 Hz 의진동수를보이는환약을주무르는 (pill-rolling) 양상을보인다. 안정시진전은수의적운동에의해억제되며, 이때는약한운동성진전만보이는특징이있다. 6-9 얼마나많은파킨슨병환자가진전을보이는가에대해서는논란이있으나, 대개 50-60% 의환자가진전을증상으로내원하며, 70-80% 환자가병의경과중안정시진전을보인다. 17 파킨슨병환자에서진전의약물에대한반응은매우다양하다. 14 어떤환자는약으로잘조절되는가하면, 어떤환자는약물에잘반응하지않는다. 현재까지레보도파 (levodopa) 는파킨슨병의진전을조절하는데가장효과적인약물로인정받고있다. 18 그외에도트리헥시페니딜 (trihexyphenidyl) 과같은항콜린성약제도일부환자에서극적으로진전을감소시킬수있으며, 19 프로프라노롤 (propranolol) 과같은베타수용체차단제도일부의환자에서파킨슨병진전의안정기및자세성요소를감소시킬수있다. 20 본연구에서는파킨슨병의안정시진전의도파민치료에대한반응정도를예측할수있는임상척도를찾아보고자반응군과비반응군의임상특성과운동척도를비교평가하였다. 앞에서언급했듯이진전의치료를위해도파민이외에항콜린성약 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007

5 성영희정선주김성렬이명종 제나베타수용체차단제를사용한환자는반응여부와무관하게비반응군에포함시켰다. 본연구에서단지환자의나이만이예측인자로서통계적인유의성을가지나실제환자의나이는발병연령과유병기간의합으로계산된다는점과연구대상수가적어서발생하는통계학적오류를감안하면환자의현재나이와발병연령이많을수록유병기간이길수록도파민치료에반응이우수할것이라추측할수있다. 결론적으로파킨슨병의안정시진전은치료당시의나이가많은환자에서, 그리고경직, 서동증, 자세불균형과같은다른파킨슨병의주요증상이같이동반되었을때도파민치료에더좋은반응을나타냈다. 그러나이는도파민치료에잘반응을하는안정시진전은선조체도파민고갈 (striatal dopamine depletion) 과관련되어있음을보여주는결과이다. 한편도파민에반응을하지않는안정시진전의기전은명확하지않으나여러가지이론적근거가제시되고있다. 파킨슨병환자에서도파민성신경전달체계의이상이파킨슨병의운동증상을유발한다고알려져있으나, 최근세로토닌성신경전달체계와같은다른신경전달물질체계와의연관성에대한연구가활발히진행중이다. 이전보고에의하면, 파킨슨병의안정시진전을유발하기위한동물실험모델에서중뇌피개 (midbrain tegmentum) 에병소를만들면안정시진전을유발할수있었다 중뇌피개의병소는적핵과시상으로가는흑질선조체로 (nigro-striatal projection), 소뇌연접 (cerebellar connections), 적핵척수체로 (rubro-spinal projections) 등을억제하며, 또한세로토닌성과비아드레날린성투사도억제해서안정시진전을유발하게된다. 또한파킨슨병환자의사후검사연구 (post mortem study) 에서등쪽솔기핵 (dosal raphe nuclei) 신경세포의 20-40% 가량의소실이있었다고보고되었다. 25 최근생체연구에서파킨슨병환자의중뇌슬기 (midbrain raphe) 에세로토닌결합이감소되어있으며이러한세로토닌결합의감소는안정시진전의정도와연관되지만경직이나서동증의정도와는무관하다는결과가보고되었다. 13 본연구에서도안정시진전이다른파킨슨병의주요증상을동반하지않을때도파민성치료에반응이적었던것으로보아, 이런환자의안정시진전은선조체도파민체계 (striatal dopaminergic system) 외에다른신경전달물질체계 (neurotransmitter system) 와연관되어있다는보고들을뒷받침하는결과로볼수있다. 따라서본연구의결과에따르면실제로임상에서파킨슨병환자를치료할때환자가나이가비교적젊고, 다른파킨슨병의주요증상을뚜렷하게나타내지않으면서현저한안정시진전이있을때, 환자의진전은도파민치료에반응이우수하지 않을가능성이높다고예상된다. 그러므로이런환자군에서는무리한도파민의증량보다는항콜린제제나기타다른작용기전으로진전에효과를보이는약제를병용하는것이치료에도움이될것이다. 본연구는제한점은, 1) 환자의수가충분하지못하였고, 2) 도파민치료의반응을평가하기위해사용된평균도파민의용량이적었던점이다. 앞으로파킨슨병의안정시진전과도파민치료의반응을연구하기위해좀더큰규모의기능성영상연구 (functional imaging study) 를병행한임상연구가필요하겠다. REFERENCES 대한신경과학회지제 25 권제 1 호, 2007

6 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007

< D30372D C1A4BCB1C1D62DB1E8BCBAB7C429382D31332E687770>

< D30372D C1A4BCB1C1D62DB1E8BCBAB7C429382D31332E687770> 원저 양측시상밑핵뇌심부자극후도파민성약물감량을결정하는요인 울산대학교의과대학서울아산병원신경과파킨슨병센터, 보바스기념병원신경과 a 김성렬정선주이태연 a 김미정김미선이명종 Determining Factors for the Reduction of Dopaminergic Drugs after Bilateral Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation