Geriatric Rehabilitation 2012; 2: Review Article 파킨슨증의치료 오응석 김종민 서울대학교의과대학신경과학교실, 분당서울대학교병원신경과 Update of Parkinsonism Treatment Eung Seok Oh, M.

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창욱 변
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1 Review Article 파킨슨증의치료 오응석 김종민 서울대학교의과대학신경과학교실, 분당서울대학교병원신경과 Update of Parkinsonism Treatment Eung Seok Oh, M.D. and Jong-Min Kim, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine Seoul National Unversity Bundang Hospital, Seongnam , Korea Abstract Recent progresses in the treatment of Parkinson s disease and other parkinsonian syndromes are summarized in this review. The continuing advent of new dopamine agonists and the establishment of deep brain stimulation make this field one of the most rapidly improving area in terms of patient care. In the last part of this review, a brief discussion about cell therapy and gene therapy will be added. Key Words Deep brain stimulation, Dopamine, Levodopa, Parkinsonism, Treatment 접수일 : 2012년 5월 18일게재승인일 : 2012년 5월 31일교신저자 : 김종민주소 : 경기도성남시분당구구미동 300 분당서울대학교병원신경과 Tel : Fax : jongmin1@snu.ac.kr 서론 본론 파킨슨병의주치료제는 levodopa제제이다. Levodopa제제는강력하고효과적인증상개선효과가있다. 그러나장기간투여후에는운동기능상의합병증, 운동요동 (fluctuation) 과이상운동증 (dyskinesia) 이필연적으로발생하며이들합병증은환자의삶의질에큰영향을미친다. 그렇지만 levodopa 만큼강력하고효과적인약물이없기때문에이제제를사용하지않을수없으며, 이에따르는운동기능상합병증을최대한피하거나늦추는전략적약물운용이필요하다. 이전략에동원되는보조약물들이도파민작용제 (dopamine agonist) 와같은약물들이다. 1) 파킨슨병의치료원칙파킨슨병의약물치료전략들이추구하는목표를아래와같이요약하였다. 첫째로환자가가능하면혼자힘으로생활할수있는상태를유지하게하는것이며, 둘째는환자가활동적인상태를유지할수있게북돋워주며, 셋째는환자개개인에게맞는치료를하되, 넷째는약물치료든수술치료든파킨슨병의진행을막는신경보호치료 (neuroprotective therapy) 에우선순위를두는것이다. 이들네가지의치료원칙을한마디로다시줄인다면 무조건좋게만들어라, 라고할수있다. 네번째항목은아직확실한신경보호제 (neuroprotective agent) 가없기때문에당장지키기는어렵지만가능성이있는 potential agent들에대해서항상관심을가지고환자들에게권해야한다. 최근각광받고있는 29

2 agent로다름아닌운동, 물리치료 (physical therapy), 정신건강치료 (mental health therapy) 를들수있다. 1 운동은자체의효과외에도약물치료든수술이든모든치료의효과를유지하고강화시키는데에필수적이다. 어떤운동을얼마만큼해야하는가? 걷기, 체조나스트레칭, 요가, 수영이나등산, 가벼운근력운동모두필요하고, 충분히많이할수록좋겠지만하루에최소한 1 2시간은운동에투자할것을권한다. 운동은대부분의파킨슨병환자들이겪게되는변비를치료하는데에도필수적이며, 또변비가심한경우약물의장흡수를저해하여약물의효과에결정적인영향을주므로운동은파킨슨병의치료에있어서선택사항이아닌필수요소라할수있다. 2 파킨슨병의치료원칙을다시요약하면다음과같다. 환자가기능을잘유지하도록최선을다하고, 이를위하여다음과같은두가지사항에유의하자. 의사는개별적약물치료 (individualized drug therapy), 환자는활동적인육체적정신적운동 (active physical and mental exercise). 2) 약물치료의선택약물개발의꿈은병을중단시키거나진행을억제하는근본적인치료제의개발이다. 그러나아직그런약은없다. Levodopa제제를대표로하는 dopamine 치료제가파 Table 1. Dopaminergic drugs Dopamine precursor: levodopa Combined with benserazide Madopar (Madopar HBS, Madopar dispersible) Combined with carbidopa Sinemet (Sinemet CR) Combined with carbidopa and entacapone (Comtan) Stalevo Dopamine agonists: bromocriptine (Parlodel), lisuride,pergolide, apomorphine, ropinirole (Requip), pramipexole (Mirapex), rotigotine (Neupro), cabergoline COMT inhibitor: entacapone (Comtan) COMT inhibitor: entacapone (Comtan) Akathitic discomfort 킨슨병약물치료의주종을이루고있다. 우리가사용할수있는다양한약물들을그작용기전에따라서분류하였다 (Table 1). 파킨슨병은평생동안지속되는병으로세월이흐르면서전에없던새로운증상이나타나기도하고기존에잘맞아온약물에부작용이생기는등변화가끊임없이지속된다. 따라서이에맞추어가면서적절한약물도고르고정확한용량을찾아나가는과정을계속해나가야한다. 사실, 앞으로다가올현상을미리예측하여환자의고통을예방하는치료를하면좋겠으나많은한계점들이있다. 이한계를극복하기위해서많은약물들이개발되었고, 지금도연구중인후보물질들이여러가지가있다. 파킨슨병이라는전쟁의양상을바꾼전략무기로첫째는역시 levodopa제제일것이다. 파킨슨병에서뇌의어느부분이망가지는가하는것은이미 1920년대쯤에접어들면서중뇌흑질에병리학적으로변화가생긴다고알고있었다. 그러나여기서만들어지는그무엇인가가 dopamine이라는사실은 1960년대에들어와서야밝혀졌다. 따라서그전에는 dopamine에대한관념이전혀없이경험적으로알려진생약들, levodopa 성분혹은항콜린작용 (anticholinergic activity) 이있는생약들을그성분이무엇인지도모른채로사용할수밖에없었고, 이러한성분들이정제된형태가아니었기때문에자연히그효과가미미했다. 정신과, 신경과양분야의태두인 19세기후반의 Charcot와같은대가도인도의힌두교경전인 Ayurveda 같은문헌을참고하고거기에나오는생약을사용했다고한다. 이 Charcot는파킨슨병을 la maladie de Parkinson, Parkinson disease로명명한사람이다. 1966년에오스트리아비엔나대학의 Hornykiewicz가파킨슨병환자의선조체도파민결핍 (striatal dopamine deficiency) 을발견했고, 파킨슨병환자의뇌에 dopamine을공급하는시도는 Barbeau, Cotzias와같은선구자들에의해서경구 levodopa제제로다듬어져갔다. 그리하여 1970년대가되면서과거에는진단후대개 5년정도면죽음을맞이했던파킨슨병환자들의수명이획기적으로늘어나는일대쾌거를이룩하게되었다. 그후로지금까지주욱 levodopa제제는파킨슨병치료의주인공이다. 그동안 levodopa는작용시간을늘이고부작용을줄이는제제로개선하기위해말초도파탈카르복실라제억제제 (peripheral dopa decarboxylase inhibitor) 인 benseraz- 30

3 오응석 김종민 : 파킨슨증의치료 ide, carbidopa, 그리고 Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) inhibitor인 entacapone과결합했고, hydrodynamically balanced system (HBS) 이나 controlled release (CR) 형태로도변신했다. 이들중어느것을얼마나, 언제부터, 어떤방식으로환자에게투여하는가가바로개별적치료 (individualized therapy) 의요체이다. 3) 신무기 dopamine agonist의등장 levodopa 다음으로강력한무기가바로도파민작용제 (dopamine agonist) 이다. Dopamine agonist 중 lisuride 와 apomorphine은물에녹기때문에피하주사로줄수있으며, 둘중 apomorphine은피하주사형태만있다. Rotigotine은피부첩포 (skin patch) 로개발된약이다. 나머지는경구용으로사용한다. 각작용제 (agonist) 마다도파민수용체아형 (dopamine receptor subtype) 에대하여친화력 (affinity) 이서로다르며, D1부터 D5까지다섯가지아형중에서 D2 수용체에대한친화력이파킨슨병의이상운동증상치료에가장중요하다. 대개 D2, D3에함께결합하며, pergolide는 D1에도결합하는특징이있다. 이러한약리학적인차이와연관되어효과와부작용면에서도각작용제마다조금씩다른특성들이있다. 효과면과부작용면각각의특성중특히어떤부작용이잘생기는가에따라서어느작용제를투여할것인지의결정을내라는경우가많다. 예를들어 pramipexole 의경우저항하기어려운수면발작 (sleep attack) 이자주오는경우가있으므로운전을밤에오래하는환자에게는위험할수있으며, ropinirole의경우심한식욕저하를호소하는환자는다른도파민작용제로바꾸면호전되기도한다. 도파민작용제의장단점은다음과같다. 우선약리학적인장점으로는퇴행하고있는도파민신경세포 (degenerating dopamine neuron) 를우회하여직접도파민수용체를자극하며, 효소에의한변환이불필요하고, levodopa보다긴반감기를갖고, 장흡수및혈액뇌장벽 (blood brain barrier; BBB) 통과시에 levodopa와경쟁하지않으며, 선택적인수용체활성화 (selective receptor activation) 가가능한점들이있다. 신경세포보호효과적인면에서의장점으로는활성산소생성이없고, 시냅스이전도파민전환 (presynaptic dopamine turnover) 을감소시킬수있으며, levodopa 치료시작과 levodopa 관련부작용을연기할수있다는점이 다. 단점으로는파킨슨병증상조절에 levodopa보다효과가약하고, 졸음 (drowsiness), 수면발작 (sleep attacks), 혼동 (confusion), 정신현상 (psychiatric phenomena), 기립성저혈압 (orthostatic hypotension), 구역 (nausea), 하지부종 (ankle/leg edema) 등의부작용이있으며, 수용체의하양조절 (down regulation) 이더심하고가격이더비싼점들을꼽을수있겠다. 모든도파민작용제는 levodopa제제에비하여이상운동 (dyskinesia) 유도작용이더적다. 6 Levodopa제제만큼효능이있지는않지만초기환자의경우 levodopa제제로가기전에작용제단일요법치료 (agonist monotherapy) 를하기도하고, levodopa제제와같이쓰는부가요법치료 (adjunctive therapy) 를하기도한다. 7 각각의작용제별효능이달라서동일한효과를내는용량을비율로정리해보면 Pergolide, Pramipexole은각각 1, Ropinirole은 5, Bromocriptine은 10의비율로보면되겠다. 예를들면 Ropinirole 5 mg을투여하던환자를 pramipexole로바꿀때 1 mg 정도로맞추면대략같은효과를얻을수있다. 4) 파킨슨병의다양한얼굴들파킨슨병환자가진단후오랜세월이흐르면서어떤일들을겪는지알려주는연구가있다. Sydney multicenter study 8 에의하면 15년정도지나면건강한사람에비하여사망률이 1.9배로증가하고, 80% 의환자가잘넘어지게되고, 역시 80% 의환자가인지기능의저하를겪는다. 약 50% 는치매의진단기준을충족할정도의인지기능저하로인한일상생활의장애를받게된다. 환각이나우울증도 50% 정도가겪게되며, 요실금 40%, 아무도고용된직업을유지할수없게되고, 40% 가량은요양시설의신세를지게된다. 흥미로운점은 95% 에달하는환자가운동요동 (fluctuation) 이나이상운동증 (dyskinesia) 을겪게되지만환자를가장많이괴롭히는문제로꼽히는것은바로 levodopa 제제에는반응을보이지않는 Table 2와같은증상들이있다. 이증상들중자세불안정 (postural instability), 동결 (freezing) 은파킨슨병의대표적인이상운동증상이면서도 levodopa제제, 도파민작용제등어떠한 dopamine 치료제로도무력한경우가많고 dopamine system에작용하는심부자극술 (deep brain stimulation) 과같은수술로도치료가어렵기때문에삶의질에큰영향을미친다. 9 31

4 Table 2. Symptoms less responsive to levodopa treatment Postural instability Freezing Speech abnormalities Mental changes Dementia Depression Fatigue Sleep disturbances Dysautonomia Constipation Sexual dysfunction Bladder dysfunction Sweating Orthostatic hypotension Sensory phenomena, sensory off Adapted from Jankovic, 한편치매, 우울증, 변비, 요실금, 통증, 피로감과같은비운동증상 (nonmotor symptoms) 도삶의질에중대한영향을미치므로이상운동증상과똑같이, 혹은환자에따라운동증상보다비운동증상이더괴로운경우도많으므로이런경우에는더중요하게생각하고각각의비운동성증상의치료에힘써야한다. 10 또한파킨슨병의운동증상을치료하는여러약물들이비운동증상을악화시키는경우도많으니주의가필요하다. 예를들면, levodopa제제와도파민작용제들모두기립성저혈압증 (orthostatic hypotension) 을악화시키는특성이있는데, 이로말미암아걸을때어지럼증을초래하고따라서오히려보행이더나빠질수도있다. 비운동증상에대한비도파민성약물치료에대하여 Table 3에정리하였다. Table 3. Nondopaminergic treatments for nonmotor symptoms Cognitive and behavioral problems Dementia : donepezil, rivastigmine, galantamine Depression : selective serotonin reuptake inhibitors, tricyclics Psychosis : quetiapine, clozapine, donepezil, rivastigmine Stress, anxiety : alprazolam, diazepam, lorazepam, other benzodiazepines Apathy : methylphenidate Fatigue : modafinil Sleep problems Daytime sleepiness : modafinil insomnia : zolpidem, mirtazapine, benzodiazepines, quetiapine REM sleep behavior disorder : clonazepam Restless legs syndrome : opioids (oxycodone, propoxyphene) Autonomic dysfunctions Orthostatic hypotension : fludrocortisone, midodrine Frequency, urgency : oxybutynin, tolterodine, tamsulosin Impotence : sildenafil Constipation, nausea : fibers, MgO, motilium, mosapride, itopride Excessive salivation : botulinum toxins, bethanechol, salivary duct ligation Excessive sweat : beta-blockers, anticholinergics Pain : methylphenidate, NSAIDs Adapted from Jankovic, and Fahn, ) 파킨슨병의진행파킨슨병이진행할수록운동요동 (fluctuation), 이상운동증 (dyskinesia) 의빈도, 강도가점점증가하고, 몸의균형유지, 보행장애와같이 levodopa제제에도잘반응하지않는이상운동증상들이점점심해진다. 11 우선운동요동 (fluctuation), 이상운동증 (dyskinesia) 의발생기전을 Table 4 에정리하였다. 개별환자에서운동요동 (fluctuation), 이상운동증 (dyskinesia) 의다양한양상이어떻게일어나고있는지잘인지해야만적절하게대처할수있으므로많이진행한파킨슨병에서보일수있는증상들을하루중의시간대별로파악하는것이중요하다 (Table 5). 이운동요동 (fluctuation), 이상운동증 (dyskinesia) 이생 32

5 오응석 김종민 : 파킨슨증의치료 Table 4. Mechanisms of levodopa response fluctuation Peripheral mechanisms Levodopa pharmacokinetics (short half life, conversion to 3-OMD) Gastric emptying Intestinal absorption (levodopa vs. large neutral amino acid) Blood-brain barrier transport (levodopa vs. large neutral amino acid) Central mechanisms Loss of presynaptic storage capacity Pharmacodynamic receptor changes Adapted from Jankovic, 2002, 3 Muenter et al 12 기면약물조절에절묘한기교가필요하다. 100% 적용되는공식은있을수없고, 환자마다조건과반응이모두다른그야말로개별적치료 (individualized therapy) 가필요한시기가된다. 대략의방침은다음과같다. 운동요동은 levodopa 제제투여횟수증가, HBS (Hydrodynamically balanced system) 나 CR (controlled release) 제형이나물에녹는제형활용, 도파민작용제투여혹은증량, MAO-B inhibitor, COMT inhibitor 추가, 식사전투약, 단백질섭취감소등이있으며, 이상운동증은한번에투여하는 levodopa 용량을줄이고, 도파민작용제투여혹은증량, amantadine, clozapine을시도할수있다. 이방침들을전술적으로잘운용을하되항상염두에두어야할것은적절한체중유지, 변비치료, 규칙적인운동요법을병행하도록환자와보호자를교육하고실행에옮기도록계속고무시켜야한다. 6) 언제누구를수술할것인가? 과거에는표적 (target) 을전기로소각하는방법이사용되었으나이제는표적에전극을삽입하여지속적인전기자극을가함으로써파킨슨병의운동증상을조절하는심부자극술 (deep brain stimulation) 이확립되었다. 16 심부자극술의장점으로는비교적즉각적인증상및기능개선효과가있으며, 자극 parameter를조절하여최적화가가능하며, 뇌수술에따르는병변으로인한합병증의위험성을감소시킬수있으며, 좌우양측수술에서기인하는부작용을줄여줄수 Table 5. Fluctuation and dyskinesia of levodopa response Dyskinesia 1. peak-dose dyskinesias 2. diphasic dyskinesias 3. chorea -> dystonia 4. yo-yo-ing Fluctuation 1. mild wearing-off 2. deeper wearing-off, shorter time on 3. delayed on 4. dose failure 5. sudden, unpredictable off (on-off) 6. early morning dystonia 7. off dystonia during the day Freezing 1. freezing when off 2. freezing when onalertness Alertness 1. drowsy from a dose of levodopa 2. excessive daytime sleepiness 3. reverse sleep-wake cycle Behavioral and cognitive 1. vivid dreams 2. benign hallucinations, malignant hallucinations 3. delusions 4. paranoia 5. confusion 6. dementia Sensory offs 1. pain 2. akathisia 3. depression, anxiety 4. dysphoria 5. panic Adapted from Fahn, 2007, 4 Duvoisin et al, 13 Fahn et al, 14 Fabbrini et al 15 33

6 있다는점이있다. 그러나단점으로장기적인효과 (15 20년이후 ) 에대한자료는아직없으며, 배터리교체에따르는재수술의번거로움이있으며, 배터리및전극을몸안에가지고있음으로인한문제점이있고, 환자의비용과신경과의사의노고등이있겠다. 심부자극술은어떤환자에게어느시점에해야하는가? 선택기준을요약해보면다음과같다. 우선파킨슨병발병이후대략 5년이상경과 ( 도파민성치료의효과를충분히평가하고, 비전형적파킨슨증후군을시사하는이상이생기지않는지충분히경과를보는것이필요 ) 된환자, 도파민성치료가최소 United Parkinson s Disease Rating Scale (UP- DRS) part III motor score를 3% 이상줄일정도로효과가있어야하며, 최적화한약물치료에도불구하고이상운동증 (dyskinesia) 이심하고예측이불가능하고길게지속되는 wearing off가있으며, 약물치료에반응이없는심한떨림 (tremor) 를보이며, MRI 소견이정상이며비전형적파킨슨증후군혹은이차성파킨슨증이아니며, 치매혹은우울증, 정신과질환이없고, 전신건강상태가양호한 70세이하의환자, 그리고수술효과에대하여환상을품지않고현실적인기대를가지고있는환자를선택해야하겠다. 파킨슨병의이상운동증상에대해서는시상하핵 (subthalamic nucleus) 과창백핵안쪽부분 (globus pallidus interna) 두부위중한곳을 target으로선택하여거의대부분의경우에양측으로전극을넣는다. 시상하핵이이상운동조절에좀더강한측면이있으며, 창백핵은수술후치매가올위험성이조금덜한장점이있다. 심부자극술후자극지표 (parameter) 를맞추는일은매우정교하고노고가많은일이다. 전기자극을가하는지표들의조합이백만가지가넘는다. 이러한수술후지표조절이잘되어야만수술의목적을달성할수있기때문에수술의결정은당연한일이지만지극히높은책임감이필요한일이다. mesencephalon, Fetal porcine mesencephalon, Retinal pigmented epithelial cells, Carotid body cells, Stem cells (embryonic, autologous) 등이사용된다. 세포치료와유전자치료시고려할요소들을요약하면아래와같다. 적절한환자의선택, 세포제공자의나이, 세포제공자가몇명이필요하며가능한지여부, 이식세포를 solid form으로할지혹은 suspension form으로할지, 이식부위를중뇌흑색질 (midbrain substantia nigra) pars compacta, 전방또는부항조가비핵 (anterior or posterior putamen), 꼬리핵 (caudate nucleus) 중어디로선택할지, 세포이식시경로를몇군데로나누어주입할지와각경로마다세포침착물 (cell deposit) 을몇개나만들것인가, 면역억제치료를할것인가등이중요한요소들로작용한다. 파킨슨병의유전자치료에는주로 Viral vector인 AAV2 (adeno-associated virus serotype 2) 가사용되며치료적단백질 (Therapeutic protein) 로는 Aromatic acid decarboxylase, Glutamic acid decarboxylase, Neurturin 등이있고, 대뇌표적부위 (Brain target site) 로는선조체 (striatum), 시상밑핵 (subthalamic nucleus) 이주요부위다. 8) 파킨슨-플러스증후군의치료대개의파킨슨-플러스증후군은파킨슨병보다병변의범위가더넓고그정도도더심하다. 치료는파킨슨병의치료방법과각증후군에서추가되는각증상들에대한치료로이루어진다. 심부자극술은동결현상에대하여중뇌의뇌각뇌교핵 ( pedunculopontine nucleus) 에전극을넣는시도들이있으나확립되지는않았다. 20 결론 7) 세포치료와유전자치료아직확립되지는않은치료법이지만현재로서는유일하게근본적인치료가가능할것으로전망하는방법들이다. 그러나환자와보호자의고통을악용하여효과와안전성이검증되지않은세포치료, 유전자치료를권하는것은환자의안전에심각한위협이될수있으므로이에대한교육과대책마련이필요하다. 후보세포로서 Adrenal medulla, Fetal 이상에서파킨슨병의치료원칙, 전략과전술에대해서간략히살펴보았다. 환자와함께호흡하고, 약물치료뿐만이아니라운동및식이요법, 정서적인안정과건강까지챙길것이많다. 더욱더노력하고더많이연구해야할것이다. 34

7 오응석 김종민 : 파킨슨증의치료 References 111 Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner- Fisman G, Anderson K, et al. Quality Standards Subcommitee of American Academy of Neurology. Practice Parameter: Evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66: Reuter I, Engelhardt M, Stecker K, Baas H. Therapeutic value of exercise training in Parkinson s disease. Med Sci Sports Exerc 1999;31: Poewe W, Wenning G. Levodopa in Parkinson s disease: mechanisms of action and pathophysiology of late failure. In Jankovic J, Tolosa E, editors. Parkinson s disease and movement disorders, Philadelphia: LWW; 2002: Medical treatment of Parkinson disease. Surgical treatment of Parkinson disease and other movement disorders. In Fahn S, Jankovic J, editors. Principles and practice of movement disorders, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2007: Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000;342: Schrag AE, Brooks DJ, Brunt E, Fuell D, Korczyn A, Poewe W, et al. The safety of ropinirole, a selective nonergoline dopamine agonist, In patients with Parkinson s disease. Clin Neuropharmacol 1998;21: Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, Swanson P, Waters CH, Fahn S, et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson s disease. Neurology 1998;51: Hely MA, Morris JG, Reid WG, Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson s disease: non-l-doparesponsive problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005;20: Agid Y, Graybiel Am, Ruberg M, Hirsch E, Blin J, Dubois B, et al. The efficacy of levodopa treatment declines in the course of Parkinson s disese: Do nondopaminergic lesions play a role? Adv Neurol 1990;53: Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH. Non-motor symptoms of Parkinson s disese: Diagnosis and management. Lancet Neurol 2006;5: Antonini A, Schwarz J, Oertel WH, Pogarell O, Leenders KL. Long- term changes of striatal dopamine D-2 receptors in patients with Parkinson s disease: A study with positron emission tomography and [C-11] Raclopride. Mov Disord 1997;12: Muenter MD, Tyce GM. L-dopa therapy of Parkinson s disease: Plasma L-dopa concentration, therapeutic response, and side effect. Mayo Clin Proc 1971;46: Duvoisin RC. Variations in the on-off phenomenon. Adv Neurol 1974;5: Fahn S. On-off phenomenon with levodopa therapy in parkinsonism: Clinical and pharmacological correlation and the effect of intramuscular pyridoxine. Neurology 1974;24: Fabbrini G, Mouradian MM, Juncos JL, Schlegel J, Mohr E, Chase TN. Motor fluctuations in Parkinson s disease: Central pathophysiological mechanisms, Part I. Ann Neurol 1988;24: Bergman H, Wicmann T, DeLong MR. Reversal of experimantal parkinsonism by lesions of the subthalamic nucleus. Science 1990;249: Benabid AL, Pollak P, Gervason C, Hoffmann D, Gao DM, Hommel M, et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet 1991;1: Okun MS, Fernandez HH, Pedraza O, Misra M, Lyons KE, Pahwa R, et al. Development and initial validation of a screening tool for Parkinson disease surgical candidate. Neurology 2004;63: Fox S, Lang A. Therapy of the motor features of Par- 35

8 kinson s disease. In Shapira A, Lang A, Fahn S, editors. Movement disorders 4, Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009: Stefani A, Lazano AM, Peppe A, Stanzione P, Galati S, Tropepi D, et al. Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine and subthalamic nuclei in severe Parkinson s disease. Brain 2007;130:

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173~ 병원약사회지 (2010), 제 27 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No. 1, 173 ~ 184 (2010) 학술강좌 Parkinson s Disease 의약물요법 동아대학교병원약제국 1. 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD) 의개요 1817년영국의의사인제임스파킨슨 (James Parkinson)