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이한 허
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1 ISSN (PRINT) ISSN (ONLINE) 약학회지제 59 권제 3 호 127~134 (25) Yakhak Hoeji Vol. 59, No. 3 DOI /psk 종설 Short Report 조기진단파킨슨병환자최초약물의유효성및약물내성기간에대한평가 천영주 *, *** 박용성 ** 김정태 *** 임성실 *,# * 가톨릭대학교약학대학, 임상약학연구실, ** 강동경희대학교병원영상의학과, *** 강동경희대학교병원약제부 (Received April 30, 25; Revised June 9, 25; Accepted June 10, 25) Evaluation for Effectiveness and Tolerance Duration of Initial Medication on Untreated Early Parkinson s Disease Young Ju Cheon*, ***, Yong Sung Park**, Jung Tae Kim*** and Sung Cil Lim*,# *College of Pharmacy, The Catholic University of Korea, Bucheon , Korea **Department of Radiology, Kyunghee University Hospital at Gang-dong, Seoul , Korea ***Department of Pharmacy, Kyunghee University Hospital at Gang-dong, Seoul , Korea Abstract The aim of this study was to investigate the correlation among age, symptoms and initial medication (IM), and the tolerance duration of IM in Korean people with Parkinson s disease (PD). We studied 60 patients with untreated early PD who were initially diagnosed in our hospital between Jun 20 and Sep 24. We collected data on sex, age at diagnosis, symptom duration until diagnosis, main motor symptoms, frequency and duration of IM through electronic medical records. We divided patients into groups depending on the number of drugs (MONO/COMBI) and whether to contain dopaminergic property (DOPA/NDOPA). We analyzed the correlation between age and symptoms in each two groups and calculated the mean tolerance duration of IM in each of the groups. The mean symptom duration until diagnosis was 12.2 months. The most frequent drug was levodopa formulations (80%) compared to dopamine agonists (58.3%). The number of patients in the COMBI group (63.3%) was more than that in the MONO group (36.7%). Half of the patients in the COMBI group were taking LDF+DA (50%). Except for tremor, no other symptom showed a significant correlation between with IM. The mean tolerance duration of IM was within 200 days. The mean duration for COMBI group (342.7 days) was longer than that for MONO group (209.8 days). Among regimens, the mean tolerance duration of DOPA group (293.3 days) was longer than for NDOPA group (251.4 days). There was no difference in survival curves between any of the two groups. We found that patients experienced symptoms for over a year in Korea. This indicates that diagnosis time is faster than reported in other previous studies. The longest tolerance duration among IM was for dopaminergic combination therapy. More research is needed to design the most appropriate treatment for PD in Korean patients. Keywords Parkinson s disease, levodopa, initial medication, tolerance duration, levodopa, dopamine agonists 파킨슨병 (Parkinson s disease, PD) 은기저핵의도파민을분비하는신경세포가소실되어나타나는만성퇴행성이상운동질환으로 1817년영국의제임스파킨슨이처음보고한이래유병률이높아지고있으며, 세계적으로일반인구에서 10만명당 50- # Corresponding Author Sung Cil Lim The Catholic University of Korea, College of Pharmacy, Lab. of Clinical Pharmacy, Bucheon , Korea Tel.: Fax.: lim5@catholic.ac.kr 300명수준으로알려져있다. 국내질병관리본부는 2007년에시행한유병률조사에서 10만명당의료이용기록을기준으로하면 27.83명이지만, 지역거주환자를기준으로한실제조사에서는 1,522명, 시설수용환자까지포함하면무려 2,0~2,993명에이르며평균생존기간은 113개월이라고발표하였다. 1) PD는손발떨림, 경직, 운동완서, 무표정, 보행장애등의증상을특징적으로나타내며, 몸의한쪽에서양쪽을침범하며, 진행되면혼자거동하기힘들게되고, 운동장애외에우울증, 수면장애, 치매등의증상을동반하게된다. 그원인은정확히알려진바없으나, 유전적요인과살충제, 제초제, 중금속등의환경적요인 127

2 128 천영주 박용성 김정태 임성실 Table I Classification of antiparkinsonian drugs for selected patient 19) Class Dopaminergic: Levodopa formula Madopar Madopar HBS Perkin Sinemet CR Stalevo Dopamine agonists MAOB inhibitor Non-dopaminergic: Anticholinergics NMDA antagonist Ingredients Levodopa : Benserazide 250 mg (4 : 1) Levodopa : Benserazide 125mg (4 : 1) Levodopa : Carbidopa mg (10 : 1) Levodopa : Carbidopa mg (4 : 1) Levodopa : Cardidopa : Entacapone (4:1:200mg) Bromocriptine Pramipexole Ropinirole Rotigotine Selegiline Benztropine Procyclidine Trihexyphenidyl Amantadine 이복합적으로작용하는것으로추측되고있다. 2) PD는명명된지 200년이다되어감에도불구하고아직까지완치가불가능한질병이지만, 약물치료로써효과적으로증상조절이가능하다. 즉환자가일상생활을장애없이수행할수있고, 장기간치료로발생할수있는운동성및비운동성합병증을최대한예방하고, 신경보호효과를최대화하여질병의진행을억제하는것이치료의목표이다. 따라서조기치료가중요하지만흔히환자들은진단시이미질병이 1~2년경과한상태이기때문에환자의증상에기준하여적절한약물치료를선택하게된다. 치료에사용되는항파킨슨제는 levodopa, dopamine agonists (DA), monoamine oxidase type B inhibitor(maobi), N-methyl- D-aspartate antagonist(na), anticholinergic agents(ac) 등이있다 (Table I). 항파킨슨제중최초약물로어떤약물을선택해야하는지에대한선행연구를살펴보면, 먼저 Parkinson study group(2000) 은 PD 최초약물로 pramipexole과 levodopa를비교하여 pramipexole군에서 28%(vs. 51%, p<0.0) 정도로유의하게운동합병증발생을감소시켰고 levodopa는 UPDRS (unified parkinson s disease rating scale) 에기준한증상개선이더뚜렷했다고발표하였다. 3) Miyasaki 등 (2002) 도리뷰논문을통해최초약물로 levodopa와 DA를둘다사용할수있으며, levodopa의경우운동증상개선은더우월하지만이상운동증상의위험이있다고하였다. 4) Tarsy(20) 는조기 PD 환자에게약물치료가일차적인것은아니지만환자의상황에알맞은약물을선택하라고하였다. 예를들어 levodopa는심한운동불능일때, AC는가장뚜렷한증상이진전일때 ( 단, 70세미만 ), DA 는보다젊거나증상이가벼울때적용할수있다고하였다. 5) 최근 Connolly와 Lang(24) 은 1985년부터 24년까지의문헌검색을통해 levodopa와 DA가모든단계의운동증상치료에효 과적이며, 특히 levodopa는진전이두드러진환자에게가장효과적인약물이라고하였다. 그러나 60세미만이거나, 진전만두드러진증상이거나, 가벼운증세일경우에는 levodopa 이외다른약물즉, DA, MAOBI, amantadine, AC, beta-blocker 등을먼저사용하도록권장하고있다. 6) 이와같이조기 PD 환자에게사용하는최초약물은연령과증상에따라 levodopa 또는 levodopa 이외의약물을결정하되, 특히운동완서같은증상개선에는 levodopa가가장우수한일차선택제가될수있을것이며, DA는 levodopa 개시를늦춰준다는장점이있으므로 65세미만환자에서는 DA로, 65세이상에서는 levodopa로치료를시작하는것도합리적일수있다. 7) 이와같이조기 PD 최초약물에대한가이드라인들은제시되어있지만, 치료약물이매우제한적인상황에서국내 PD 환자수는향후지속적인증가추세를나타낼것이므로, 가급적초기에진단하여증상악화를예방하는것이국가적으로도과제가아닐수없다. 이에국내조기 PD 환자들을대상으로실제환자의임상상황에따라선택된최초약물의종류와용량, 투약기간을조사함으로써국내 PD 환자에게적합한일차선택제의제시와장기간안정적인투약을지속할수있는약물조합의가능성을찾기위해 PD 환자들의기초임상평가를후향적으로진행하고자한다. 연구방법연구대상본연구는 20년 6월 1일부터 24년 9월 30일까지 100개월동안서울소재 2차병원신경과를방문한 PD 환자 910명중최초로진단받은환자 60명을무작위로선정하여환자의최초진단일자와진단당시의성별, 연령, 증상지속기간, 주요증상, 최초약물의종류와유지기간, 2차약물의종류와적용사유등을후향적으로수집하였다. 연구에포함한진단명으로는 PD와약인성파킨슨증, 혈관성파킨슨증을포함하였고, PD 분류척도 (Hoehn & Yahr scale) I, II 환자만을대상으로하였다. 모든자료수집은대상자의항파킨슨제투약이종료된날, 또는외래방문종료일을포함하여 24년 9월 30일까지로제한하였다. 진단당시의주요증상으로진전, 강직, 가면형얼굴, 운동완서, 보행장애의 5가지대표적인운동증상항목으로조사하였다. 최초약물은항파킨슨제의기전별분류를이용하여 (1) Levodopa formula(ldf): madopar, madopar HBS, stalevo, perkin, sinemet CR, (2) DA: bromocriptine, pramipexole, ropinirole, rotigotine (3) MAOBI: selegiline, (4) AC: benztropine, trihexyphenidyl, procyclidine, (5) NA: amantadine, (6) BB: propranolol을포함하였다 (Table I). 특히 levodopa는상품명마다복합제형이면서성분함량이모두상이하므로성분명이아닌상 J. Pharm. Soc. Korea

3 조기파킨슨병초기환자의최초약물내성발현기간연구 129 품명을기준으로조사하였으며, 나머지는성분명을기준으로조사하였다. 연구방법최초약물 최초약물 (Initial medication, IM) 이란최초방문일로부터 14일이내에 PD로진단받고처방된약품을의미한다. 대상자들은최초방문일당일처방받는경우가대부분이나, 검사를시행한후처방받는경우도있어, 최초방문일로부터 14 일이내에최초로처방된항파킨슨제를최초약물이라고정의하였다. 조기 PD 환자에게어떤 IM이주로선택되는지를확인하기위해, 먼저약물의개수에따라단일요법 (MONO), 병합요법 (COMBI) 의두그룹으로양분하였고, 약물효능에따라 AC, BB 를포함하지않는 LDF, DA, MAOBI, LDF+DA의 4가지조합으로구성된도파민성조합 (DOPA) 과 AC, BB를포함하는 LDF+AC, DA+AC, LDF+DA+AC, LDF+DA+BB, LDF+ DA+AC+BB 의 5가지로구성된비도파민성포함조합 (NDOPA) 의두그룹으로나누어각각빈도분석과카이제곱검정방법을통해환자의연령, 증상과그룹간의관련성을조사하였다. 최초약물내성기간 IM 내성기간이란, IM으로증상이조절되지않거나악화되거나, 또는부작용이발생하여, IM이다른약물로교체되거나다른약물이추가되거나삭제하는등의치료방법이변경되는시점까지를의미한다. 본연구에서는어떤약물조합의내성기간이가장오랫동안유지되는지조사하기위하여 IM의유지기간을그룹별생존분석을통해조사하였다. 2차약물 IM 적용이후증상이조절되지않거나증상이악화되거나, 또는부작용이발생하여변경되는약물을 2차약물 (secondary medication, SM) 로정의하고, 해당약제와변경사유에대한빈도분석을시행하였다. 통계방법본연구에서는 SPSS(PASW Statistics 18) 를이용하여 IM, SM의사용현황조사에빈도분석 (frequency analysis) 과카이제곱검정 (chi-square test) 을시행하였고, 내성기간비교에는생존분석 (Kaplan-Meier survival analysis) 을적용하여차이를검증하였다. 본연구는강동경희대학교병원연구윤리위원회 (Institutional Review Board, IRB) 로부터 25년 1월에승인을받아연구를진행하였다 ( 승인번호 : ). 연구결과 20년 6월 1일부터서울소재 2차병원신경과에서최초로진단받은조기 PD 환자 60명만을대상으로 24년 9월 30일까지의의무기록을후향적으로수집한결과, 성별비율은남자 Table II Clinical characteristics of the patients Total n=60 (%) Gender Female Male Age at diagnosis (yrs) 49~64 65~74 75~84 85~90 Age group <65 years 65 years Co-morbidity Hypertension Diabetes mellitus Cerebral infarction Dementia Psychiatric disorders Diagnosis of Parkinson Mean Age at diagnosis (years) Mean Time from symptom onset to diagnosis (months) Motor Symptoms at diagnosis Tremor Rigidity Masked face Akinesia/Bradykinesia Postural instability/gait dysfunction (70.0) (30.0) (58.3) (25.0) (91.7) (61.7) (28.3) (36.7) (11.7) (15.0) ±7.930 ±12.79 (58.3) (70.0) (25.0) (45.0) (40.0) 18명 (30.0%), 여자 42명 (70.0%) 으로여성이 2배이상많았고, 65 세미만 5명 (8.3%) 을제외한 55명중 65~74세가 35명 (58.3%) 으로과반수이상이었으며, 75~84세가 15명 (25.0%), 85~90세가 5명 (8.3%) 이었다. 전체평균연령은 72.2세 (±7.93) 로노인환자가대다수를차지하였다. 진단당시동반질환으로는고혈압이 37명 (61.7%) 으로가장많았고, 당뇨 17명 (28.3%), 뇌경색 22 명 (36.7%), 치매 7명 (11.7%), 정신과질환 9명 (15.0%) 이었다. 진단당시환자가자각하는 PD 유병기간은평균 12.2개월로약 1년정도가경과한상태였으며, PD 관련운동증상으로는강직 (n=42, 70.0%) 이가장흔하였고, 진전 (n=35, 58.3%), 운동완서 (n=27, 45.0%), 보행장애 (n=24, 40.0%) 순으로나타났으며, 가면형얼굴 (n=15, 25.0%) 이가장적었다 (Table II). 최초약물빈도분석 조기 PD 치료에사용하는항파킨슨제중가장다빈도로적용된약물은 LDF로 48명 (80.0%) 에게처방되었으며, DA도 35명 (58.3%) 으로주로도파민성약물이사용되었다. 비도파민성약물로는 AC(30.0%) 가 BB(8.3%) 보다흔히사용되었다. 그룹간약물사용현황을살펴보면, 먼저 MONO(36.7%) 보다 COMBI(63.3%) 가더많았고, MONO에는 LDF, DA, MAOBI로모두도파민성약물만이사용되었다. COMBI에는 LDF+DA가절반을차지하였고, 나머지 DA+AC, LDF+AC의 2제요법이 Vol. 59, No. 3, 25

130 천영주 박용성 김정태 임성실 Table III Initiation medication of treatment for Parkinson s disease Medication Total <65 years 65 years Frequency n % n % n % Levodopa formula (LDF) Dopamine agonists (DA) MAOB

4 130 천영주 박용성 김정태 임성실 Table III Initiation medication of treatment for Parkinson s disease Medication Total <65 years 65 years Frequency n % n % n % Levodopa formula (LDF) Dopamine agonists (DA) MAOB inhibitor (MAOBI) Anticholinergics (AC) β blockers (BB) (80.0) (58.3) 0(1.7) (30.0) (40.0) 0(80.0) 0(60.0) (83.6) (56.4) 0(1.8) (27.3) 0(9.1) Treatment Regimen Monotherapy Levodopa formula (LDF) Dopamine agonists (DA) MAOB inhibitor (MAOBI) Combination therapy LDF+DA DA+AC LDF+AC LDF+DA+AC LDF+AC+BB LDF+DA+AC+BB (36.7) (72.7) (22.7) 0(4.5) (63.3) (50.0) (15.8) (15.8) (10.5) 0(5.3) 0(2.6) (40.0) (100.0) 0(60.0) 0(25.0) 0(75.0) Mean tolerance period (±317.8) 88 (±94.40) (±329.6) (36.4) (71.4) (23.8) 0(4.8) (63.6) (52.9) 0(8.8) (17.6) (11.8) 0(5.9) 0(2.9) 사용되었고, 증상에따라 LDF+DA+AC, LDF+AC+BB의 3제요법과 LDF+DA+AC+BB의 4제요법도적용되었다 (Table III). 비교분석 조기 PD의운동증상과약물간에통계적으로유의한관계는성립되지않았지만, 진전의유무에따른환자군과 DOPA/NDOPA 그룹의교차분석에서는유의한차이가나타났 다 (p=0.0). 즉진전이있는경우 DOPA(n=18) 와 NDOPA(n= 17) 가고르게사용되었지만, 진전이없는경우에는 DOPA(n=23) 와 NDOPA(n=2) 로나타나 NDOPA 조합을거의사용하지않았다 (Fig. 1). 또 65세를기준으로한연령군과 DOPA/NDOPA 그룹간교차분석에서는 65세미만의환자에서 NDOPA의사용빈도가 DOPA보다높았고, 65세이상에서는 DOPA 가 NDOPA 보다사용빈도가높았지만통계적으로유의한차이는없었다 (p=0.155)(fig. 2). Fig. 1 Histogram of correlation between tremor and DOPA/NDOPA groups. Fig. 2 Histogram of correlation between age and DOPA/NDOPA groups. 최초약물내성기간단일요법과병합요법 (MONO vs. COMBI) 먼저 MONO의내성기간은평균 209.8일로나타났다. MONO 중 LDF의내성기간이 240.6일로가장오랫동안사용되었으며, DA는 60.8일로짧게유지되었고, MAOBI는 8일만에교체되어, 1년유지율은 LDF가 35.0% 로 DA 20.0% 보다높았다 (p=0.009). COMBI의경우평균 342.7일로 MONO보다 4개월이상장시간사용되었다. COMBI 중내성기간이가장긴조합은 LDF+AC로평균 일이었다. LDF+DA는평균 326.2일, DA+AC는평균 204.0일을유지하였으며, 3제, 4제요법보다 2제요법의내성기간이월등하게길었다. COMBI의 1년유지율은 LDF+AC가 33.3% 로가장높았고, DA+AC 20.8%, LDF+DA 19.6% 였으며, 3제, 4 제요법은 1년을유지하지못하였다 (p=0.3). 그룹별전체의 1 년유지율은 MONO 30.3%, COMBI 19.0% 였으나, 두그룹사이의통계적으로유의한차이는없었다 (p=0.683)(table IV)(Fig. 3). 도파민성조합과비도파민성포함조합 (DOPA vs. NDOPA) DOPA의내성기간은평균 293.3일로 NDOPA 251.4일에비해길게유지되었으며 1년유지율은 DOPA 25.0%, NDOPA 17.1% 로 DOPA가더높게나타났다 (Table IV). 즉 IM 시작일로부터 J. Pharm. Soc. Korea

조기파킨슨병초기환자의최초약물내성발현기간연구 131 Table IV Tolerance period per treatment regimens Regimens N (%) Mean period (day) 1yr Duration rate P value Mono-therapy (=MONO) Levodopa formula (LDF) Dopamine agonists

22 16 38 19 04 02 41 19 (36.7) (26.7) 0(1.7) (63.3) (31.7) (10.0) (10.0) 0(6.8) 0(3.3) 0(1.7) (68.3) (31.7) 209.8 (90.6~328.9) 240.6 (95.6~385.7) 0.8 (3.7~117.9) 008.0 (8.0~8.0) 342.7 (90.6~328.9) 326.

**Regimens in NDOPA group:da+ac, LDF+AC, LDF+DA+AC, LDF+AC+BB, LDF+DA+AC+BB. 30.3% 35.0% 20.0% 00.0% 19.0% 19.6% 20.8% 33.3% 00.0% 00.0% 00.0% 25.0% 17.1% 0.009 0.3 Fig.

5 조기파킨슨병초기환자의최초약물내성발현기간연구 131 Table IV Tolerance period per treatment regimens Regimens N (%) Mean period (day) 1yr Duration rate P value Mono-therapy (=MONO) Levodopa formula (LDF) Dopamine agonists (DA) MAOB inhibitor (MAOBI) Combination therapy (=COMBI) LDF+DA DA+AC LDF+AC LDF+DA+AC LDF+AC+BB LDF+DA+AC+BB by Dopaminergic agent Dopaminergic regimens (DOPA)* Non-dopaminergic regimens (NDOPA)** (36.7) (26.7) 0(1.7) (63.3) (31.7) (10.0) (10.0) 0(6.8) 0(3.3) 0(1.7) (68.3) (31.7) (90.6~328.9) (95.6~385.7) 0.8 (3.7~117.9) (8.0~8.0) (90.6~328.9) (100.0~552.4) (61.1~346.9) (0.0~1076.4) (27.2~173.3) (23.2~38.8) (7.0~7.0) (148.5~438.2) (41.5~461.4) *Regimens in DOPA group:ldf, DA, MAOBI, LDF+DA. **Regimens in NDOPA group:da+ac, LDF+AC, LDF+DA+AC, LDF+AC+BB, LDF+DA+AC+BB. 30.3% 35.0% 20.0% 00.0% 19.0% 19.6% 20.8% 33.3% 00.0% 00.0% 00.0% 25.0% 17.1% Fig. 3 Log rank test between monotherapy vs. combination therapy. Fig. 4 Log rank test between dopaminergic vs. non-dopaminergic containing regimens. 약 200일까지는 DOPA의유지율이높았으나 200일이후에는 NDOPA 가더장기간유지되었으며최고 1,925일까지사용되었으나, 두그룹사이의통계적으로유의한차이는없었다 (p= 0.807)(Fig. 4). 2차약물연구종료시점까지 IM을지속한 15명을제외한나머지 45명을대상으로, SM 적용사유를추가 (addition), 변경 (change), 삭제 (deletion) 의 3가지로구분하여빈도분석한결과, 추가 (40.0%) 가가장많았고, 변경 (31.7%), 삭제 (3.3%) 순으로나타났다 (Fig. 5). 추가사례 24건중초기증상이지속되어약물을추가한경 Fig. 5 The cause of administration on secondary medication. Vol. 59, No. 3, 25

6 132 천영주 박용성 김정태 임성실 우는 11건, 증상이더진행된경우는 10건이었다. 변경사례 19 건중증상지속으로변경한경우는 5건, 증상악화는 10건, 부작용으로변경한경우는 4건으로주로호소한부작용은어지럼증, 불면, 설사, 환각등이었다. 추가한약물중에는 DOPA(n= 14) 가 NDOPA(n=10) 보다많았으며, DOPA 중에서는 entacapone 이포함되는경우가 6건으로가장많았다. NDOPA 중에서는 amantadine(n=3), propranolol(n=5), AC(n=2) 로주로조절되지않는진전이나이상운동이있을때적용된것으로나타났다. SM 은 LDF+AC를제외하고는모두도파민성약물로변경되었으며그중 entacapone이포함된제제로변경된경우가 13건으로다수를차지하였다. 고찰앞서논한바와같이 PD는완치가불가능한진행성질환이지만약물치료시질병의진행을막을수있다는점과, 국내의경우가파른노령화와더불어 PD 환자발생이증가하고있다는점을비추어볼때조기진단과초기약물치료가매우중요하다. 따라서약물요법이주된치료방법이지만, 선택할수있는약물이다소제한적이어서주요약물에독성내지내성이발생하면충분한치료를기대하기어렵다. 또 PD는약물사용기간에비례하여약효가감소되면서병합요법으로치료하다가결국에는증상을조절할수없는상황으로진행될수있으므로, 어떤질환보다도약물의적절한사용과모니터링이요구되는질환이라할수있다. 1) 평균유병기간본연구대상자가 PD로진단받기까지의유병기간은평균 12.2(±12.79) 개월로나타나, OPDC(oxford Parkinson disease center) 의연구결과인 20.04(±20.4) 개월에비해보다이른시기에병원을내원하였다. 대상자들이주로호소한증상은진전 (58.3%), 강직 (70%), 운동완서 (45%) 인데비해 OPDC 자료는진전 (86.9%), 강직 (78.2%), 운동완서 (92.0%) 가높은비율을보이고있다. 이는진단까지의유병기간이 OPDC가더길기때문에증상이더진행되었기때문일것으로추정되며, OPDC가국외연구를대변할수는없지만, 국내조기 PD 환자들이보다조기에빠른치료를시작하고있음을알수있었다 8) (Table II). 최초약물선택 NICE(National Institute for health and Care Excellence) 는 early PD 를기능적이상이나타나대증적치료가필요한경우로, later disease 는 levodopa로인한운동합병증이진행된경우로언급하고있으며, 조기 PD 치료에 levodopa가기본이지만, 장기사용하는경우운동동요, 이상운동증등이조기에나타날수 있는단점이있다. 9) 때문에임상에서는가급적조기 PD 치료에 levodopa 이외의약물이유효한지에대한연구를꾸준히진행하고있는데, DA, MAOBI과같은도파민성약물이경증 ~ 중증운동증상조절에효과적이면서 levodopa의사용을지연시키는이점이있다고하였다. 10) 즉현재까지는조기 PD 환자에게가장유효한약물이 levodopa이지만, DA, MAOBI의사용도가능하므로, IM에대한최종선택은역시환자상태에따른증상의정도, 부작용의발생, 내약성등에의해결정된다. 11) 대상자의 IM 사용현황을분석한결과에서, 첫째, 65세미만인경우 LDF, DA, AC만이사용되었고, LDF(40%) 보다 DA (80%), AC(60%) 의사용량이더많았으며, MONO(40%) 보다는 COMBI(60%) 가선호되었고, COMBI 중에서는 LDF+DA(25%) 보다 DA+AC(75%) 가더선호되었다. 즉 65세미만일수록 DA, AC의사용이상대적으로높았다. 그중 AC를적용한환자는모두진전을호소한경우였고, LDF가단독사용한일례는진전없이강직증상만나타난경우였다. 둘째, 65세이상은 LDF(83.6%) 가가장선호되었고 DA (56.4%), AC(27.3%) 뿐만아니라, MAOBI나 BB의사용도두드러졌다. MONO(36.4%) 는평균연령이 75.5세인고령환자에게주로적용되었고, 그중 LDF(71.4%) 가가장선호되었다. 특히 MAOBI인 selegiline을단독으로투여한일례의대상자는 85세로진전과강직증상을주로호소하였으나, selegiline 투여에도증상이개선되지않아 8일만에 madopar 로변경하였다. DA 단독으로투여한경우는주로운동완서와강직이주요증상이었고, 진전은 1명에불과하였다. 즉고령일수록 LDF가중심약물이며환자의증상에따라다양한조합이사용되었다 (Table III). 따라서 IM의선택은연령에따라다른패턴을보였으나, 연령이나여타의운동증상과 IM 간의통계적으로유의한상관관계는나타나지않았다. 단지진전의유무만이 AC 선택에유의한연관성이있는것으로나타났다 (Fig. 1, 2). 최초약물내성기간 IM 내성기간을첫째, 연령별로살펴보면 65세미만은평균 88일로 65세이상의평균 200.7일보다매우짧았지만유의한차이는없었다 (p=0.453)(table III). 둘째, 약물군별로살펴보면, MONO는평균 209.8일에그쳤으며, 그중 LDF(240.6일 ) 가 DA (60.8일 ) 보다 4배이상장시간유지되었다 (p=0.009). COMBI 전체평균은 342.7일로 MONO보다장시간사용되었다. 약물선택기준에의하면, DA는 levodopa로인한운동합병증의조기발현을예방하기위해 levodopa보다먼저사용할수있는약물로효과적이라고하였으나, 본연구에서는 DA 단독요법의평균내성기간이 60.8일에불과하였고, AC가추가된 1명을제외하고모두 LDF로변경또는추가되었기때문에 levodopa 적용을지연시킨다는장점이나타나지않았다고판단된다. 하지만 DA를 J. Pharm. Soc. Korea

7 조기파킨슨병초기환자의최초약물내성발현기간연구 133 단독투여한대상자가모두 65세이상의노인환자이기때문에처음부터 DA보다 LDF를적용했다면내성기간은더연장될수있었을것으로추정된다 (Table IV). 즉노인환자일수록 DA를우선사용하기보다증상에맞게 levodopa를적용하는것도효과적일것으로판단된다. 셋째, COMBI 중내성기간이가장긴조합은 LDF+AC로 COMBI 평균보다 150여일이나더연장되어평균 494.3일동안적용되었다. 그러나 2제요법의내성기간이최소 204.0일인데비해 3제, 4제요법은최고 100.3일로매우짧게지속되었으므로, 약물이추가될수록환자의증상이잘조절되지않는다는것을반영하므로, 특히 PD 증상치료에객관적인증거가다소부족한 9) AC, BB 같은비도파민성약물을 IM 병합요법으로추가할경우에는꼭필요한경우에국한되어적용되어야할것으로판단된다. 최초약물의적절한선택조기 PD 환자에게알맞은 IM이어떤것인지에대한전문가의견을살펴보면, AAN(American Academy of Neurology) 은 IM 으로 levodopa, DA, MAOBI 같은도파민성약물이모두효과적이며, 운동증상에는 levodopa가보다효과적이라고하였다. 4) 그러나 levodopa가도파민신경세포에유해한영향을끼쳐, 오히려질병의진행을가속화한다거나, levodopa 복용환자의뇌영상검사결과도파민수송이감소되었다는등의부정적인연구결과도있다. 12) 반면 levodopa를 40주간적용해도유해하지않고운동증상개선에오히려효과적이라는긍정적인의견도있다. 13) 또, 최근 EFNS(European Federation of Neurological Societies) 와 MDS-ES(Movement disorder Society-European Section) 는 IM으로 levodopa, DA, MAOBI, AC, NA를모두효과적으로사용할수있지만 entacapone을예외로하였고, 약물선택기준은환자의운동이나신경정신적인합병증발생의위험과운동증상을개선시키는유익성사이에서적절하게선택해야한다고하였으므로, 14) IM으로 levodopa를먼저사용할지, DA 를먼저사용할지는아직까지불명확하다. 15) 본연구결과에서도가장선호된 IM은 LDF였다. 비록 65세미만에서사용비율이적기는했지만, 65세이상에게 IM으로 DA 를먼저사용한경우에빠른기간에 LDF로전환된점, LDF가단독으로사용되었을때단독요법중에서는가장내성기간이길었던점, 2제요법에서도 LDF가포함된조합이 LDF가없는조합 (DA+AC) 보다내성기간이월등히길었던점으로미루어볼때, 조기 PD 환자의증상조절이용이하고, 부작용발현없이내약성이가장좋은약물은 levodopa라고판단된다. 결론조기 PD 환자 60명을대상으로한본연구결과, IM은대체 로적절하게사용되고있다고판단된다. 조기 PD는임상적으로진단하기어려워 PD 환자의 5~10% 는오진되고있으며, 역으로 PD로진단받은환자중최고 20% 까지도다중계위축증 (multiple system atrophy) 이나진행핵상마비 (progressive supranuclear palsy) 등으로진단된다고한다. 9) 때문에현재조기진단을위해유전적변이 (PARK2, PINK1 p.q456x) 여부나환자들의후각기능이상증상판별등의다양한연구가진행되고있다. 16~18) 본연구에서도대상자들이평균 1년이경과한상태에서최초로진단받았으므로향후더이른시기에 PD 환자를진단하는것도매우중요할것이다. 아울러조기 PD 환자에게부작용이나합병증을최소화하면서증상을개선하는효과적인 IM에대한연구도지속되어야할것이다. 본연구는조기 PD 환자를대상으로, 약물의사용현황과내성기간을조사함으로써알맞은일차선택제의제시및투약기간을증가시킬수있는가능성을위해기초적인임상평가를시행하였으며, 이연구를통해국내조기 PD 환자의최초약물선택및치료에보탬이되고국민보건복지증진에기여하고자한다. 감사의말씀본연구는가톨릭대학교 25년도교내연구비에의하여지원되었으며, 이에감사드립니다. (This study was supported by the Research Fund, 25 of The Catholic University of Korea.). References 1) Cheong, H. K., Lee, C. S., Kim, Y. H., Sung, J. H., Yi, S. E., Kim, J. W., Park, J. S., Kim, E. H., Kim, J. H., Jang, M. S. and Shim, M. Y. : Nationwide survey on the prevalence of Parkinson s disease in Korea. Korea Centers for Disease Control and Prevention (2007). 2) Homepage of Korea Centers for Disease Control and Prevention. URL= view.html. 3) Parkinson study group : Pramipexole vs. levodopa as initial treatment for Parkinson disease, a randomized controlled study. JAMA 284, 1931 (2000). 4) Miyasaki, J. M., Martin, W., Suchowersky, O., Weiner, W. J. and Lang, A. E. : Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson s disease: An evidence-based review. Neurology 58, 11 (2002). 5) Tarsy, D. : Initial treatment of Parkinson s disease. Curr. Treat. Options Neurol. 8, 224 (20). 6) Connolly, B. S. and Lang, A. E. : Pharmacological treatment of Parkinson disease - A Review. JAMA 311, 1670 (24). Vol. 59, No. 3, 25

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012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar