제 14 강좌 : Hypersensitive reaction - 앞에서다루었던여러가지 effector systems에의해 host cell에는별로 damage를가하지않고 antigen을제거하는기능을수행해야하나, 어떤경우에는 inflammatory response 가 host에아주나쁜영향을미쳐서심각한 tissue damage를가하고심지어죽음을초래하기도한다. 이러한나쁜 immune response를 hypersensitivity 또는 allergy라한다. Hypersensitivity는 humoral이나 cell-mediated response에의해발생한다. -항체나 Ag-Ab complex에의해생기는 humoral branch에서생기는과민반응을 immediate hypersensitivity라한다. 이는 sensitized recipient가항원과접했을경우수분또는수시간내에반응이나타난다. 3가지 immediate type의 hypersensitive reaction 이있다 : IgE-mediated (type I), antibody-mediated (typeⅡ), immune complex-mediated (typeⅢ) 들이다. - 4번째의 type은 cell-mediated branch로서 TDTH cell에의해시작되므로이를 delayed-type hypersensitivity (DTH) 라하며이는 Ag에노출된후며칠있다가증상이나타남. 그림 : The four types of hypersensitive responses. IgE-mediated (Type-I) hypersensitivity - TypeⅠ hypersensitivity는특정 antigen, allergens 들에의해일어나며이는정상적인 humoral response의과정과동일한과정을거친다. 정상적인 humoral response와의차이점은 plasma cell이 IgE를분비한다는점이다. - 이 IgE는 tissue mast cell이나 blood basophils의표면에있는 Fc" receptor에강한 affinity로서결합하여이들 cell들의 degranulation을일으켜약리학적으로 active한 mediator들을다량분비한다. 그결과 vasodilation이나 smooth-muscle contraction이일어난다. Active mediator들의상태에따라국부적이될수도있고 systemic이될수도있다.
그림 : General mechanism underlying a type I hypersensitive reaction. a Components of TypeⅠ reactions ⅰ) Allergens; 사람에서기생충에감염되었을때이를퇴치하기위해강력한 IgE-response가일어난다. 그러나어떤사람은유전적으로일반적인 environmental antigen에대해 immediate hypersensitivity를전개시키는비정상적인경우가있는데이를 atopy" 라한다. Atopic individual들은기생충에의한감염이나타나더라도부적절한 IgE response를많이유도하여 typeⅠ hypersensitivity에의한 tissue damage를준다. Allergen 이라함은 nonparasitic antigen으로서 allergic individual에게 typeⅠ hypersensitivity를일으키는 antigen을말함. - Atopic response는유전적이며많은경우가족전체가이현상을가진다. Atopic individual들은아주높은 titer의 circulating IgE를가지고있으며정상인과비교할때 eosinophil의숫자가높다. 현재이 atopic response에해당되는유전자의위치를파악중에있으며 2개정도의 locus를찾았고그외에다른부분도관여하므로 human genome sequencing이계속되면결국그위치를알수있을것이다. - 대부분의 allergic IgE response는 allergen이 inhalation이나 ingestion에의해체내로들어오는부위의 mucose membrane surface에서일어난다.
ⅱ) Reaginic Antibody (IgE) - 정상인의 serum IgE level ; 0.1~0.4μg / ml allergic individual serum IgE level ; >1μg / ml - 2개의 heavy (ε) chain과 2개의 light chain으로구성되어있다 (MW 190 kda). IgG와비교할때 heavy chain에또하나의 C H 4 constant domain이존재하며이것이 Fc부분의구조에영향을미쳐 basophil이나 mast cell의표면에있는 Fc receptor에잘결합할수있게한다. ⅲ) Mast cells and Basophils - Basophils - granulocypes - 0.5% ~ 1.0% of the blood WBC - basic dye에염색된다 ( 그래서 basophil이라한다. ) - contains numerous granules - Mast cells - found through out connective tissue ( 혈관이나 lymph관주위에많음 ). - skin, 호흡기, 소화기주변의 mucous membrane 주위에많음. - contains numerous granules ⅳ) IgE-binding Fc receptors (FcεR) - 2종류의 FcεR가알려져있다 ; FcεRⅠ and FcεRⅡ - FcεRⅠ(High-affinity receptor) * IgE와 high-affinity로 binding한다 ( 혈액내에 IgE의농도가낮아도 binding 할수있게한다 ). * αβγ2 * α Chain이 IgE의 C H 3/C H 3와 C H 4/C H 4 domain과 interact한다. * γchain에있는 immunoreceptor tyrosine-based activattion motif (ITAM) 이 protein tyrosine kinase와 interaction하여 allergic signal transduction을일으켜최종적으로 mast cell degranulation을유도한다. - FcεRⅡ (Low-affinity receptor) * CD23 * affinity to C H 3/C H 3 domain of IgE * Atopic individual들은높은농도의 CD23을가진다. 그림 : Schematic diagrams of the high-affinity and low-affinity receptors that bind the Fc region of IgE.
b Mechanism of IgE-mediated degranulation (mast cell을예로하여 degranulation mechanims을설명 ) receptor ⅰ) Receptor Crosslinkage - Allogen이 IgE에 crosslinkage 를이루어 allogen-ige가 mast cell의 membrane에있는 FcεRⅠ에 binding하므로써 degranulation 반응을전개시킨다. Allogen이 crosslink되지않은상태에서 IgE 가 FcεR에결합하면 target cell에영향을미치지않는다. 그림 : Schematic diagrams of mechanisms that can trigger degranulation of mast cell. ⅱ) Intracellular events leading to Mast cell degranulation - FcεRⅠ은 protein tyrosine kinase (PTKs) 와 associated 되어있다. Allogen-IgE가 FcεRⅠ에 crosslinkage를형성하면 FcεRⅠ에 associated 되어있는 PTK가활성화되어 FcεRⅠ의 ITAM의 tyrosine 잔기를 phosphorylation 시키고동시에 phospholipasec를 phosphorylation 시킨후 signal transduction을전개해다양한 secondary messengers를생성케하여결국 degranulation이일어난다.
- FcεRⅠ의 crosslinkage는 phosphatidylserine (PS) 을 phosphatidylethanolanne (PE) 으로전환시키는 enzyme을활성화시키고최종적으로는 phospholipid methyl transferase enzymeⅠ(pmtⅠ) 과 Ⅱ(PMT Ⅱ) 가 PE를 methylation시켜 phosphatidylcholine (PC) 로만든다. Plasma membrane에 PC가축적되면 membrane fluidity가증가되고 Ca 2+ channel 을형성케한다. 그결과로 Ca 2+ 의 influx가생기고이는 phospholipase A2를 activation 시켜 PC를 lysophosphotidylcholine (Lyso PC) 와 arachidonic acid로분해시킨다. Arachidonic acid는 potent mediator들인 leukotrienes and prostaglandin D 2 로전환된다. - 또한 FcεRⅠ crosslinkage는 membrane adenylate cyclase를활성화시켜일시적으로 camp의농도가높아졌다가나중에는 camp의농도가떨어진다. camp는 camp-dependent protein kinase를활성화시킨다. 이것이 granule-membrane protein을 phosphorylation시키게되고그결과로 granule에물과 Ca 2+ 의 pearmeability가증가되어 granule이부풀게되고결국이것이 plasma membrane과 fusion을이루고 meadiator들을방출한다. c Mediators of typeⅠ reactions i) Primary와 secondary mediator들로나누어진다. - Primary mediators : granules안에존재하고 degranulation이일어나기전에 mediator들을방출한다 ; histamine, proteases, eosinophil chemotactic factor, neutrophil chemotactic factor, heparin - Secondary mediators: target-cell activation 후에생성 ; platelet activating factor, leukotrienes, prostaglandins, bradykinin, cytokines ii) Histamine - histidine의 decarboxylation에의해생성 - mast cell granule내에존재하는 major component - 방출되고나면 target cell에존재하는 H 1, H 2, H 3의 Histamine receptor 에 binding 한다 ( 그결과, contraction of intestinal and bronchial smooth muscles, increased permeability of venules, increased mucus secretion)
d Consequence of TypeⅠ reactions ⅰ) Systemic anaphylaxis - TypeⅠ hypersensitivity reaction에의해전과정이수분이내에일어나는일종의 Shock를이야기하며종종아주치명적이다. - In guinea pigs, egg albumin을 guinea pig에주사하여 sensitize시킨후약 2주후똑같은항원을 i.v. 로주사하면 1분이내에계속운동을하고, 호흡이가쁘고, 혈압이떨어지는등의현상이나타나고 GI track이나 bladder의 smooth muscle들이수축하므로서대변과소변의양이증가하고, 결과적으로는주사 2~4분이내에 ashyxiation에의한 bronchiole constriction으로죽는다. 이들은결론적으로이야기하면반응과정동안에유리된 mediators 에의해발생한 systemic vasodilation과 smooth-muscle, contraction 때문에유도된것이다. - 사람의경우도비슷한것으로생각된다. 사람의경우감수성이강한사람들이어떤항원에노출되었을때주로발생하며, 이러한반응을일으키는 antigen들은 ; 벌에서나온독소, wasp, hornet, ant stings ; penicillin, insulin, antitoxin, seafood, nuts. - 치료제 : Epinephrine ; 이는 histamine이나 leukotrients 들과는반대로근육을이완시키고 vascular permeability를증가시킨다. 또한 mast cell의 camp농도를증가시켜 degranulation을막는다. ⅱ) Localized Anapholaxis (Atopy); 특정조직이나 organ의국부에 anaphylaxis가일어난경우이고이는주로 allergen이들어온입구의 epithelial surface에서발생한다. 이러한특성은유전적으로물려받는경향이있는데이를 atopy라한다. Atopic allergies는다양한 IgE-mediated disorder로서예를들면 allergies rhinitis, asthma, atopic dermatitis, food allergies. - Allergic rhinitis ( 눈물, 콧물이나는 allergy): 가장흔하게볼수있는 Allergy 현상으로서공기중에있는 allergen이 conjunctivae나 nasal mucosa에있는 sensitized mast cell과 interaction하여 mast cell이약리학적으로강력한 mediator들을방출한다. 이 mediator들이국부적 vasodilation을일으키고모세관의투과성을증가시켜 conjunctivae, nasal mucosa, upper respiratory tract에 watery exudation을분비하고또한 sneezing과 coughing도함께한다. - Asthma * allegic asthma; pollens, dust, fumes, insect products * intrinsic asthma: allegen없이발생- cold, 운동... * asthma는 allergic rhinitis와거의작동 mechanism이비슷하나차이점은 nasal mucosa에서일어나는것이아니고국부적반응이 lower respiratory tract에서일어나는경우이다. * asthmatic reaponse는 2가지 early response, late response로나누어진다. - 초기반응은 allergen 노출후수분내에일어나며 histamine, leukotriense(ltc4), prostaglandin D 2 (PGD2) 등이관계하며 brancho-constriction, vasodilation을일으킨다. - 후기반응은수시간후에나타나는반응으로서위의 factors 외에
IL-4, IL-5, IL-6 INF-α, eosinophil chemotactic factor (ECF), platelet-activative factor(paf) 들이관여한다. 이들의역할로인해 endothelial cell adhesion을증가시키고, eosinophil이나 neutrophil들의 inflammatory cell들을 brochial tissue로 recruit시키게된다. 이들의 neutrophil과 eosinophil은 toxic enzyme, oxygen radicals, cytokine들을분비하여 tissue injury를일으킨다. 그림 : The early and late i n f l a m m a t o r y response in asthma. - Food allergies: 앞에서설명한비슷한현상들이 gastrointestinal track에서일어나는경우임. localized smooth-muscle contraction과 vasodilation이증가되므로서 vomiting과 diarrhea가생긴다. - Atopic dermatitis; Atopic dermatitis (allergic eczema) 는피부의염증반응중의하나로서이는가계의유전적성향과밀접한연관이있다. 이는주로어린이들에게서많이보이며혈중 IgE 농도가높다. 이질병을가진환자는 erythematous pus들에의한피부손상이크다. DTH와의차이점은 T H 1 cell 때문이아니고 atopic dermatitis tissue에는 T H 2 cell이많고 eosinophil의숫자가많다. e Detection of TypeⅠ Hypersensitivity - skin test 가많이이용됨 ; 소량의 allergen 을피하주사하여반응을관찰함. - 어떤사람이특정 allergen 에 allergic 하면, 국부의 mast cell 들이 degranulate 되어
histamine 과각종다른 mediator 들을만들어 30 분이내에반응을일으킨다. - Measurement of total IgE antibody level. f Therapy for TypeⅠ Hypersensitivity - Immuno therapy (allergy vaccine) ; allergen들을반복하여주사하여 hyposensitize하게유도하여과민반응을줄이고자함. IgG (blocking antibody) 가많이만들어지면이들 IgG들이 allergen과 binding을하므로 allergen이 IgE와 binding 할수있는기회를줄이므로서과민반응을줄일수있다. - anergy induction ; 그림 10-5 - Drug therapy Antibody-mediated cytotoxic (TypeⅡ) Hypersensitivity - 수혈시일어나는반응이대표적인예이다. 항체는 complement system 을활성화시켜 incompatible transfused cell 들을파괴시키고, ADCC 에의해 cell 들을파괴시킨다. a Transfusion reactions (ABO blood-group antigens) - 장내의 normal flora 미생물의표면에존재하는다양한 antigenic determinant들이 immune cell에노출되어이들에대한항체가만들어져있다.
- ABO antigen에대한 autobodies들은 isohemagglutinon이라고하며이는 IgM class이다. A형을가진사람은 B-like epitope에 intestinal microorganism을인지하여 B-like epitope에대한항체를만든다. 이사람은 A-like epitope와는반응하지않는다. 왜냐하면 A-like epitope은자기와유사하기에 self로인식한다. 만일 A형사람에게 B형의혈액을수혈하면 A형사람의혈청에있는 anti-b isohemagglutinon의작용에의해이들이 B blood cell에 binding 하게되고그로인해 complement system을활성화시켜 cell을 lysis 시킨다. b Homelytic Desease of the Newborn - 신생아에게일어나는 Hemolytic disease임. 태아의 blood-group antigen에대해특이적인산모의 IgG가탯줄을통해아기에게건너가태아의 Red-blood cell을파괴시킨다. ex) Erythroblastosis fetales (Rh + 의태아가 Rh antigen을 RBC에발현하고, 산모는 Rh - 로서 Rh antigen이없는경우 ) - 첫번째임신에서는 fetal RBC가산모에충분히노출되지않아산모의 B-cell을 activation 시키지않는다. -출산과정에서탯줄을통해 fetal RBC가산모로들어가항체생성. - Rhogam ; antibody against Rh antigen (Rhogam) 을처리하면 antigen 을막으므로서 B cell activation 을줄이므로효과를나타낸다. c Drug-induced hemolytic Anemia - 어떤항생제 (penicillin, cephalsporin, streptomycin) 등은 RBC의 membrane protein에 nonspecifically 부착되어 hapten-carries와같은역할을하여항체를만들고이것이다시항생제가결합되어있는 complex에작용하여 complement mediated lysis를일으켜최종적으로는 anemia를일으킨다.
Immune Complex-mediated (TypeⅢ)Hypersensitivity - 일반적으로항원과항체가 complex를이루면 phagocytic cell들에의해항원을 clearance 하는역할을하지만때로는 tissue-damage를일으키는 Type III hypersensitivity reaction을유발한다. - Immune complex가 complement system을 activate시킨다. Anaphylatoxin인 C3a, C4a, C5a들이 localized mast cell degranulation을일으키고국부적으로 vascular permeability를증가시킨다. 뿐만아니라이들은 chemotactic factor로서역할을하여 neutrophil의 accumulation을전개한다. TypeⅢ reaction에의한 tissue damage의주요인은 neutrophil이만드는 lytic enzyme의방출이다. C3b가 opsonin으로작용하여 immune complex를 coating하고이것이 neutrophil에 binding하여연속적인반응을거쳐최종산물을만들어 tissue damage를준다. a Localized TypeⅢ reactions - 항원을피하주사했을때이항원에대한많은 antibodies가순환하면새로들어온 antigen과 localized immune complex를이루어이것이 4~8시간이내에 acute "Arthus" 를일으킨다. - Insect bites후, 감수성이있는사람은 localized type III reaction을유발한다. 종종 4~8시간후전형적인 Arthas" reaction 이물린자리에나타난다. 이들은 erythema, edema의형태로나타난다. 그림 : Development of a localized "Arthas" reaction b Generalized typeⅢ reaction - Autoimmune disease; lupus, rheumatoid arthritis - Drug reactions; allergies to penicillin and sulfonamides - Infective disease; poststreptococcal glomerulonephritis, meningitis, hepatitis, malaria
T DTH -mediated(typeⅣ) hypersensitivity - TypeⅣ reaction은 antigen이 sensitized 된 T DTH cell을 activation시킴으로서진행된다. antigen에의해 T DTH cell이 activation되면 IL-2, INF-γ, MIF, TNF-β등의다양한 cytokines들을분비한다. 이들의 cytokine들의역할로인해 macrophage들을모으는역할을한다. 이들 macrophage들이많은 lytic enzyme들을유리하고 phagocyotsis를일으키는동안과다반응으로 tissue damage를일으킨다. - TypeⅣ는다른 hypersensitivity와는달리일정한시간이지난후일어난다. * M. tuberculosis tuberculosis * contact dermatitis reaction - formaldehyde, trinitrophenol, nickel, turpentine, cosmetics, hair dyer, poison oak, poison ivy. 그림 : Development of delayed-type hypersensitivity reaction after a second exposure to poison oak.