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III 흉부 CT를 이용한 만성폐쇄성폐질환의 정량화 방법 김은영 1, 이상민 2, 서준범 2, 진공용 1 1 전북대학교병원 영상의학과, 2 울산대학교 의과대학 서울아산병원 영상의학과 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a heterogenous disease consisting of various combinations of emphysema, small airways disease and chronic bronchitis. Identification of COPD phenotypes together with the relative contributions of these elements can improve detection rate of treatable subtypes and the outcome of COPD patients. For the quantification of emphysema, the densitometry using fixed density threshold has been known to be highly reproducible. But, there are many sources of variation and correction for lung volume should be considered. Air trapping has been known to be an indicator of small airway obstruction. Therefore, air trapping can be used indirectly to quantify small airways disease. Airway dimensions can be objectively measured using CT at the segmental and subsemental level. It is well known that measurements of airway parameters correlate well with the severity of airflow obstruction. This article reviews quantitative method using chest CT in the diagnosis of COPD. Key Words: Pulmonary disease, Chronic obstructive, Pulmonary emphysema, Airway obstruction, Tomography, X-ray computed Corresponding author: Joon Beom Seo, M.D., Ph.D. Department of Radiology and Research Institute of Radiology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-4383/4400, Fax: +82-2-476-4719/0090, E-mail: seojb@amc.seoul.kr 1. 서론 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)의 유병률은 전세계적으로 7.5 10% 정도로 평가되고 있으며 유병률과 사망률이 증가되고 있는 주요 질환이다 1,2. 그러나 이러한 높은 유병률과 사망률에도 불구 하고 소수의 COPD 환자만이 진단 혹은 치료를 받고 있다. 심지어 중등도의 COPD 환자에서도 진단이 늦추어지는 경우가 흔하다. COPD가 잘 진단되지 못하거나 치료받지 못하는 이유 중 중요한 원인은 질환 자체가 천천히 진행하고, 여러가지 요소가 복잡하게 작용하고 있어 진단적 방법에 아직까지 한계가 있기 때문이다. COPD는 기침, 가래 혹은 호흡 곤란 등의 증상을 보이는 환자에서 폐기능 검사상 비가역적 만성 기도 폐쇄를 보이는 질환으로 정의된다 3. 병리적으로는 폐기종(emphysema), 소기도 질환(small airways diseae) 그리고 만성 기관 지염(chronic bronchitis)으로 구성되어 있고 이러한 요소들이 다양한 정도로 영향을 미치며 발현되는 복합적인 질환 이다 4. 또한 폐내, 폐외적인 요소와 동반 질환 등의 다양한 조합으로 병의 중증도가 결정된다 5. 따라서 폐기능 검사인 FEV 1 (forced expiratory volume in 1 second) 자체만 가지고 이러한 COPD의 이질적 요소들을 보여주거나 병의 진행 정도를 예측하기는 어렵다 5. 또한 COPD 표현형(phenotype)에 따라서 임상적 특징과 치료 반응들은 뚜렷한 차이를 보인다. 따라서 최근 COPD 연구에서 주요 관심은 COPD 표현형을 확인하고 그 정도를 정량화 하는데 있다. 85

최근들어 전산화 단층 촬영(computed tomography, CT)을 이용한 정량적 기술들이 빠르게 발달되고 있고 폐기종의 종류, 분포와 정도, 기도벽의 두께 그리고 소기도 질환을 정량화 하고자 하는 많은 노력들이 있다. 이 종설에서는 COPD의 진단에서 정량적 흉부 CT의 사용과 방법에 대하여 고찰해 보고자 한다. 2. 폐기종의 정량화(Emphysema) 폐기종은 반복적인 흡연이나 다른 유해 입자의 흡입 후에 말단세기관지 원위부 공기공간의 파괴로 인하여 비정상 적이고 영구적인 확장이 동반되는 질환으로 정의된다 6. 폐기종은 소엽중심성(centrilobular), 중격주위(paraseptal), 범소엽성(panlobular) 폐기종으로 구분 할 수 있으며 유형에 따라 폐의 분포에서도 차이를 보인다. 그러나 PFT (pulmonary functional test)로는 폐기종의 형태와 분포를 예측하기 어려우며 또한 중증도를 평가하는 데 있어서도 CT와 불일치되는 경우가 있다. 폐기종의 정확한 진단과 정량화는 자연 경과를 이해하고, 질병의 범위를 평가하며 치료 반응을 확인하는 데 있어 중요하다 7. CT는 폐기종의 존재 유무와 증증도를 평가하는 데 있어 민감한 진단적 도구로써 알려져 있으며 폐기종 정량화는 많은 연구들에서 재현성이 높다고 알려져 있다 8,9. CT를 이용한 폐기종의 정량화는 CT 영상을 이루는 각 화소(pixel)의 CT값(Hounsefield unit, HU)을 측정함으로써 이루어진다. Hayhurst 등 10 은 최초로 이러한 방법을 이용하여 폐기종을 정량화하고자 하였는데, 조직학적으로 폐기종이 입증된 환자와 정상 인에서 CT를 촬영하여 얻은 CT값 빈도 분포 곡선을 그렸을 때 900 HU에서 1000 HU 범위의 화소(pixel) 수가 폐기종이 입증된 환자에서 의미 있게 더 많았다고 보고하였다. 이후에 Müller 등은 고정된 CT 역치값(threshold) 이하에 해당되는 화소를 강조하여 나타내 주는 Density Mask 방법을 사용하여 폐기종을 정량화하였고, 이렇게 하여 얻은 값이 병리소견과 폐기능 검사의 결과와도 높은 상관관계가 있음을 보였다 8,11. 그러나 아직까지도 폐기종에 서 폐기종이 아닌 폐를 구분하기 위해 많은 연구들이 진행되고 있으며 CT 역치값에 있어서도 많은 제안들이 있어왔 다. 폐기종을 나타내는 저음영 영역을 정상 폐와 구분하는 CT 역치값은 900에서 980 HU까지 다양하게 사용된 다. Müller 등 8 은 처음으로 폐기종의 CT 역치값에 대하여 제안을 하였고, 910 HU이 절제된 폐 조직과 비교하였을 때 가장 좋은 상관 관계를 보인다고 하였다. 그러나 이 CT 값은 10 mm 두께의 조영 증강 단일절편 CT에서 얻어진 값이었다. Gevenois 등은 1 mm 두께의 고해상도 영상에서는 CT 역치값으로서 950 HU 이하의 폐 영역이 육안적 그리고 현미경적 수준에서 폐기종의 범위와 가장 일치한다고 보고하였다 12,13. 최근에 Madani 등은 1.25 mm, 5.0 mm 그리고 10 mm 두께의 다절편 CT에서 960 HU에서 980 HU가 폐기종의 범위를 가장 잘 반영한다고 하였다 14,15. 폐기종을 정량화하는 또 다른 방법 중 하나는 촬영된 폐 CT 영상의 감쇠 분포 곡선(attenuation distribution curve)에서 백분위 참조값(cutoff-percentile)을 이용하는 것으로 이는 특별히 지정된 백분위(%)의 범위에 포함되는 폐의 화소가 그보다 낮은 HU를 보이고 나머지 화소는 그보다 높은 HU를 가지는 경계의 HU값을 나타내는 것이다. 폐기종의 종단 연구(longitudinal emphysema study)들에 의하면 15 th 백분위점(percentile point)이 폐기종의 영역을 잘 반영한다고 하였고, Madani 등은 1st 백분위점이 1 mm 다절편 CT에서 폐기종과 가장 높은 상관관계를 보인다고 하였다 14,16. 그러나 이러한 덴시토메트리(densitometry)는 백분위점 혹은 폐 농도 역치값(density threshold) 뿐만 아니라, 영상 재구성 연산법(image reconstruction algorithm), 절편 두께, 환기용적, CT의 종류, 방사선 피폭량 등에 영향을 받을 수 있고 폐기종에서 보여지는 특징적인 형태학적 변화를 항상 반영하는 것은 아니다. 현재까지도 폐기종 정량화에 대한 최적의 백분위점이나 역치값에 대한 합의점은 없다. Figure 1은 분석된 폐기종 정량화의 예시 로 본원에서 개발된 소프트웨어를 이용하여 전체 폐 및 좌, 우 폐의 부피, 950 HU 이하의 폐기종의 부피 및 여러 백분위점, 평균 폐 농도(mean lung density, MLD) 등을 분석할 수 있다. 3. 소기도 질환의 정량화(Air Trapping) COPD에서 기류 폐쇄의 가장 중요한 위치는 2 mm 이하의 소기관지로 알려져 있다 17. 그러나 현재 CT 기술로는 2 mm 이하의 소기관지를 직접적으로 보여주기는 어렵다. 소기도 질환 환자에서 CT 촬영시 호기시에 공기 포획(air 86

Figure 1. Quantitative analysis using inspiratory CT scan in 62-year-old male patient with COPD (FEV1/FVC % pred=51%, FEV1 % pred=52%). (A), (B) Emphysema area ( 950 HU) with color (green: 950 969 HU, yellow: 970 989 HU, red: 990 HU) in axial and coronal CT scans. (C) Results of quantitative analysis (parenchymal volume, emphysema volume, several percentile index, mean lung density in whole lung and left/right lung). trapping) 현상을 볼 수 있는데 이러한 현상은 소기도 폐쇄의 표시자로 알려져 있다18,19. 공기 포획은 CT 촬영시 호기시에 폐 농도의 증가를 보이지 않는 저음영 영역으로 나타난다20. 많은 연구자들이 폐기종 환자들에서 공기 포획과 폐기능 검사 결과 사이에 관련성에 대하여 입증하였으며 공기 포획의 정도는 소기도 질환의 중증도를 반영한 다고 주장하였다21-23. 과거에는 공기 포획의 정도를 흡기와 호기 CT를 이용하여 폐 농도를 비교함으로써 정성적 (qualitative) 혹은 반 정량적(semiquantitative) 방법을 이용하여 평가하였다18,19. 영상 분석 방법들이 발전되면서 정량 적 CT 지수들에 대한 연구들이 대두되었고 이러한 CT 지수들은 소기도 질환을 예측할 수 있다는 많은 보고가 있었다. 가장 흔하게 쓰이는 지수는 저음영 영역의 비율(emphysema index)과 평균 폐 농도이다(Figure 1). Regan 등24은 856 HU 이하의 음영을 가지는 폐 복셀들의 비율을 COPD에서 공기 포획 지수로 제안하였다. 각각의 지수들은 폐의 기능적 손상에 대한 좋은 예측인자로 알려져 있으나 공기 포획과 폐기종이 함께 존재할 때는 각각의 영향을 87

알 수가 없다는데 제한점이 있다. 이러한 제한점을 극복하고자 한 노력의 일환으로 Lee 등 25 은 흡기와 호기 CT 영상에 서 평균 폐 농도의 비율을 CT 공기 포획 지수로 정의하였고 이것은 폐기능 검사상 공기 포획 지수(vital capacity-forced vital capacity, VC-FVC)와 BODE-index와 같은 임상적 변수(parameter)들과 높은 상관성을 보였다. 이밖에도 Matsuoka 등은 폐기종 영역을 제외한 공기 포획 영역을 정량화하기 위해 제한된 폐에서 농도 기반 정량화 방법(density-based quantification method)를 고안하였다 22,23. 950 HU 이하의 저음영 영역을 제외한 영역에서 한 쌍의 흡기와 호기 CT를 이용하여 860 HU에서 950 HU 사이에 복셀의 부피를 계산하였다(relative volume change) 23. 그러나 이러한 방법들은 화소 대 화소(pixel by pixel)에 의한 비교를 시행하지 않아서 공기 포획 현상을 완전히 반영한다고 볼 수 없다. 또한 전체적인 변화만을 반영하였고 국소적인 공기 포획에 대한 평가를 시행하지 않았다. Torigian 등 26 은 지역적인 공기 포획의 분포와 정도를 알기 위해서는 흡기와 호기 CT의 정합(registration)이 필요하다고 주장하였다. 실제로 Galbán 등 27 은 이러한 흡기와 호기 CT의 정합을 이용한 복셀 단위의 영상 분석 기술 방법(parametric response map)이 COPD의 표현형, 질환의 침범 정도, 분포 그리고 진행 정도를 정량적으로 평가하는 데 있어 생체표지자(biomarker)가 될 수 있다고 하였다. Kim 등 28 은 만성폐쇄성폐질환 환자에서 흡기와 호기 CT 영상의 비강체 폐정합을 이용하여 공기 포획을 평가해 보고자 하였다. 저자들은 CT에서 공기 포획을 나타내 는 새로운 지표(air-trapping index, ATI)를 제시하였고(Figure 2), 이 지표는 폐기능 검사에서 보여지는 기류 장애와 Figure 2. Air-trapping analysis using inspiratory and expiration CT scans in 62-year-old male patient with COPD (FEV1/FVC % pred=44%, FEV1 % pred=36%). (A) Axial CT scan with emphysema area ( 950HU) in inspiration CT scan. (B) Axial CT scan with air-trapping area ( 856 HU) in expiration CT. (C, D) Axial and coronal CT scans with air-trapping index map (red: 50 30 HU, yellow: 29 10 HU, green: 9 10 HU, cyan: 11 30 HU, blue: 31 50 HU) using the registration method between inspiration CT scan and expiration CT scan. 88

공기 포획에 유의한 상관관계를 보임을 증명하였다 28. 그러나 공기 포획의 정량화는 아직까지 임상적으로 용이하지 않으며, 정량화를 어렵게 하는 많은 요소들이 있다. 그 중 가장 중요한 것은 흡기의 정도이며 흡기의 정도에 대한 적절성이나 표준화에 대한 연구가 더 필요하다. 또한 폐기종 환자에서 순수하게 공기 포획 영역만 정량화하기는 어려우며 이를 보상할 수 있는 기술이 요구된다. 4. 기도 크기의 정량화(Airway Abnormality) 만성기관지염은 만성적인 과도한 기침 가래를 가지는 임상 증상에 의해 진단되는 질환으로 방사선 소견은 폐기종 이 동반되지 않는다면 비특이적이고 미세한 경우가 많다 29. 병리 소견으로는 기관지 점막 염증과 기관지벽 비후, 기관지 점액선 비대, 평활근과 결체 조직 증식, 염증과 섬유화에 의한 소기도 폐쇄 등을 보인다 30. 이러한 소견은 폐기능 검사와 연관성이 높고 기관지 벽 비후는 기류 폐쇄의 독립적인 결정인자로 알려져 왔다 31. 따라서 CT를 이용하 여 기도 크기를 측정하려는 많은 노력들이 있었다. 기관지 정량화에 대한 초기 연구는 CT 영상에서 기도를 직접 수기로 측정하면서 시작되었다. Remy-Jardin 등 32 은 정상 폐기능 검사 소견을 가진 흡연자와 비흡연자를 포함한 성인 에서 이러한 방법으로 기도벽 비후를 측정하려고 했으며 흡연자의 33%에서 CT상 기관지벽 비후를 발견할 수 있었다 고 한다. 그러나 이러한 수기적인 방법은 측정자 사이에 변이도가 크기 때문에 신뢰하기가 어렵다. 최근 영상 스캐너 (scanner) 기술의 발달로 다양한 기술들이 도입되었으며 컴퓨터 프로그램을 이용하여 보다 더 객관적으로 기도벽의 두께(dimension)를 측정하고자 하였다(Figure 3). 이 중에서 가장 널리 사용되는 방법은 full-width-at-half-maximum (FWHM)이다. FWHM 기술은 먼저 500 HU 정도의 역치값을 사용하여 기도의 내강(lumen)을 확인하고 내강의 중심에서 바깥쪽으로 360도 방향으로 향하는 128개의 부챗살 모양의 선을 설정한 후 이 선상의 X선 감쇄값을 측정하여 기도벽 두께를 결정한다 33. 그러나 이 방법은 특히 소기도에서 기도벽의 두께를 크게 측정하는 경향이 있는 것으로 알려져 있고 이를 극복하고자 다른 방법들이 제시되었다. 최근에 Weinheimer 등 34 은 작은 구조물에서 보여지는 CT의 흐림 효과(blur effect)를 최소화 하는 integral based method 를 제시하였는데, 이 방법은 팬텀 (phantom)을 이용하였을 때 FWHM 방법보다 우위에 있다고 하였고 대규모 임상 연구에서 이 방법을 이용하여 흡연 자와 비흡연자를 구분할 수 있었다고 주장하였다. 최근에 Cho 등 35 은 기도 두께를 측정하기 위한 새로운 연산법으로 integral-based half-band (IBHB) 방법을 개발하여 FWHM 방법과 비교하였고 그 결과는 IBHB가 말초 기도를 측정 하였을 때 FWHM보다 PFT와 상관관계가 더 높다고 하였다. 기관지벽의 두께를 좀 더 정확하게 재기 위해 구역과 위치에 대한 연구도 다양하게 이루어졌는데, Nakano 등 33 은 흡연자에서 우상엽의 꼭대기 구역(apical segment)에서 기관지벽의 두께를 FWHM을 이용하여 측정하였고, 이는 FEV 1 의 감소와 높은 연관성을 보인다고 하였다. 또한 이들은 큰 기도의 벽 두께는 FEV 1 과 상관성이 높았고 조직학적으로 측정된 소기도의 벽 두께를 반영했다고 하였다 36. Hasegawa 등 37 은 다면재구성 방법(multiplanar reconstruction)을 사용하여 폐의 구역이나 기도의 방향에 상관없이 6세대(6 th generation)의 기도가 근위부 기도에 비하여 FEV 1 과의 상관관계가 좀 더 높았다고 보고하였다. Matsuoka 등 38 은 3D 소프트웨어를 이용하여 흡기와 호기시에 기도 내강 면적(luminal area)을 측정하였고, 흡기보다 호기시 측정값이 기류폐쇄와 밀접한 상관관계를 보였으며 특히, 기도 내강 면적의 흡기에 대한 호기 비율이 가장 높은 상관관 계를 보였다고 하였다. 또한 3세대(3 th generation)에서 5세대(5 th generation) 기도로 갈수록 상관관계가 더 증가되었 다고 하였다. 이밖에도 최근에는 기도벽 두께와 기도 내강 면적에 더하여 기도벽의 감쇠도(bronchial wall attenuation)가 기도 이상의 새로운 지표로 제시되었다. Yamashiro 등 39 은 기도벽 감쇠도는 기도벽 두께 그리고 기도 내강 면적과 함께 특히 말초 기도에서 기도 폐쇄와 강한 상관관계를 보였다고 보고하였다. 그러나 기도의 측정은 기술적으 로 특히 소기도에서 부분 용적 평균(partial volume average) 효과에 의해 영향을 받으며 적용된 영상 재구성 커널 (reconstruction kernel) 등에 의해서도 영향을 받을 수 있다. 또한 아직까지도 제시된 다양한 기도 정량화 기술에 대한 종단 자료(longitudinal data)가 부족한 게 현실이다. 89

Figure 3. Airway measurement using inspiratory CT scan in 76-year-old male patient with COPD (FEV1/FVC % pred=55%, FEV1 % pred=69%). (A) Magnified CT scan for measurement of subsegmental bronchus in RUL apical segment. (B) Magnified CT scan with visualization of measured area (green: lumen area of bronchus, blue: measured bronchial wall area, red: non-measured bronchial wall area due to adjacent vessel). (C) Three dimension image with location of measured bronchus. (D) Results of airway measurement. 5. 결론 COPD는 폐기종, 소기도 질환 그리고 만성 기관지염이 혼재되어 있는 복잡한 질환이다. 현재까지 이러한 각각의 표현형을 CT로 정량화하기 위한 많은 노력들이 있었고 정량적 기술들도 많이 개선되었다. 덴시토메트리 (densitometry)는 폐기종의 중증도를 알 수 있는 검증된 측정 방법이다. 소기도 질환은 공기 포획을 측정하여 간접적 으로 예측할 수 있으며 흡기와 호기 CT를 정합시키는 방법이 도입되면서 더욱 정량화에 대한 기대가 상승되고 있다. 기도의 측정은 아직까지 소기도에서는 어려우나 큰 기도에서는 측정이 가능하며 생리적 지표들과 연관성이 높게 보고되고 있다. 따라서 COPD 환자에서 정량적 CT는 치료를 위한 환자의 선택과 분류 그리고 추적 검사에 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다. References 1. Raherison C, Girodet PO. Epidemiology of COPD. Eur Respir Rev 2009;18:213-21. 2. Yoo KH, Kim YS, Sheen SS, Park JH, Hwang YI, Kim SH, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in Korea: the fourth Korean National Health and Nutrition Examination Survey, 2008. Respirology 2011;16:659-65. 90

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