서론 약학정보원학술정보센터 고염증이 ~~ 개요 Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2, 종전에는 2019-nCoV로불림 ) 에의한코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 팬데믹으로인해, 예방백신및치료제개발을위한노력이전세계적으로진행중에있다. 최근미국국립보건원 (NIH) 산하기관인알레르기감염병연구소 (NIAID) 에서발표한대규모임상초기데이터에서렘데시비르 (remdesivir) 가중증 COVID-19 환자의회복기간을감소시키는것으로나타났다. 이에따라미국식품의약국 (FDA) 은 5월 1일, 호흡장애로인공호흡기등이필요한 COVID-19 중증입원환자에렘데시비르의긴급사용승인 (Emergency Use Authorization, EAU) 을발표하였다. 긴급사용승인은연구진행중인단계로대체약이없는상황등에서의약품사용이가능하도록하는조치이다. 렘데시비르는아직사람에서치료제로정식승인되지않은약물로일부유효성, 안전성논란이제기되고있다. 이에따라진행중인임상연구를통해유효성과안전성에대한입증이필요한상황이다. 현재 COVID-19 치료에서잠재적인후보약물로많은관심을받고있는렘데시비르에대하여소개하고자한다. 유전성, 후 키워드 렘데시비르, 코로나바이러스감염증-19, 임상연구, 유효성, 안전성, remdesivir, GS-5734, severe acute respiratory syndrome coronavirus-2, SARS-CoV-2, COVID-19, clinical trial, efficacy, safety 렘데시비르란? 렘데시비르 (remdesivir, GS-5734) 는구조적으로뉴클레오시드유사체 (nucleoside analog) 이다. 처음개발된형태는 GS-441524로코로나바이러스에의한고양이의전염성복막염 (FIP) 치료제로승인된약물이었으며, 여기에인산기를포함하는그룹이추가된것이렘데시비르 (GS-5734) 이다. 모두바이러스의 RNA-의존성 RNA 중합효소 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp) 를타겟으로한다. 길리어드사이언스는에볼라바이러스치료제개발중 GS-441524의효능을확인하고이구조를최적화하여렘데시비르 (GS-5734) 를도출하였다. 전구약물 (prodrug) 인렘데시비르는정맥주사후, 체내에서세포대사를통해활성형인 GS-443902로변환되어 ATP와유사한구조로서 RNA 중합효소를저해한다.
2/6 그림 1. 렘데시비르및유도체, 대사체구조 ( 자료 : https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101647) 작용기전 SARS-CoV-2는단일가닥 RNA를유전물질로갖는 RNA 바이러스로, 코로나바이러스가세포에침입한후새로운개체를생산하기위해서는 RNA 핵산의복제가필수적이다. SARS-CoV-2의 RNA 구조는 S( 수용체결합부위인스파이크단백질 ), M( 막단백질 ), E( 외피단백질 ), N( 뉴클레오캡시드단백질 ) 유전자등으로구성된다. 그림 2. SARS-CoV-2 의 RNA 모식도 ( 자료 : https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101647) 코로나바이러스의 RNA-의존성 RNA 중합효소가 RNA를합성하며, 렘데시비르는호흡기상피세포에서이효소를억제하여코로나바이러스의복제를막는다. 뉴클레오시드분자와구조가비슷한렘데시비르는체내에서활성형인렘데시비르삼인산으로변환되는데, 이는아데노신삼인산 (ATP) 과유사한구조로자연적으로존재하는 ATP와경쟁하여중합과정에서대신삽입됨으로써복제과정을중단시킨다. 바이러스 RNA 복제과정중에발생하는오류를교정하는핵산외부가수분해효소 (nsp14 ExoN, nonstructural protein 14 exoribonuclease) 에의해서도렘데시비르는제거되지않기때문에, 수선작용을회피하여바이러스 RNA 합성을억제한다. 특징적인것은사슬에삽입되어즉각적으로합성을차단하는여타의사슬종결제와달리, 렘데시비르는연장중인 RNA 사슬에몇개염기를추가된후합성을종료시키는지연사슬종료 (delayed chain-termination) 를일으킨다. 즉, 성장중인사슬의 (i) 위치에렘데시비르가삽입되면, 이후세개의뉴클레오티드가더연장된 (i+3) 위치에서 RNA 합성이멈추게된다.
3/6 1. SARS-CoV-2는 S 단백질을세포표면의 ACE2 수용체에결합함으로써타겟세포내로침입한다. 2. 뉴클레오시드유사체인렘데시비르는바이러스의 RNA 중합효소 (RdRp) 억제제로작용해서 RNA 복제를막는다. 3. 렘데시비르가바이러스 RNA 복제에서연장중인사슬 (i 위치 ) 에추가되면즉각적으로 RNA 합성이중단되는것은아니고, 그위치에서세개더뉴클레오티드를연장한부위 (i+3 위치 ) 까지합성한뒤 RNA 합성이중단된다. 4. 렘데시비르삼인산은바이러스 RNA 합성에서수선작용을하는 nsp14-exon에의해서제거되지않는다. 그림 3. COVID-19 에서렘데시비르의작용기전 ( 자료 : https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101647) 약동학 렘데시비르는약동학연구결과, 초회통과효과로경구투여가적합하지않으며근육으로부터느리고변동성있는유리가나타나근육주사또한적합하지않았다. 정맥주사 (intravenous infusion) 투여가가장신속하고지속적으로렘데시비르를타겟세포로운반하는것으로나타났다. 정맥주사후렘데시비르는다양한조직에분포하는데특히신장, 간, 대동맥에높은수준으로분포하며, 뇌조직에는거의분포하지않는것으로나타났다. 분비경로는주로신장및담즙배설된다. 세포대사를통해활성형태인 GS-443902로변환되며, 말초혈액단핵세포 (PBMC) 연구에서 GS-443902의반감기는 35.95시간으로나타났다. 매일투여시 GS-443902 활성성분이축적되는것으로나타났으며, 대규모임상연구에서적정혈중농도도달을위해초기 200 mg 투여후이후용량은 100 mg으로조정되었다. 약물상호작용 렘데시비르는사이토크롬 P450 효소인 CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4에의해대사된다. 수송체인 OATP1B1, P-gp의기질로나타났으나비경구투여되므로그영향은크지않을것으로보고있다. 렘데시비르는 CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, NTCP의저해제로나타났으나, 신속히배설되기때문에해당약물상호작용이임상적으로크지않을것으로제시되었다. 렘데시비르는 CYP3A4 mrna나 CYP3A4/5 활성을유도하지않는것으로나타났다.
4/6 렘데시비르의유효성 렘데시비르는원래에볼라치료제로개발중이던약물로 filovirus( 예. 에볼라바이러스 ), paramyxovirus( 예. RSV, 니파바이러스 ), CoV( 예. SARS-CoV, MERS-CoV) 등에활성을가지며 COVID-19 치료를위한임상연 구중에있다. 에볼라출혈열 (Ebola hemorrhagic fever) 2015년미육군전염병연구소 (USAMRIID) 에서는붉은털원숭이 (Rhesus monkey) 를대상으로한렘데시비르의에볼라바이러스억제결과가발표되었다. 2013~2016년서아프리카에서에볼라바이러스가유행하면서임상시험을진행하였고긍정적인예비결과를얻어, 2018년에발생한콩고의키부 (Kivu) 에볼라유행에서긴급사용된바있다. 에볼라바이러스감염환자에서시행된 2상임상에서렘데시비르투여군의치사율은 53% 로, 다른항체약물인 MAb114( 치사율 35%), REGN-EB3( 치사율 33%) 대비효과적이지않았으며, 에볼라바이러스감염의치사율 ( 평균 50%) 과큰차이가없어임상이중단된바있다. 에볼라바이러스의수용체분포는매우광범위하여호흡기관뿐아니라위장관, 요로관, 혈액계등에서치명적인출혈성열을일으키고오랜기간눈과중추신경계에존재한다. 반면렘데시비르는체내고환, 부고환, 눈, 뇌에신속하게분포되지만눈, 뇌에는상대적으로적게분포한다. 이와같이치명적인조직에서에볼라바이러스가광범위하게전파되기때문에, 렘데시비르가에볼라바이러스제어하는데한계가있을것이라고제시된바있다. 코로나바이러스감염증 -19(COVID-19) 렘데시비르는바이러스 RNA 합성을억제하는직접작용항바이러스제로, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2에대한세포및동물모델에서 RNA 복제억제활성이확인되었다. 미국의최초확진자에서렘데시비르의동정적사용 (compassionate use) 으로증상이호전되면서 COVID-19 치료후보로서가능성이제시되었고, 이후임상시험이진행되었다. 첫번째로 NEJM 저널에 2020년 4월 10일발표된렘데시비르의임상결과는미국, 유럽, 캐나다, 일본에서이루어진중증 COVID-19 입원환자 53명에서렘데시비르의동정적사용에대한코호트데이터이다. 렘데시비르투여한 53명중 36명에서임상적개선을보였으나, 대조군없이진행되어결과해석에한계가있다. 이후 4월 29일미국알레르기감염병연구소 (NIAID) 는 9개사이트 ( 유럽, 일본, 한국, 멕시코, 싱가포르, 영국, 미국등 ) 의 1,063명대상대규모 3상임상시험 (randomized, double-blinded, placebo-controlled trial, Adaptive COVID-19 Treatment Trial, ACTT) 예비결과를발표하였다. 영상검사에서 infiltration이있는경우, 산소포화도 (SpO2) 수치 94 이하, 산소보충을요하는경우, 기계적환기를요하는 COVID-19 환자에서렘데시비르복용시, 위약대비회복에걸리는시간 (time to recovery, 1차평가지표 ) 을 31% 단축하는것으로나타났다. 회복이란병원퇴원혹은정상활동수준으로돌아가는정도의회복을의미한다. 특히렘데시비르투여환자의회복에걸리는시간의중간값은 11일이였으나, 위약군은 15일에해당했다. 렘데시비르투여군의치사율 8%, 위약군의경우는 11.6% 로나타났으나, 통계적으로유의하지않은것으로나타났다. 이로써중증 COVID-19 입원환자에서렘데시비르의잠재적인이익이위험성을상회하는것으로제시되었으나, 임상진행중에발표된결과이므로향후연구종료후발표될최종결과에서유효성입증이필요한상황이다. 같은날 Lancet 저널에는, 중국에서수행한 237명대상임상에서렘데시비르가위약대비임상적개선에이르는시간을단축시켰으나, 통계적으로유의하지않다는상반된결과를보고하였다. 이임상시험은부작용발생으로인해조기에중단되었다. 현재까지렘데시비르임상은대부분통제되지않은소규모연구로, 연구결과해석에논란이있으며연구마다상반된결과가제시되고있어최종유효성결과에관심이쏠리고있다.
5/6 렘데시비르의안전성 4월 10일 NEJM 저널에발표된 53명코호트데이터에서렘데시비르의빈번한이상반응은간효소수치증가, 설사, 심각한부작용등이있었으나, 새로운안전성문제는없었다고보고하였다. 4월 29일 Lancet 저널에발표된 237명대상연구에서는, 렘데시비르와위약군의부작용빈도에큰차이가없으나, 렘데시비르투여환자중 12% 는오심, 심폐부전을포함한부작용으로중도탈락한반면, 위약군에서는 5% 가탈락한것으로나타났다. 그간연구에서렘데시비르의흔한부작용으로는호흡부전, 혈중알부민수치감소, 칼슘수치, 적혈구수, 혈소판수의저하등이있다. 이외에도위장관장애, 혈중간효소 transaminase의증가, 투여부위반응이있다. 주사 (infusion) 와관련된부작용으로저혈압, 오심, 구토, 땀분비등이있으며, 간세포의염증이나손상의징후일수있는간효소수치의증가가나타났다. 렘데시비르의안정성도아직논란이되고있어마찬가지로진행중인대규모임상결과를통해안전성평가가가능할것으로제시되고있다. 렘데시비르의사용동향 렘데시비르는 2020년 3월체코의 COVID-19 유행에서중증환자에동정적사용승인된바있다. 4월초유럽의약품청 (EMA) 에서는유럽연합에서 COVID-19 감염증에렘데시비르의동정적사용에대한프로그램권고사항을제시한바있다. 5월 1일미국 FDA는렘데시비르의긴급사용을승인하여, 미국에서도중증 COVID-19 입원환자에사용가능하게되었다. 중증이란산소포화도 (SpO2) 94% 이거나산소보충이나기계적환기장치, 심장폐우회술기계인체외막산소요법 (ECMO) 이필요한환자에해당한다. 5월 7일일본에서도렘데시비르의 COVID-19 긴급사용을위한특례승인절차를밟아승인발표되는등잠재적치료제로서관심을받고있다. 결론 활발한연구개발에도불구하고 COVD-19의효과적인치료제는아직요원한상태이다. COVID-19 치료에긴급사용중이던항말라리아제 (chloroquine, hydroxychloroquine) 의심각한심장부작용위험이제시되었으며, 초기에관심이집중되었던 HIV 치료제복합투여 (lopinavir + ritonavir) 는약 200명의임상연구에서유익성이없는것으로나타났다. 현재면역조절자인인터루킨-6(IL-6) 의활성을억제하여중증 COVID-19 환자에서발생하는심각한염증반응을감소시키는전략이연구중이다. 이러한상황에서큰기대를받고있는렘데시비르는아직사람에서치료제로승인된바없는연구용약물로유효성, 안전성에대한입증이필요하며, 현재국내에서도렘데시비르의 COVID-19 중증도별 3상임상, 경증 ~ 중증환자대상연구자임상이진행중에있다. 적절하게설계된대규모의렘데시비르임상을통해사망률감소와같은 COVID-19 치료제로서임상적유효성과안전성이슈에대한충분한근거가제시되어야할것이다.
6/6 약사 Point 최근국내방역당국에서렘데시비르는 COVID-19 중증환자의병증완화에효과가있으나, 신종플루치료제인타미플루와같이초기환자등전체환자에광범위하게투약가능한치료제는아니며활용여부는국내외임상결과검토가필요하다고발표한바있다. 이에따라관련임상결과및국외사용승인동향에대해관심을갖는것이필요할것이다. 참고문헌 JBC. https://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.ra120.013679 New Eng J Med. https://doi.org/10.1056/nejmoa2007016 One Health. 2020,9,100128 The Lancet. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31022-9 Travel Medicine and Infectious Disease. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101647 EMA Summary on compassionate use Remdesivir (https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-use-remdesivir-gilead_en.pdf) NIH NIAID News Release. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19(https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-reco very-advanced-covid-19) US FDA remdesivir EUA Letter of Authorization (https://www.fda.gov/media/137564/download) Wikipedia - Remdesivir (https://en.wikipedia.org/wiki/remdesivir)