제 3 상 임상시험 Controlled Clinical Trial 동등한 조건에서 비교를 한다. Control Arm 충분한 대상자수( size )를 확보한다. Large N 비뚤림( bias )이 없어야 한다. Randomization

Phase III Clinical Trials 혈액종양내과 박 영 석

제 3 상 임상시험 Controlled Clinical Trial 동등한 조건에서 비교를 한다. Control Arm 충분한 대상자수( size )를 확보한다. Large N 비뚤림( bias )이 없어야 한다. Randomization

Phase III Study Randomize patients between a control arm and an experimental arm (while stratifying for important prognostic factors) Make confirmatory conclusions on the study results, while phase I and II trials are preliminary steps for a phase III trial

Randomized Controlled Trial Active interv. Design Outcome Randomize participants to intervention and control Control (e.g. placebo) TIME No outcome Outcome No outcome

Randomization Methods Simple random allocation Permuted block randomization, BA AB BBAA AB... Stratified Randomization Dynamic allocation (minimization method)

Phase III clinical trials 에서 가장 중요한 요소는? 1. 가설 2. Study design 3. Sample size 4. 연구에 참여하는 PI, 통계학자, CRC 등 5. 1,2,3,4 모두

제 3 상 시험 - 본격적인 임상시험의 단계 - 처리군과 대조군 필요 - 새로운 치료법 채택여부 결정 - 대상자수의 결정 - 유의수준(a) - 검정력 (1- b) - 원하는 차이의 정도(d) - 양측 또는 단측검정 - 통계적 검정방법

임상시험의 단계 초기 임상시험의 계획 단계 Protocol 작성 단계 대상자 등록의 단계 치료 및 추적 관찰의 단계 대상자 등록 마감의 단계 임상시험 종료의 단계 연구종료 후 추적 관찰

임상시험의 순서 계획 가설 시행 분석 결론

가설(hypothesis) 가설검정의 개념 - 귀무가설 ( H 0 ) (null hypothesis) ( H 1 ) - 대립가설 (alternative hypothesis) - 단측검정(one-sided test) 양측검정(two-sided test) 검정(testing) 유의수준(significance level) - 제1종 오류의 최대허용한계 p-값(p-value)(또는 관측 유의수준) ( H 1: P1 > P2 ) H : P ¹ ) ( 1 1 P2 H 0 채택 H 0 기각 H 0 참 제 1 종오류(a) H 0 거짓 제 2 종오류(b) 검정력(1-b)

임상시험의 순서; 가설 Backgrounds Important questions Potential outcomes Creast truly new knowledge Leads to new ways of thinking Lays the foundations for further research Chance of success

임상시험의 순서; 계획 임상시험계획서(protocol) 과학적이고 윤리적으로 시험을 설계 고려할 사항(clinical trial design) 시험의 목적 대조군, 눈가림법, 무작위배정법 사용 여부 대상자, 단일기관 혹은 다기관공동임상시험 치료방법, 치료효과 및 이상반응 판정방법 비뚤림과 혼란변수(confounding factor) 자료의 취합, 입력 및 관리 대상자의 안전 을 고려 임상시험심사위원회의 승인

임상시험 계획서 배경 및 목적 대상자 선정 및 제외기준 치료방법, 효과판정, 종료 기준 등록 및 배정방법, 통계적인 고찰 동의서 시험진행의 monitoring 방법 CRF, 자료의 입력, 처리 및 분석방법 연구비 및 행정적인 관리

임상시험의 순서; 시행 대상자의 등록 및 무작위 배정 Pilot study, initial patient review Monitoring eligibility consent form protocol compliance CRF & source document adverse events의 취합과 분석 자료의 입력 및 관리 임상시험심사위원회와 협의

임상시험의 순서; 분석 및 결론 최종 자료의 취합 및 분석 탈락한 대상자들의 분석 남은 약제의 처리 연구비의 정산 보고서 작성 임상시험심사위원회에 보고

어떤 단계가 가장 중요한가?? 1. 초기 임상시험의 계획 단계 2. Protocol 작성 단계 A 3. 대상자 등록의 단계 4. 치료 및 추적 관찰의 단계 B 5. 대상자 등록 마감의 단계 6. 임상시험 종료의 단계 7. 연구종료 후 추적 관찰 C

임상시험의 3 대 요소 대상자 임상시험 계획서; Protocol 운영; 인력, 비용, 행정

대상자 가설을 증명하기 위한 대상자수 산정 등록 대상자수 예측 시험기간 산정; 등록 2, 3년 + 추적 1, 2년 해결책 등록 대상자수를 증가 과학적인 기준을 완화 시험 자체를 포기

적절한 대상자 수 부족 = 통계적 검정력 감소 원하는 결과 못 얻음, 비윤리적 과다 비용, 기간 부담 추적소실, 순응도 문제 비윤리적 d = N = (1 + d ) 2 ( Z a + Z 2 (1 - d ) 2 2 d 2 - S - S 1 2 b ) 2 = (1 + d ) 2 (1.96 + 0.84) (1 - d ) 2 2 = 375.71 2 376 = = 954.31 2-0.65-0.562 376명 955명 19

High Lasagna 의 법칙 It was one of the pioneers in clinical pharmacology, the American Louis Lasagna, who described in 1970 a today's still well-known phenomenon in clinical trials: The incidence of patient availability sharply decreases when a clinical trial begins and returns to its original level as soon as the trial is completed. For illustration, in 1979 Lasagna commented on a trial where out of 8'000 patients theoretically available just 100 patients in the end participated. Later this phenomenon was popurlarly called Lasagna's Law. Low Initiation of study Completion of study Time

그 많던 대상자는 다 어디로 갔나? 예상 대상자수 > 실제 대상자수 ä 연구자의 기대, 대상자수의 과대 평가 ä 실제 대상자들이 선정기준에 안 맞음 ä 선정기준에 맞더라도 시험에 참여치 않거나, 치료 효과 판정이 불가능함.

Subjects Accrual to Clinical Trials Eligible, on protocol 19% 44% Ineligible 37% Eligible, not on protocol

운영 : 인력, 임상시험 관련 팀 임상시험실시기관 임상시험심사위원회 임상시험의뢰자 허가. 감독기관

임상시험의 Team Approach IRB Company GCP Investigator MFDS

운영; 임상시험실시기관 임상시험책임자( PI ), 조정 본부, 위원회 열성적인 참여자; 의사, 간호사, 약사, data manager 생통계학자 ( biostatistician )

생통계학자 Medical statistician, Biostatistician 공동연구자로서 시험의 계획부터 진행, 분석의 전과정에 참여하여 야 한다. 시험이 올바르게 진행되는지를 감시 첫 계획단계부터 임상시험의 design, 표본수, 분석 방법 및 계획, monitoring 등 통계관련 업무 최종적인 자료의 분석과 발표의 준비, 논문 작성 Statistical package의 남용; GIGO

생통계학자 임상시험계획서의 통계관련부분 담당 임상시험 design 적정 대상자 수의 산출 증례기록서(CRF) 검토 결과분석방법 결정 및 서술 무작위배정표 작성 및 과정 서술 그 외 통계관련 용어의 정리, 검토 및 서술 자료의 점검/수정/확인 및 통계, 분석 결과보고서/논문 작성 보고서의 table, graph, figure 등의 계획 및 작성 논문의 통계관련 부분 서술

Clinical Research Coordinator Clinical Research Nurse, CRN 의뢰자와 시험자 사이에서 조정자 시험책임자의 감독하에 임상시험 관련규정의 원칙에 따라 전문적인 지식과 기술 대상자의 존엄성과 권리를 보호 신뢰성 있는 자료를 수집, 기록, 보관 윤리적이고 과학적인 임상시험을 추구 실질적인 조정과 수행에 책임, 건강전문가

Clinical Research Coordinator 대상자 CRC Company PI

관리약사 Clinical Trial Pharmacist ä 시험기관에서 임상시험에 사용되는 의약품의 인수. 보관. 조제. 관리 및 반납에 대한 책임을 갖는 약사 ä시험기관의 장이 지정한 자

운영; 비용 제약회사 국가, 단체 해당 기관, 연구자

Life Cycle of Clinical Data BEFORE Initiate trial Development Plan Registration file Scientific publications Study report Preparation of trial Clinical Trials DURING Monitoring visits Data analysis AFTER CRF + Serology Vaccine

실제 다기관 임상시험의 예 단계 년 인원( /년) 비용($/년) 초기 계획 1991 6 100,000 Protocol 작성 1995 7 200,000 환자 등록 1996 24 300,000 치료 및 추적 1999 30 500,000 등록 마감 2004 36 600,000 임상시험 종료 2004 23 400,000 종료 후 추적 2009 20 200,000

SOX vs. CapeOx : Study Design mcrc patients (n = 348) - Previously untreated for metastatic setting - Measurable or evaluable - ECOG PS 0 2 1:1 SOX (S-1 plus Oxaliplatin) Oxaliplatin 130 mg/m 2 on day 1 S-1 40 mg/m 2 PO TWICE daily on days 1-14 Every 3 weeks till PD CapeOX (Capecitabine plus Oxaliplatin) Oxaliplatin 130 mg/m 2 on day 1 Capecitabine 1,000 mg/m 2 PO TWICE daily on days 1-14 - Stratification factors: primary sites (colon versus rectum), history of prior adjuvant or neoadjuvant treatment, and the presence of measurable lesion(s) - Primary end point: non-inferiority of SOX in terms of progression-free survival - Secondary end points: response rates, time to treatment failure, overall survival, and toxicity

Result of the Test Control better Test better Equivalent Non-inferior Test superior Control superior Uninformative -d 0 d

Protocol Overview Title : A Randomized Phase III Study of SOX and COX in Patients with Advanced Colorectal Cancer 참여병원/연구자 (가,나,다 순) 강혜진(KCCH), 김지현(SNUBH), 김태유(SNUH), 김태원(AMC), 박영석(SMC), 신동복(GMC), 안중배 (YCC), 이경희(YUMC), 이남수(SCHUH), 정익주(CNUHH), 홍용상(NCC) 총 11개 기관 Sponsor : 제일약품

Protocol Overview Study design Randomized, phase 3 multi-center, open, study Non-inferiority study Investigator sponsored study Study period 2008.4.1 ~ 2010.3.31 12 month enrollment, 12 month follow-up No. of patients : 344

Stratification Primary Site Prior Adjuvant Treatment Measurable or Evaluable Disease Randomization A B S-1 80 mg/m 2 days 1-14 Oxaliplatin 130 mg/m 2 day 1 Capecitabine 2000 mg/m 2 days 1-14 Oxaliplatin 130 mg/m 2 day 1 344 Pts., 11 Centers 12 months enrollment, 12 moths F/U

Objective Primary : progression free survival Secondary : overall survival and response rate the quality of life and safety of the two treatment groups (SOX vs. COX)

Patients Goal of the study : to show that SOX is non-inferior to COX in progression-free survival of the advanced colorectal cancer patients. One-sided test, power 80%, 5 % significance Non-inferiority margin of PFS at 15 month is 13%, then a total of 192 events are needed. Drop-out rate of 10%, it is planned to recruit 344 patients (172 per treatment arm) over a period of 12 months to get 192 events.

SOX vs. COX Phase III 진행상황 2008. 9. 5.

Investigators Meeting SOX vs. COX Phase III Study Progress Review August 22, 2009

중간보고 2009년 5월 ~ 6월 10개 site 중간보고 중간보고 내용 1) 현재까지의 진행 상황 - 연구 전체 현황 보고, 각 site 별로 목표 증례수, 등록 환자 수, 탈락된 환자 수와 탈락 사유 2) 프로토콜 및 동의서 변경 여부와 구체적 사항 3) SAE 및 SUSAR 현황, 주된 AE 4) 기타 - protocol violation 사항 - 모니터링 현황 - 공동 연구자 변경 여부 등

통계 관련 유효성 평가 -Primary endpoint: progression free survival -Secondary endpoints: overall survival, response rate, QOL, safety -유효성 평가에 대해 ITT로 분석 실시, PP 분석은 참고 분석 자료로 이용 -ITT: 두 군중 하나에 무작위 배정된 모든 환자 포함 -PP: 무작위 배정 받은 환자 중 최소 한번이라도 복용하지 않은 환자 및 선정/제외 기준의 중대한 위반 환자 제외

통계 관련 안전성 평가 -등록 후 한번이라도 시험 치료 받은 환자 포함 -실험실 검사 이상, 임상적으로 측정한 자료에 근거 -Fisher의 exact test, Chi-Square 검정법 이용 Progression free survival에 대한 비열등성 검정: 위험률의 비에 대한 95% 신뢰구간의 상한이 한계치인 1.4327보다 작으면 SOX가 COX에 비해 비열등하다고 결론, Kaplan-Meier방법에 의해 추정

MIDAS Modified FOLFOX-6 or CAPOX regimen Investigating the Duration of oxaliplatin as Adjuvant Therapy for Patients with Stage II/III Colon Cancer NCT01092481, Protocol : version 3.4

Protocol Overview Title : A Randomized Phase III Study Investigating the Role of Oxaliplatin duration (3 months Versus 6 months) in modified FOLFOX-6 or CAPOX Regimen as Adjuvant Therapy for Patients with Stage II/III Colon Cancer 참여병원 : 총 24개 기관, 21개 기관 현재 등록중 Biostatistician : 이재원(고려대) Data Management : 국립암센터 남병호박사팀 C 10481 NCT01092481, Protocol : version 3.4

Objective Primary : disease free survival 3 months of oxaliplatin is not inferior to 6 months of oxaliplatin in terms of disease free survival in patients with stage II/III colon cancer Secondary : 1) overall survival : non inferiority 2) quality of life and safety 3) pharmacogenomic profile associated with toxicities and gene expression profiling to predict the recurrence (parallel study)

Subjects Numbers The goal of this study : three months of oxaliplatin is not inferior to 6 months of oxaliplatin in modified FOLFOX-6 or CAPOX treatment in terms of disease free survival in patients with stage II/III colon cancer. Backgrounds MOSAIC : 3YDFS(78.2% vs. 72.9%, HR = 1.299, p=0.002) NSABP C-07 : 3YDFS(76.1% vs. 71.8%, HR = 1.25, p<0.004) XELOXA : 3YDFS(70.9% vs. 66.5%) Non-inferiority margin of 1.25, 3YDFS, 78% 497 events are needed, drop-out rate of 15% 2,660 patients(1,330 per treatment arm) to get 497 events.

Study Scheme, previous Stratification Stage II vs. IIIA vs. IIIB vs. IIIC Age < 65 vs. 65 Randomization A B FOLFOX 6 cycles FOLFOX 6 cycles FOLFOX_12 FOLFOX 6 cycles FULV 6 cycles FOLFOX_6

Study Scheme, current Stratification Stage II vs. IIIA vs. IIIB vs. IIIC Age < 65 vs. 65 Randomization A B FOLFOX 6 cycles or XELOX 4 cycles FOLFOX 6 cycles or XELOX 4 cycles Oxal_6 months FOLFOX 6 cycles or XELOX 4 cycles FULV 6 cycles or Xeloda 4 cycles N = 2,660 from 24 centers Primary endpoint : DFS Oxal_3 months XELOX, only for stage III disease

Protocol Overview Study design Randomized, phase 3 multi-center, open, study Non-inferiority study Investigator sponsored study Study period 2010.1.1 ~ 2016.12.31 36 months enrollment, 48 months follow-up No. of patients : 2,660

Clinical Trials in Excellence Clinical Trial Center Quality Speed Standardization

Data and Safety Monitoring NIH Policy Each Institute/Center should have a system for the appropriate oversight and monitoring of the conduct of clinical trials Must ensure the safety of participants and Should protect the validity and integrity of the data for all NIH-supported/conducted trials

DSMB Also termed DMC= Data Monitoring Committee in some countries Independent body appointed for most clinical trials Major role is to ensure safety of participants Assures validity of results by overseeing conduct of a trial Protects investigators Advises investigators (often the Steering committee) and the sponsor

Who sits on DSMB? Clinicians and statisticians Sometimes ethicists and community representatives Other members to address specific issues Members of DSMB, example 3 clinicians (including chair) 2 statisticians 1 ethicist 1 virologist 1 executive secretary

Typical DSMB meeting Members get confidential data reports from designated statistician Meet Open session Review general progress and overall data (may include report from trial team) Closed session: review all data & discuss issues. Focus on safety, often look at efficacy Make a decision, may need more data Write a report

Role of a DSMB Monitor data throughout a trial Only group that has access to unblinded data before the end of a study Analyzes data by treatment arm Are there concerns about safety? Is there already enough proof that the intervention works? Also considers New evidence that might be relevant to the trial Practicalities -is it still feasible to continue?

Decisions Possible decisions: Continue with trial as planned Stop: safety problem Stop: efficacy established Stop: new knowledge (usually from other trials suggesting risks) Stop: futile. Trial unlikely to show a result Modify trial design

Examples of DSMB decisions SAPIT study Compares three different time points for starting ART(Anti-Retroviral Therapy) in those with HIV/TB. One arm (starting ART after TB treatment completed) was stopped by the DSMB in October 2008 because of a 55% higher mortality SEAQUAMAT study Compared artesunate to quinine for severe malaria. Trial designed to randomise 2000 patients. Stopped after interim analysis when 1500 patients entered: artesunate reduced mortality by a third (p<0.0002)

DSMBs have important role in the running of clinical trials Ensure that decisions made on sound clinical and statistical bases If properly constituted help to ensure the safety of participants in a trial help the investigators to make sure that the maximum information is obtained from a trial Reassure participants, sponsors, ethics committees and general public that a trial is being conducted safely and responsibly

Just as sterile technique becomes a way of life for surgeons, so must all physicians be indoctrinated with the clinical trial mechanism do that it too becomes an integral part of their professional activities B. Fisher, 1984