가이드라인 등록번호 B120142006 의약품 임상시험 시 성별 고려사항 [가이드라인] 2014. 9.
본 가이드라인은 성별에 따른 임상시험 계획 및 평가의 일반 적인 원칙을 제시한 것입니다. 이 원칙은 현재까지의 경험과 과학적 사실에 근거한 것으로, 새로운 과학적 근거가 있을 경우 언제든지 개정될 수 있으며 이러한 사항이 있을 경우 식품의약품 안전처에 의견을 제시하여 주시기 바랍니다. 본 가이드라인은 식품의약품안전평가원에서 수행한 연구사업 결과와 의약선진국의 가이드라인, 관련문헌 등을 참조하고, 업계의 의견을 반영하여 마련되었습니다. 또한, 본 가이드라인은 법적인 책임을 가지지 않으며 단지 임상시험에 대한 식품의약품안전처의 최근 입장을 기술하고 있는 것으로서 특별하게 규정하거나 법적으로 요구하고 있는 사항은 아니며 단지 권고사항입니다. 본 가이드라인에서 사용하는 용어는 제안한다거나 권고한다는 것을 의미하며 반드시 요구하는 것은 아닙니다. 본 가이드라인에 대하여 의견이 있을 경우 아래로 문의하시기 바랍니다. 담당부서 식품의약품안전처 의약품정책과 식품의약품안전평가원 의약품심사부 종양약품과 연락처 주소: 충청북도 청원군 오송읍 오송생명2로 식품의약품안전처 전화: 0437193061 팩스: 0437193050
목 차 1. 서 론... 1 1.1. 환자에 따른 약물동태와 약물동력의 차이... 1 1.2. 성별에 따른 임상시험 연구의 필요성... 2 2. 성별에 따른 임상시험 계획을 위한 고려사항... 3 2.1. 비임상시험... 3 2.2. 임상시험 계획 시 고려사항... 3 2.3. 성별을 고려한 시험대상자 선정... 5 3. 의약품 임상시험에서 임신과 관련한 고려사항... 6 3.1. 가임기 여성의 임상시험 참여 시 주의 사항... 6 3.1.1. 생식력에 대한 잠재적 영향... 7 3.2. 임상시험에서 의도하지 않은 임신이 발생한 경우... 7 3.3. 임산부와 수유 중인 환자의 임상시험 참여... 8 3.3.1. 임산부의 임상시험 참여 시 고려사항... 9 3.3.2. 수유기 여성의 임상시험 참여 시 고려사항... 10 4. 성별에 따른 약물동태학적 연구... 10 5. 성별에 따른 약물동력학적 연구... 12 부록 1... 13 참고문헌... 16
1. 서론 본 가이드라인은 임상시험 계획 시 성별에 따른 고려사항 등 임상시험 실 시에 관한 권고사항을 임상시험 수행자에게 제공함과 동시에 임상시험계획 서의 심사에 활용하여 성별에 따른 약물 사용에 대한 안전성과 유효성을 확보하는데 그 목적이 있다. 1.1. 환자에 따른 약물동태와 약물동력의 차이 환자에 따라 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설의 차이가 있을 수 있으며, 여성 호르몬이나 남녀의 신체적 차이 등의 이유로 성별에 따라 약물에 대한 반 응이 다르게 나타날 수 있다. 환자에 따라 약물동태학적 차이가 나타날 수 있는 주요 변수는 다음과 같다. 인구학적 특성에 의해 약물동태학적 차이가 생길 수 있다. 알코올과 온 단세트론과 같은 특정 약물의 대사속도 차이가 그 대표적인 예이다. 성 별뿐 만 아니라 연령, 인종에 따라서도 약물동태학적 차이를 보일 수 있다. 노인의 경우 신장 기능 감소로 인하여 신장을 통해 배설되는 약물들이 체내에 축적될 수 있다. 또한 테오필린은 나이가 어릴수록 더 빠르게 대 사된다. 인종에 따라 대사가 느리거나, 대사성 질환의 유병율에 차이가 나는 경우가 있다. 질병에 따라 약물동태학적 차이가 나타날 수 있다. 신장 질환 시 소변을 통한 약물 배설기능이 감소할 수 있다. 간 질환은 약물 대사 및 담즙으 로의 배출을 방해할 수 있다. 약물 병용 투여로 인하여 약물동태학적 상호작용이 발생할 수 있다. 예를 들어 퀴니딘과 플루옥세틴은 이미프라민, 데시프라민과 같이 CYP450 및 CYP2D6에 의해 대사되는 많은 약물들의 대사를 저해한다. 이러한 경우, 일정 용량을 투여하더라도 대사가 저해되어 기존의 혈중 약물농도보다 1
높은 수치를 나타내며, 독성을 나타낼 수 있다. 개체 간 차이로 인해 약물동태가 달라질 수 있다. 체구나 근육량이 적은 사람의 경우, 약물 투여 후 다른 사람에 비해 혈중 약물농도가 더 높게 나타날 수 있다. 또한 특정 집단에서의 약물동력학적 차이를 발견할 수 있는데, 예를 들면, 베타 차단제에 대한 민감도는 아시아인에서 더 크고, 노인에게서 더 낮은 경향을 보인다. 또한 혈압강하제인 안지오텐신 변환 효소저해제 (angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor)나 베타 차단제에 대한 민 감도는 아프리카인에서 감소되는 경향을 보이며, 중추신경계에 대한 미다졸 람의 민감도는 노인에게서 증가하는 경향을 보인다. 1.2. 성별에 따른 임상시험 연구의 필요성 성별에 따라 약물 효과에 차이가 나는 다양한 원인들이 존재한다. 흡연, 음 주와 같은 습관의 차이뿐만 아니라 내인성, 외인성 호르몬과 같은 성별과 직접적으로 관련 있는 요인이 그 원인일 수도 있다. 따라서 환자 개개인에 대한 적절한 치료를 위해서는 성별을 포함하여 약물의 체내 동태에 영향을 줄 수 있는 모든 요소를 고려해야 하며, 이를 통해 약물의 효과를 높일 수 있다. 의약품 개발 시 성별에 따른 약물 효과의 잠재적 차이를 규명하기 위해 비 임상시험과 약물동태학적 연구가 수행되고 있으나, 초기 임상시험에서 여성 들의 참여는 여전히 미미하다. 여성들에게 빈번히 복용되고 성별에 따른 약 물동태학적 차이가 나타날 수 있는 의약품임에도 불구하고 여성들의 임상 시험 참여가 제외될 경우, 안전성 유효성에 관한 제한된 정보만이 제공될 우려가 있다. 또한, 중추신경계, 면역계, 심혈관계, 에너지 대사 등에 작용하는 의약품은 성별에 따른 약물동력학적 차이가 나타날 수 있으며, 이는 성별에 따라 이상반응의 중증도 및 발현율에 차이가 날 수 있음을 의미한다. 2
따라서 각 성별에서의 안전성 유효성 차이에 대한 근거를 확립하기 위해서, 후기 임상시험 뿐만 아니라, 초기 임상시험 단계에서 여성 시험대상자를 포 함하여 성별에 따른 약물동태 및 약물동력의 차이를 분석할 것을 권장한다. 2. 성별에 따른 임상시험 계획을 위한 고려사항 2.1. 비임상시험 약물동태학, 약물동력학, 약리학, 독성학 특성을 평가하기 위해 암, 수 동물 모두를 대상으로 비임상시험을 수행하여 약물 농도에 따른 반응, 효과, 안 전성 정보를 얻을 수 있다. 이 결과를 토대로 임상시험 수행 시 나타날 수 있는 성별에 따른 잠재적 차이를 예측할 수 있다. 비임상시험에서 약물 투여 후 생식발생독성이 나타난 경우에는 임상시험 대상자 선정 시에 신중한 접근이 필요하다. 또한 약물 개발 단계에서 비임상 시험을 통해 태아 독성을 일으키는 징후가 발견되었다면, 이러한 정보들은 가임기 여성의 임상시험 참여 시 중요하게 평가되어야 한다. 2.2. 임상시험 계획 시 고려사항 남녀 모두에게 사용되는 의약품이라면 성별에 따라 안전성 유효성이 다르게 나타날 수 있으므로 성별에 따른 약물 반응의 잠재적 차이를 평가해야 하며, 이를 약물 정보에 반영해야 한다. 임상적으로 발견할 수 있는 성별에 따른 잠재적 차이는 임상시험 자료에서 확인할 수 있다. 이는 남녀 간 다른 증상, 발현율, 비임상시험 결과와 약물동태학적, 약물동력학적 정보, 유사 의약품의 안전성 유효성 정보를 통해서 평가할 수 있으며, 초기 임상시험 자료를 바 탕으로 약물에 대한 남녀 반응 차이를 평가한 임상시험을 통해서도 확인할 3
수 있다. 임상시험 계획 시 아래 사항을 고려해야 한다. 1) 초기 임상시험 단계에서 남녀 시험대상자를 모두 포함하면 약물 대사에 서의 성별에 따른 차이를 확인할 수 있다. 또한 초기 임상시험에서는 성 별에 따른 잠재적 차이나 이에 대한 불확실성을 평가할 수 있으며, 이는 다음 단계의 임상시험을 준비하는데 도움이 될 수 있다. 2) 신약의 초기 안전성 연구는 일반적으로 건강한 시험대상자를 대상으로 실시되지만, 이 연구가 비윤리적인 경우 환자를 대상으로 실시할 것을 권고한다. 초기 임상시험에서 가임기 여성의 참여를 고려할 경우에는 건 강한 여성 시험대상자에게 생식독성의 잠재력이 있는 약물 노출 시의 유익성/위험성을 평가하여야 한다. 3) 성별에 따른 생리학적 차이는 일반적으로 1상과 초기 2상 임상시험 및 용량 결정 연구단계에 영향을 줄 수 있다. 남녀의 반응 차이에 따른 용량 결정을 위한 약물동태학적, 약물동력학적 연구는 남녀 시험대상자를 모두 포함해야 한다. 초기 임상시험에서 남녀 간 유의한 차이가 있다면 연구 자는 이 결과를 고려하여 다음 단계의 임상시험에서 이러한 차이를 명 확하게 임상적으로 규명할 수 있도록 임상시험을 설계해야 한다. 3상 임 상시험의 경우 부분 인구 집단에 대한 분석을 통해 초기 연구 결과를 증명할 수 있어야 한다. 4) 초기 임상시험 결과에서 남녀의 잠재적 차이가 나타나지 않더라도, 임상 적으로 성별 차이가 존재하지 않는다고 가정해서는 안 된다. 이 경우 성 별에 따른 사후 검증이 이루어질 수 있는 3상 임상시험을 설계할 것을 권장한다. 이 분석에서 성별에 따른 차이가 나타난다면, 시판 전 추가적인 연구를 통해 성별에 따른 잠재적 차이를 검증하거나 이에 대한 자료를 수집할 것을 권장한다. 5) 의약품 허가 신청시 임상시험 군 전체의 유효성과 안전성 분석을 포함해야 4
하며, 또한 성별에 따른 영향을 평가할 것을 권장한다. 다양한 임상시험 데이터를 활용한 메타 분석을 통해 성별에 따른 임상적 차이의 중요성을 알 수 있다. 6) 성별에 따른 약물 반응의 차이가 확인되는 경우, 그 원인을 규명하는 것은 매우 중요하다. 성별에 따른 차이를 유발하는 원인으로 체중, 생물학적 차이, 투여경로, 용법용량, 제형 등을 예로 들 수 있다. 성별에 따른 반응 차이의 원인 규명을 통해 임상시험 계획 단계에서 성별에 따른 오차 및 차이를 어떻게 줄일 수 있을지 결정할 수 있다. 7) 약물 반응의 남녀 간 차이가 발견되면 의약품 정보에 이를 반영해야 한다. 8) 임상시험관리기준에 따르면 임상시험 계획서는 임상시험약의 태아 노출 가능성을 최소화할 수 있는 방법을 명시해야 한다. 연구 중인 의약품이 호르몬성 피임약의 효과를 경감시킬 가능성이 있다면, 추가적으로 비호르몬성 피임법의 사용을 고려해야 한다 (부록 1. 참조). 또한, 임상시험 종료 후, 임신을 하는 것이 안전하다고 판단될 때, 피임 중인 시험대상자에게 이러한 정보를 제공하는 것을 고려할 수 있다. 임신 테스트가 필요한 경우에는 임상시험 참여 전에 시행하며, 월경 후에 임상시험을 시작해야 한다. 임상시험 전에 임신을 한 경우에는 임상시 험에 참여하면 안 된다. 다만, 태아 위험성에 대해 충분히 인지한 암환 자와 같은 경우에는 예외적으로 고려될 수 있다. 2.3. 성별을 고려한 시험대상자 선정 일반적으로 임상시험에 참여하는 환자들은 시판된 의약품을 사용하게 될 모집단을 반영해야 한다. 그러므로 약물 반응에 대하여 임상적으로 유의한 성별 차이를 확인하기 위해서는 임상시험에 적절한 수의 남녀 시험대상자를 선정하여야 한다. 초기 임상시험에서는 병용약물을 투여 중인 환자를 선정할 경우 치료 평가 시에 복잡해질 수 있기 때문에 이러한 환자를 배제하는 것이 합리적일 수 있지만, 후기 임상시험에서는 약물 간, 질병 간 상호작용을 평 5
가하기 위해서 이러한 환자도 임상시험에 참여시킬 수 있다. 즉, 경구용 피 임약을 복용하거나 호르몬 (에스트로겐) 대체 요법을 받고 있는 여성이 임상 시험에 참여하면 경구용 피임약 또는 호르몬 요법의 유무에 따른 환자들의 반응 차이를 확인할 수 있다. 또한 기저 질환에 대한 병용 치료 시 이들의 상호작용을 볼 수 있는 약물동태학적 연구도 가능하다. 남녀 모두를 대상으로 임상시험을 진행하면 성별에 따른 직접적 비교를 할 수 있다. 그러나 월경의 각 주기별 약물반응을 평가하는 것처럼 하나의 성별에 대해서만 연구를 진 행하는 것이 적절한 경우도 있다. 3상 임상시험에서 얻은 약물동태학적 자료를 통해 성별에 따른 약물 반응의 차이를 확인할 수 있지만, 이러한 정보를 치료적 확증 임상시험 설계나 용량 설정에 반영하기 위해서는 후기 임상시험 실시 전에 관련 자료를 확인해야 한다. 따라서 초기 임상시험 (특히 초기 약물 동태 연구)에 여성이 참여함 으로써 성별에 따른 약물 정보를 얻을 수 있고, 이를 후기 임상시험 설계에 사용할 수 있다. 3. 임상시험에서 임신과 관련한 고려 사항 3.1. 가임기 여성의 임상시험 참여 시 주의사항 임상시험으로 인한 잠재적 위험 요소가 태아에게 노출되는 것을 막고, 시험 대상자 및 환자들에게 잠재적 위험성을 알릴 수 있는 적절한 정보 제공 및 사전 경고가 필요하다. 환자 동의서와 임상시험자 자료집에는 태아 독성 관련 위험성 정보를 포함하고 있어야 한다. 비임상시험 중 생식발생독성시험이 완료되었다면 그 결과를 시험대상자에게 제공해야 한다. 만약 이러한 연구가 완료되지 않았다면 약물 구조나 약리학적 효과와 관련된 일반적인 약물 독성 평가와 같은 정보를 제공해야 한다. 관련 정보가 없는 경우 태아에 미치는 6
잠재적 위험성에 대해 명백히 언급해야 한다. 일반적으로, 가임기 여성이 임상시험에 참여하기 전에 생식발생독성시험을 완료해야 한다. 임신과 관련되어 사용되는 약물에 대한 임상시험을 제외하 고는, 임상시험 계획서에 개발 약물의 태아 노출 가능성을 최소화할 수 있는 방법을 명시해야 한다. 연구기간이 길 경우 임상시험에 참여하는 기간 동안 피임을 확실히 하고, 성관계를 자제하며, 임상시험 참여 전에 임신테스트를 통해 예상치 못한 임신을 확인하는 것도 약물의 태아 노출 가능성을 최소화 할 수 있는 방법이다. 연구 기간이 짧다면 월경 직후에 임상시험에 참여할 수 있도록 한다. 여성들은 전문의와의 상담을 통해 적절한 피임 방법을 선 택할 수 있다. 3.1.1. 생식력에 대한 잠재적 영향 비임상시험 결과에서 생식기관 또는 그 기능 (정자 생성 또는 배란)에 이상이 관찰된 경우, 가임기 여성의 임상시험 참가 여부는 유익성 대비 위험성 평 가를 통해 신중하게 결정되어야 한다. 유익성 대비 위험성 평가에서는 비임 상시험의 관찰 결과, 투여량, 종간 연구 결과의 일치성, 치료하려는 질병의 중증도, 약물의 잠재적 중요성, 대체 요법의 가능성, 치료 기간 등을 고려해야 한다. 동물에서 생식발생독성을 나타낸 약물의 임상시험에 가임기 여성이 참여한 경우, 적절한 모니터링 및 생식발생독성과 관련된 추가 연구가 동반 되어야 하며 장기적인 추적 조사가 필요하다. 3.2. 임상시험에서 의도하지 않은 임신이 발생한 경우 여러 피임법을 병행하더라도 임상시험 도중 의도하지 않은 임신이 발생할 수 있다. 남성 및 여성 시험대상자는 임상시험 도중 또는 임상시험 종료 후 일정 기간 내에 임신이 의심되거나 확인된 경우, 즉시 연구자에게 이를 보 고하여야 한다. 임상시험 도중 의도하지 않은 임신이 발생한 경우, 일반적 7
으로 시험대상자에게 약물 투여를 중단하고, 임신한 시험대상자를 임상시험 에서 제외해야 한다. 다만, 태아 위험성에 대해 충분히 인지한 암환자와 같은 경우에는 임상시험 지속에 대하여 예외적으로 고려될 수 있다. 임신에 대한 사후 평가 절차는 시험대상자와 적절히 논의하여야 한다. 사후 평가는 기본적으로 임신 기간 동안 시행하며, 시험대상자의 동의하에 출산 후에 추가적으로 시행할 수 있다. 태아가 태어났을 경우 태아에 대한 추가 적인 사후 평가를 권장한다. 추가적인 사후 평가 기간은 생식발생독성 및 태아 독성에 대한 정보, 약물 계열 등 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 태아의 약물 노출로 인한 이상반응은 신생아 때 종종 발견될 수 있는 선천적 기형일 수도 있지만 신생아 이후 장기간 관찰해야 하는 경우도 있다. 일부 심장, 신장, 위장관 관련 질환은 출생 직후 바로 진단할 수 없으며, 진단율은 진단 방법이나 사후 평가 기간에 따라 달라질 수 있다. 임상시험 전후 선천성 기형이 발생했을 경우 연구자는 관계당국에 빠른 시일 내로 보고해야 하며, 약물 개발 시 이러한 정보를 제품에 대한 최신 안전성 정보에 추가해야 한다. 3.3. 임산부와 수유 중인 환자의 임상시험 참여 많은 여성들이 만성 질환이나 임신기간 중에 발생한 질병 치료를 위해 약 물을 사용하는 경우가 있으며, 또한 약물 사용 중에 임신을 하는 경우도 있다. 그러나 여성과 태아에게 발생할 수 있는 잠재적 위험성 때문에 임산부 및 수유기 여성의 임상시험 참여를 제한하고 있으며, 이로 인해 제한된 정보만 으로 의료 결정이 이루어지는 경우가 존재한다. 임산부 및 수유기 여성에 대한 약물의 안전성과 유효성을 평가하는 대부분의 연구들은 약물이 시판된 이후에 이루어진다. 시판 후 조사 방법은 임산부 및 수유기 여성에서의 약물 효과와 관련된 다양한 자료 수집, 여성과 태아의 건강을 위한 임산부의 단기간 또는 장기간 모니터링이 포함될 수 있다. 이 8
외에도 관찰연구 (코호트 연구, 임신 레지스트리), 사례연구, 약물동력학적 연구 및 태아 치료 연구 등 다양한 방법이 있다. 시판 후 조사에서 임산부 및 수유기 여성의 치료 결정에 필요한 모든 정보를 제공하지는 않는다. 따라서 부족한 정보를 보충하기 위해서는 임상시험이 수행되어야 한다. 임산부 및 수유기 여성이 포함된 임상시험은 약물이 태반을 통과하는지, 수유 시 약물이 분비되는지의 여부를 평가한다. 3.3.1. 임산부의 임상시험 참여 시 고려사항 임산부를 포함한 임상시험을 허용하기 위해서는 비임상시험 및 임신하지 않은 시험대상자를 대상으로 한 적절한 선행연구가 수행되어야 한다. 임산 부는 취약한 시험대상자 군에 해당되므로, 임산부에게 주어질 수 있는 유익 성과 위험성을 고려하여 임산부 또는 태아에게 미칠 수 있는 영향들에 대한 충분한 정보를 제공하고 이에 동의한 경우에만 실시되어야 한다. 임산부 및 수유기 여성의 임상시험 참여 여부는 시험대상자 개개인 별로 결정되어야 하며, 질병의 특성 및 중증도, 비임상시험 결과, 임상시험 결과, 대안적 치료 요법, 위험성 관련 정보, 태아의 발달 전반 (특히 두뇌 발달)에 미치는 영향, 임산부 및 태아에 대한 잠재적인 위험성에 관한 사항 등을 종 합적으로 고려한 유익성 대비 위험성 평가를 바탕으로 결정해야 한다. 임산부에 사용되는 치료약물 연구에서 가장 고려해야 하는 부분은 임산부, 태아, 소아에 대한 사후 평가이다. 소아를 대상으로 하는 사후 평가는 가능한 장기간 동안 수행할 것을 권장한다. 다음과 같은 경우, 임산부를 포함한 임상시험을 고려할 수 있다. 분만 또는 임신과 관련하여 임산부 및 수유기 여성에게 특별히 사용되는 의약품 9
사용가능한 대체 의약품이 없거나, 후천성 면역 결핍증과 같이 생명에 지장을 주는 질병을 가진 임산부를 치료하기 위한 의약품 임산부와 태아에게 기존 치료법보다 효과가 좋을 것으로 기대되는 의약품 가임기 여성 및 임산부를 대상으로 사용될 신약 또는 적응증이 추가된 의약품 임산부 (합병증이 있는 임산부 포함)에게 일반적으로 널리 사용되는 의 약품으로서 태아에 대한 위험성이 크지 않은 의약품 임산부가 임상시험 의약품 복용에 따른 태아나 신생아 위험성을 충분히 인지한 경우 치료역이 좁은 약물이나 항암화학요법과 같이 임산부에서의 용량 조절이 중요한 의약품이나, 임산부에서 약물동태 변화가 예상되는 의약품에 대 하여 임산부를 대상으로 한 약물동태학 연구를 수행하는 경우 3.3.2. 수유기 여성의 임상시험 참여 시 고려사항 수유기 여성에 대한 임상시험은 모유의 생성과 성분에 대한 영향, 모유 내 약물 존재 여부, 수유 기간 동안 산모 및 태아에게 발생할 수 있는 이상반 응의 빈도나 중증도를 고려한 용량 조절에 관한 연구를 포함한다. 다음과 같은 경우, 수유기 여성의 임상시험 참여를 고려할 수 있다. 수유기 여성을 대상으로 사용될 신약 또는 적응증이 추가된 의약품 수유기 여성에게 기존 치료법보다 효과가 좋을 것으로 기대되는 의약품 항우울제, 항고혈압제, 항생제, 당뇨병 치료제, 진통제 등 시판 후 가임기 여성도 사용할 것으로 예상되는 의약품 4. 성별에 따른 약물동태학적 연구 일반적으로 신장 배설 약물은 신장기능이, 간에서 대사되거나 배설되는 약 물은 간 기능이 약물동태에 주로 영향을 미치며, 약물 개발 시 이러한 부분을 10
직접 평가해야 한다. 약물동태학 스크리닝 (pharmacokinetic screen) 이나 임상시험을 통한 약물동태학적 연구를 바탕으로 성별, 나이에 따른 약물동 태학적 효과를 평가할 수 있다. 약물동태학적 연구나 약물동태학 스크리닝을 사용하여 성별에 따른 약물동태가 파악되어야 한다. 만약, 임상시험에서 성별에 따른 평가를 계획 중이라면, 본 시험 전에 예비 시험을 수행하는 것이 바람직하다. 예비 시험 결과에 따라 각 성별 간에 다른 용량을 투여하는 것을 계획할 수도 있다. 이런 시험들은 평균적으로 체구가 작은 여성들에게 용량을 조절하여 투여해야 하는 약물이나 체중 당 투여 용량이 많아 혈중농도가 비선형 동태를 보이는 약물에 특히 중요하다. 성별은 나이 등의 다른 요인과도 연관이 있을 수 있기 때문에 각 요인간의 상호작 용을 조사해야 한다. 약물 개발 시 여성과 관련이 깊은 약물동태학적 고려사항은 다음과 같다. (1) 폐경기 전, 후 환자 비교와 월경 주기 변화 검사 및 약물동태에 영향을 미치는 월경 상태, (2) 피임약 (지속적 프로게스테론 제제)이나 호르몬 (에 스트로겐) 대체 요법이 시험 약물의 약물동태에 미치는 영향, (3) 시험 약물이 경구용 피임약의 약물동태에 미치는 영향. 약물의 대사, 배설, 약물동태학적 특성, 용량 반응 곡선의 기울기 등에 근거 하여 위와 같은 사항에 대한 연구가 수행되어야 한다. 월경 주기별 호르몬 상태는 혈장 용적과 약물의 분포 및 배설에 영향을 줄 수 있다. 에스트로겐 농도는 특정 CYP450에 영향을 줄 수 있으며 대사효소에 의한 마이크로솜 산화가 여성보다는 남성, 특히 노인의 경우 감소할 수 있다. 경구 피임약은 간 대사를 억제시켜 특정 약물(imipramine, diazepam, chlordiazepoxide, phenytoin, caffeine, cyclosporine)의 청소율을 감소시킬 11
수 있고, 반대로 간 대사를 유도하여 특정 약물 (acetaminophen, salicylic acid, morphine, lorazepam, temazepam, oxazepam, clofibrate)의 청소율을 증가시킬 수도 있다. 항전간제 (carbamazepine, phenytoin)와 항생제 (rifampin)는 경구 피임약의 효과를 감소시킬 수 있다. 5. 성별에 따른 약물동력학적 연구 약물동력학의 경우 인구학적 차이에 관한 연구 수행이 쉽지 않으므로, 성별에 따른 약물동력학/유효성 연구를 매번 별도로 수행할 필요는 없다. 그러나 임상시험 데이터로부터 약물동력학적 성별분석을 수행하는 경우, 성별에 따른 차이의 근거를 파악하는데 큰 도움이 된다. 특히 성별 분석을 통해 성별과 관련된 차이가 발견된 약물의 경우나, 좁은 치료역 등의 이유로 성별 차이 분석이 중요한 약물의 경우, 성별에 따른 혈중농도반응 곡선의 차이를 확 인하는 추가적인 연구가 필요할 수도 있다. 혈압이나 심실 조기 수축 속도와 같이 쉽게 측정할 수 있는 약물동력학적 지표가 있는 경우 및 전체 모집단 에서 유의한 약물 반응 데이터가 있는 경우 성별 간 약물 반응의 차이를 평가할 수 있다. 12
[부록 1] 임상시험에서 피임법 사용 시 고려사항 임상시험 진행 시 시험대상자 및 시험대상자와 성관계를 갖는 사람 모두를 고려한 피임법에 대한 가이드라인이 필요하다. 투약 기간 및 투약 후 적절한 기간 동안 임신을 예방할 수 있도록 임상시험 참여 전, 또는 임상시험 기간 동안 피임법 사용에 대한 시험대상자 교육이 충분히 이루어져야 한다. 1. 시험대상자 군 1.1. 여성을 포함하는 임상시험 가임기 여성의 경우 피임법을 고려해야 한다. 가임기 여성이란 초경을 경험한 임신 가능 여성을 의미한다. 비가임기 여성 이란 영구적으로 불임이거나 폐경 후 여성을 의미한다. 1.2. 남성을 포함하는 임상시험 가임기 여성과 성관계를 갖는 남성도 피임법을 고려해야 한다. 1.3. 소아 임상시험 소아를 대상으로 하는 임상시험은 성적으로 성숙된 시험대상자가 참여할 수 있으며 이 경우 시험대상자의 연령에 맞는 방법과 형식의 가이드라인을 제공해야 한다. 2. 피임법 2.1. 매우 효과적인 피임법은 지속적이고 올바르게 단독 또는 병용으로 사 용되었을 때 매우 낮은 실패율을 나타내는 방법을 의미한다. 그 종류로는 호르몬성 피임법, 자궁 내 장치 (IUD (Intrauterine device), IUS (Intrauterine system)), 정관 수술, 난관 결찰 등이 있다. 이러한 피임법이 13
임상시험에서 가능하지 않을 경우에는 다른 적절한 피임법을 복합적으로 사용할 것을 권장한다. 2.2. 또다른 피임법으로 차단법이 있다. 남성용 콘돔, 여성용 콘돔, 자궁 경 부 캡, 피임용 격막, 피임용 스펀지를 예로 들 수 있다. 차단법은 그 자체만으로 임신을 완전히 예방할 수 없다. 출산 경험이 있는 여성이 자궁 경부 캡이나 피임용 스펀지를 사용할 경우 효과가 떨어질 수 있다. 살정제만으로 피임을 하는 것을 적절한 피임법으로 고려되지 않는다. 살정제와 함께 사용하는 자궁 경부 캡이나 피임용 격막은 단일 차단 법으로 고려된다. 자궁 경부 캡이나 피임용 격막을 남성용 콘돔과 함께 사용하는 것과 같이, 차단법을 복합적으로 사용함으로써(이중 차단법) 피임의 효과를 높일 수 있다. 3. 기타 고려사항 3.1. 약물 간 상호작용 임상시험 약물이 호르몬성 피임법과 상호작용 하여 피임 효과를 감소시킬 수 있다. 이러한 상호작용에는 임상시험 약물과 호르몬성 피임약과의 상호 작용, 임상시험 시 사용된 병용 약물과 호르몬성 피임약과의 상호작용 등이 있다. 3.2. 독성 Thalidomide와 같이 비임상시험이나 임상시험에서 생식발생독성이 있다고 알려진 약물을 복용할 경우, 두 가지 종류의 피임법을 동시에 사용할 것을 권장한다. 즉, 고효율의 피임법과 차단법을 함께 사용할 것을 권장한다. 14
생식발생독성에 관한 자료가 부족한 약물을 복용할 경우에는 고효율의 피 임법을 사용하거나, 두 가지의 차단법을 함께 사용할 것을 권장한다. 3.3. 피임법 사용 기간 피임법 사용 효과는 종류에 따라 다르며 정관 수술과 같이 즉각적으로 나 타나는 경우도 있고 호르몬성 피임약물과 같이 일정 시간이 소요되는 경우도 있다. 임상시험 기간이나 임상시험 후에도 일정 기간 동안 남녀 모두 피임 법을 사용할 것을 권장한다. 임상시험 후 피임 기간은 임상시험 약물의 반감기 및 생식발생독성 자료에 따라 달라질 수 있다. 15
참 고 문 헌 1. General considerations for the clinical evaluation of drugs. FDA (1977) 2. Guideline for the format and content of the clinical and statistical sections of an application. FDA (1988) 3. Guideline for the study and evaluation of gender differences in the clinical evaluation of drugs. FDA (1993) 4. The investigational New Drug Applications and New Drug Applications Regulation. FDA (1998) 5. NIH policy and guidelines on the inclusion of women and minorities as subjects in clinical research. NIH (2001) 6. Reflection paper on gender differences in cardiovascular diseases. EMEA (2006) 7. Gender considerations in the conduct of clinical trials. ICH (2005) 8. Inclusion of women in clinical trials. Health Canada (1997) 9. Considerations for inclusion of women in clinical trials and analysis of data by sex. Health Canada (2012) 16
의약품평가지침 간행물 목록 발행 번호 행정간행물 제목 연도 행정간행물번호 등록번호 발행부서 1 의약품 잔류용매 기준 2003 B120122002 (의약품평가지침 1) 가이드라인 2012 B120122002 (의약품평가지침 11) (의약품기준과) 2 의약품 명명법 가이드라인 2003 (의약품평가지침 2) (의약품규격팀) B12007 (의약품평가지침 21) (의약품기준과) 3 의약품등 분석법의 11147000000051914 B12006 밸리데이션에 대한 가이드라인 (의약품평가지침 3) 의약품등 시험방법의 2012 B120122013 밸리데이션 가이드라인 (의약품평가지침 31) 4 마약류진단키트의 기준 및 11147000000053314 2004 시험방법 작성 가이드라인 (의약품평가지침 4) (마약신경계의약품팀) 5 경구용의약품의 용출규격 11147000000084314 2005 B120122001 설정 가이드라인 (의약품평가지침 5) (마약신경계의약품팀) 6 의약품의 성상표기에 대한 2006 111470000000092901 B120052001 가이드라인 (의약품평가지침 6) (마약신경계의약품팀) 7 피임제에 대한 2006 B12014 (의약품평가지침 7) (기관계용의약품팀) 8 호르몬대체요법제에 대한 2006 B120112007 (의약품평가지침 8) (기관계용의약품팀) 9 가교시험 질의 및 응답 [해설서] 2006 C020112001 (의약품평가지침 9) (기관계용의약품팀) 10 체중조절약의 임상 평가지침 2006 B12001 [가이드라인] (의약품평가지침 10) (기관계용의약품팀) 11 항암제 임상시험 평가지침 2006 B120062001 [가이드라인] (의약품평가지침 11) (항생항암의약품팀) 12 우울증치료제에 대한 11147000000123001 2006 B120062002 (의약품평가지침 12) (마약신경계의약품팀) 13 알츠하이머형 치매 치료제에 대한 11147000000123101 2007 B120072006 (의약품평가지침 13) (마약신경계의약품팀) 14 간질치료제에 대한 11147000000123201 2007 B120072007 (의약품평가지침 14) (마약신경계의약품팀) 15 범불안장애치료제에 대한 11147000000123301 2007 B120072002 (의약품평가지침 15) (마약신경계의약품팀) 16 서방성진통제 개발 및 11147000000142201 2007 C020072002 심사에 대한 질의응답집 [해설서] (의약품평가지침 16) (마약신경계의약품팀) 17 서방성진통제 평가가이드라인 2007 11147000000142301 B120082003 (의약품평가지침 17) (마약신경계의약품팀) 18 의약품첨가제 평가가이드라인 2007 11147000000142401 B120072008 (의약품평가지침 18) (마약신경계의약품팀) 17
번호 19 20 21 22 23 24 25 26 발행 행정간행물 제목 연도 행정간행물번호 등록번호 발행부서, 생물의약 의약품 국제공통기술문서 작성 11147000000143001 2007 B120072001 품본부 가이드라인III. 품질 (의약품평가지침 19) (마약신경계의약품팀) 의약품 국제공통기술문서 가이드라인 11147000000169601 2008 B120112001 해설서Ⅲ. 품질 [가이드라인] (의약품평가지침 191) (마약신경계의약품과) 2007 B120072004 (의약품평가지침 20) (기관계용의약품팀) 소아를 대상으로 하는 임상 시험 평가지침 [가이드라인] 2013 B120132002 (허가초과의약품평가 (의약품평가지침 201) TF팀) 경구용 혈당강하제에 대한 2007 B120112015 (의약품평가지침 21) (기관계용의약품팀) 경구 혈당강하제에 대한 의약품심사부 2014 B120142005 임상시험 평가 가이드라인 개정 (의약품평가지침 211) 임상시험에 사용되는 의약품의 2007 B120112020 품질평가 가이드라인 (의약품평가지침 22) (기관계용의약품팀), 국립독성 소아용의약품의 비임상 11147000000160601 2007 B120072003 과학원 안전성 평가지침 [가이드라인] (의약품평가지침 23) (마약신경계의약품팀) 고지혈증치료제에 대한 11147000000161201 2007 B120082002 (의약품평가지침 24) (의약품규격팀) 2007 의약품우수심사기준 2007 11147000000163101 (의약품평가지침 25) (의약품규격팀) 2008 의약품우수심사기준 2008 (의약품평가지침 251) (의약품기준과) 의약품우수심사기준 11147000025104 (의약품평가지침 252) (허가심사조정과) 2011 의약품우수심사기준 2011 111470000251014 (의약품평가지침 253) (허가심사조정과) 2013 의약품우수심사기준 2014 의약품심사부 A020132002 (의약품평가지침 254) (의약품심사조정과) 2014년 의약품 우수심사기준 의약품심사부 (Good Review Practice) 2014 A020142001 (의약품평가지침 255) 표준작업지침서 [지침] (의약품심사조정과) 2007 11147000000163601 B12015 (의약품평가지침 26) (항생항암의약품팀) 항생제에 대한 11147000000244001 B12015 (의약품평가지침 261) (종양약품과) 2012 B120122016 (의약품평가지침 262) (종양약품과) 27 의약품등의 안전성 유효성심사에 2007 관한 규정 해설서 의약품등의 품목허가 신고 심사규정 2009 11147000000163701 (의약품평가지침 27) (의약품평가지침 271) C020092001 C020092001 (항생항암의약품팀) (순환계약품과) 18
번호 28 29 30 31 32 행정간행물 제목 중 의약품등의 안전성 유효성 심사 관련 해설서 [해설서] 정신분열병치료제에 대한 폐경후여성 골다공증의 예방 및 치료제에 대한 임상시험 평가지침 [가이드라인] 신장애 환자를 대상으로 하는 의약품 등 시험방법 밸리데이션에 대한 가이드라인 적용을 위한 해설서 의약품등의 의존성 평가지침 [가이드라인] 발행 행정간행물번호 등록번호 발행부서 연도 2008 2008 2008 2008 2012 2008 33 가교자료 평가가이드라인 2008 34 용량반응시험의 설계 및 평가를 위한 가이드라인 2008 35 우수의약품 개발 가이드라인 2008 36 37 의약품 품질 위해관리 가이드라인 항암제의 임상시험계획 승인신청(IND) 및 품목허가승인신청(NDA)을 위한 비임상시험자료 심사지침 항암제 임상시험계획(IND) 및 품목허가(NDA) 승인을 위한 비임상시험자료 심사지침 (개정판) [가이드라인] 2008 2008 38 의약품동등성심사 해설서 2008 39 생물학적동등성시험기준 해설서 2008 40 41 42 의약품 국제공통기술문서(CTD) 작성 해설서 고혈압치료제에 대한 임상 시험 평가지침 [가이드라인] 복합제 개발시 고려해야할 사항 고혈압복합제를 중심으로 [가이드라인] 2009 2009 2009 11147000000164401 (의약품평가지침 28) 11147000000166501 (의약품평가지침 29) 11147000000171001 (의약품평가지침 30) 11147000000169301 (의약품평가지침 31) (의약품평가지침 311) 11147000000171501 (의약품평가지침 32) 11147000000171901 (의약품평가지침 33) 11147000000175001 (의약품평가지침 34) 11147000000169401 (의약품평가지침 35) 11147000000169501 (의약품평가지침 36) (의약품평가지침 37) (의약품평가지침 371) (의약품평가지침 38) 11147000000174101 (의약품평가지침 39) 11147000000241001 (의약품평가지침 40) 11147000000241901 (의약품평가지침 41) 11147000000188914 (의약품평가지침 42) B120082001 B120112021 B120082005 C020112007 C020122005 B120082004 B120112009 B120092006 B120112033 B12002 B12019 (마약신경계의약품과) (기관계용의약품과) (기관계용의약품과) (마약신경계의약품과) (마약신경계의약품과) (마약신경계의약품과) (기관계용의약품과) (마약신경계의약품과) (마약신경계의약품과) (항생항암의약품과) (종양약품과) C020082002 (품질동등성평가팀) C020082003 (생물학적동등성평가과) C020092002 B120092007 (순환계약품과) B120092005 (순환계약품과) 19
발행 번호 행정간행물 제목 연도 행정간행물번호 등록번호 발행부서 43 비교용출시험 결과보고서 작성을 2009 B120092004 위한 길라잡이 [가이드라인] (의약품평가지침 43) (약효동등성과) 44 소화성궤양 치료제에 대한 B120122004 (의약품평가지침 44) 45 이화학적동등성시험 결과보고서 작성을 B12003 위한 길라잡이 [가이드라인] (의약품평가지침 45) (약효동등성과) 46 위염 치료제에 대한 B120112003 (의약품평가지침 46) 47 제조방법 변경에 따른 B12017 의약품 동등성시험 가이드라인 (의약품평가지침 47) (약효동등성과) 48 발모제에 대한 B12018 (의약품평가지침 48) 49 치아미백제에 대한 B12020 (의약품평가지침 49) 50 경구용고형제제의 B12021 다회투여용 용기분류지침 [가이드라인] (의약품평가지침 50) 51 신규서방성제제 B12022 안전성유효성 심사기준 [가이드라인] (의약품평가지침 51) (순환계약품과) 52 순환계의약품 복합제 B120112027 심사지침 [가이드라인] (의약품평가지침 52) (순환계약품과) 53 의약품품목허가신청길라잡이 (의약품평가지침 53) (허가심사조정과) 54 당뇨병 치료목적 복합제 2011 B120112028 심사지침 [가이드라인] (의약품평가지침 54) 55 약물상호작용연구 및 2011 B120112029 표시기재 가이드라인 (의약품평가지침 55) 56 의약품 용기 및 포장에 대한 2011 B120112030 적합성평가를 위한 가이드라인 (의약품평가지침 56) 57 대한민국약전 개정안 2011 B120112031 작성지침 [가이드라인] (의약품평가지침 57) (의약품기준과) 58 내인성 물질의 생동성시험 권고사항 2011 B120112024 [가이드라인] (의약품평가지침 58) (약효동등성과) 생체시료분석법 밸리데이션 해설서 11147000000248714 2011 B12016 [가이드라인] (의약품평가지침 59) (약효동등성과) 59 검체검증 분석 가이드라인 2013 B120132004 (의약품평가지침 591) (약효동등성과) 11147100000002801 B120132007 생체시료분석법 밸리데이션 가이드라인 2013 (의약품평가지침 592) (약효동등성과) 60 항암제 성분별 생동성시험 권고사항 [가이드라인] 2011 61 허가초과의약품평가 및 관리 운영지침 2011 (의약품평가지침 60) (의약품평가지침 61) B120112004 A020112002 (약효동등성과) (허가심사조정과) 20
발행 번호 행정간행물 제목 연도 행정간행물번호 등록번호 발행부서 (의약품평가지침 62) (종양약품과) 62 항암제가교시험면제를 위한 세부지침 2011.3 (의약품평가지침 621) (종양약품과) 2011.9 (의약품평가지침 622) (종양약품과) 2012 B120122014 (의약품평가지침 623) (종양약품과) 63 임상약리시험지침 [가이드라인] 2011 B120112023 (의약품평가지침 63) (순환계약품과) 64 알레르기비염치료제의 2011 B120112032 (의약품평가지침 64) (종양약품과) 65 신약개발 제품화지원 안내서 2011 B120112025 (의약품평가지침 65) 제품화지원센터 66 구강 붕해정 구강 용해필름 개발 시 2011 C020112005 자주 묻는 질문(FAQ) (의약품평가지침 66) 제품화지원센터 67 의약품 안전성약리시험 가이드라인 2012 B120122006 (의약품평가지침 67) (순환계약품과) 68 광학이성질체 의약품의 2012 B120122011 안전성유효성 평가 가이드라인 (의약품평가지침 68) 69 궤양성대장염 치료제의 2012 B120122012 임상시험 평가가이드라인 (의약품평가지침 69) 70 제네릭의약품 2012 품목허가 및 신고 해설서 (의약품평가지침 70) (허가심사조정과) 71 의약품등의 임상시험 수행과 품목허가를 위한 비임상시험 가이드라인 2012 B120122007 (의약품평가지침 71) (종양약품과) 72 고령자를 대상으로 하는 2012 B120122015 임상시험 평가 가이드라인 (의약품평가지침 72) (순환계약품과) 73 골관절염치료제에 대한 2012 B120122017 임상시험 평가 가이드라인 (의약품평가지침 73) (순환계약품과) 74 이상지질혈증 치료목적 2012 A020122003 복합제 심사지침 (의약품평가지침 74) (순환계약품과) 75 원료의약품 등록제도(DMF) 2012 C020122006 해설서 제2개정판 (의약품평가지침 75) (허가심사조정과) 76 의약품 독성시험흐름도 2012 C020122009 식품의약품안전평가원 (의약품평가지침 76) (제품화지원센터) 77 PET용 방사성의약품 평가 가이드라인 2012 (의약품평가지침 77) (종양약품과) 78 희귀의약품 관련 자주묻는 질의응답집 2012 C020122004 식품의약품안전평가원 (의약품평가지침 78) (제품화지원센터) 79 성공적인 신약 개발 2012 B120122005 식품의약품안전평가원 제품화를 위한 길라잡이 (의약품평가지침 79) (제품화지원센터) 80 의약품 제품화, 2012 C02012 식품의약품안전평가원 이것만은 알아두세요 (의약품평가지침 80) (제품화지원센터) 21
발행 번호 행정간행물 제목 연도 행정간행물번호 등록번호 발행부서 81 의약품 용기 및 포장에 대한 의약품심사부 2013 C020132002 적합성평가 해설서 (의약품평가지침 81) 82 의약품의 면역독성 평가 가이드라인 2013 의약품심사부 B120132005 (의약품평가지침 82) (순환계약품과) 83 의약품심사부 신생아 및 미숙아를 대상으로 하는 2013 B120132001 (허가초과의약품평가 임상시험 평가 가이드라인 (의약품평가지침 83) TF팀) 84 위식도역류질환 치료제의 의약품심사부 2014 B120142003 임상시험 평가 가이드라인 (의약품평가지침 84) 85 질의 응답식 품질심사(QbR) 가이드라인 2014 의약품심사부 B120142004 (의약품평가지침 85) 86 의약품 임상시험 시 성별 고려사항 의약품심사부 2014 B120142006 [가이드라인] (의약품평가지침 86) (종양약품과) 22
의약품 평가지침 의약품 임상시험 시 성별 고려사항[가이드라인] 발 행 일 발 행 인 발행위원 발 행 처 2014년 9월 의약품심사부장 이선희 한의식, 안미령, 김소희, 이경신, 정서정, 박소라, 전설희, 김미지 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 의약품심사부 종양약품과 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 의약품심사부 종양약품과 Tel : 0437193052, 3061, Fax : 0437193050 23