1) 대한소아내분비학회지 : 제 14 권 제 1 호 2009 원 저 성조숙증의 원인 : 호남지역 다기관 연구 광주기독병원 소아청소년과, 전북대학교 의학전문대학원 소아청소년과 * 전남대학교 의과대학 소아청소년과, 원광대학교 의과대학 소아청소년과 나정민 이양진 김민선 * 이대열 * 여채영 김찬종 김종덕 김은영 Causes of Precocious Puberty : Multicenter Study in Honam Area Jeong Min Na, M.D., Yang Jin Lee, M.D., Min Sun Kim, M.D.*, Dae Yeol Lee, M.D.* Chae Young Yeo, M.D., Chan Jong Kim, M.D., Jong Duck Kim, M.D. and Eun Young Kim, M.D. Department of Pediatrics, Kwangju Christian Hospital, Gwangju Department of Pediatrics * Chonbuk National University Medical School, Jeonju Department of Pediatrics, Chonam National University Medical School, Gwangju Department of Pediatrcis, Wonkang University School of Medicine, Iksan, Korea Purpose : We analysed the spectrum of diagnoses made in a consecutive group of children referred for signs of precocious puberty and evaluated the clinical and endocrinologic characteristics. Methods : Retrospective analysis of 375 children (365 girls and 10 boys) referred for evaluation of signs of precocious puberty between January 2003 and May 2007 was done. Results : The conditions causing precocious puberty were early puberty (36.3%), true precocious puberty (30.4%), premature thelarche (29.1%), pseudo-precocious puberty (3.7%), and premature pubarche (0.5%). Among girls, there were differences in the age of onset of puberty (premature thelarche, 5.4±2.6 years vs. true precocious puberty, 6.9±1.1 years vs. early puberty, 8.6±0.5 years). True precocious puberty girls showed higher height SDS (standard deviation score), weight SDS, BMI (body mass index) percentile, basal FSH (follicle stimulating hormone), LH (luteinizing hormone) and estradiol, more accelerated growth velocity and bone age than those with premature thelarche. True precocious puberty patients showed higher height SDS, weight SDS, and more bone age advancement when compared to those with early puberty. Later onset (>2 years) premature thelarche appeared in 89 girls (81.7% of premature thelarche) at 6.4±1.6 years, and among 42 patients followed-up, 8 girls developed true precocious puberty later. Conclusion : Common conditions causing precocious puberty are early puberty, true precocious puberty, and premature thelarche. Although premature thelarche may be regarded as a benign condition, true precocious puberty can develop in some patients, so careful follow-up will be needed. (J Korean Soc Pediatr Endocrinol 2009;14:30-37) Key Words : Precocious puberty 서 성조숙증(precocious puberty)은 2차 성징이 평균치의 2 표 Received : 28 April, 2009, Revised : 30 May, 2009, Accepted : 2 June, 2009 Address for correspondence : Eun Young Kim, M.D. Department of Pediatrics, Kwangju Christian Hospital 264 Yangrim-dong, Nam-gu, Gwangju 503-715, Korea Tel : +82-62-650-5045, Fax : +82.62-650-5040, E-mail : eykim_kook@yahoo.com The content of this study was presented as poster in the 5th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Pediatric Endocrionology (APPES), 2008 론 준편차보다 빨리 나타날 때로 정의되며, 일반적으로 여아에 서 8세 이전에 유방발달이, 남아에서는 9세 이전에 고환발달 (고환의 세로길이가 2.5 cm 이상이거나 용적 4 ml 이상)이 시 작되는 경우를 의미한다 1-3). 최근 전세계적으로 사춘기 시작 이 빨라지는 경향을 보이며, 미국에서 발표한 3-12세 사이의 건강한 여아 17,000명을 대상으로 한 Pediatirc Research in Office Setting (PROS) 보고에서도 유방발달과 음모발달의 시 기가 빨라지는 경향을 보여, 백인 여아의 경우는 7세 이전, 흑 인 여아의 경우는 6세 이전에 2차 성징이 시작되는 경우를 성 30 대한소아내분비학회지 : 제 14 권 제 1 호 2009년
조숙증으로 분류하자는 제안이 나왔다 4). 그러나 이러한 연구 결과가 비만으로 인한 효과일 가능성 5) 과 6-8세에 이차성징이 시작된 환자들에서 기질적인 원인 질환을 놓칠 위험성이 있 어 6) 현재까지는 기존의 진단기준을 따르고 있다. 성조숙증의 원인으로는 시상하부-뇌하수체-성선 축이 조 기에 활성화되어 성조숙증이 초래되는 성선자극호르몬 의존 성(진성, 중심성, 완전) 성조숙증(true precocious puberty), 축 이 활성화되어 있지 않은 성선자극호르몬 비의존성(가성, 말 초성, 불완전) 성조숙증(pseudo-precocious puberty), 사춘기 발달의 변이형태인 조기 유방발육증(premature thelarche), 조기 음모발생증(premature pubarche), 조기 초경발생증 등 이 있다. 진성 성조속증의 경우 종양을 포함한 중추신경계 병 변이 있는 경우와 원인을 발견할 수 없는 특발성으로 나누며, 가성 성조숙증은 난소나 고환의 성선 종양, 부신 종양, 선천 성 부신 과형성, 갑상샘저하증, McCune-Albright 증후군 등에 의해 발생한다. 조숙증이 있는 환아는 증가된 성선스테로이 드로 인해 키와 몸무게의 증가가 나타나며, 골연령이 역연령 에 비해 빨리 증가한다. 적절한 치료를 하지 않을 경우 골단 이 빨리 닫혀 최종성인키가 감소할 가능성이 많으므로 조기 진단과 체계적인 평가, 치료가 필요하다 1-3). 사춘기가 시작되는 연령은 유전적인 요소 외에도, 영양상 태 및 비만, 환경호르몬, 스트레스 등이 관여하는데, 우리나 라도 최근 생활수준의 향상으로 영양상태가 좋아지면서 사춘 기의 시작시기가 빨라지는 추세이다. 특히 여아에서 뚜렷하 며, 비만(체지방 증가)에 따른 leptin 증가와 관련이 있을 것으 로 생각된다 7, 8). 이른 사춘기 발달을 보이는 소아가 증가되고 부모님들의 성조숙증에 대한 관심이 높아지면서, 빠른 성 발 달을 주소로 내원하여 성조숙증으로 진단되거나, 성조숙증 범위에는 들지 않지만 8-10세 사이에 이차성징이 발현된 조 기 사춘기(early puberty or advanced puberty) 9) 로 진단되는 경우도 증가 추세에 있다. 따라서 저자들은 호남지역 4개 병 원에 성조숙증 증상을 주소로 내원한 환아들의 임상, 성장 자 료 및 내분비 검사를 토대로 성조숙증의 원인을 분류하였고, 원인 별 분포 및 각 원인에 따른 임상, 성장 및 내분비 검사의 특징을 알아보고자 하였다. 추가로 조기 유방발육증의 경우, 2세 이내 발현군과 그 후에 발현한 군으로 나누어 비교하고, 추적 검사에서 진성 성조숙증으로 이행한 환아들의 임상양상 을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 1. 대 상 2003년 1월부터 2007년 5월까지 4년 5개월동안 광주기독 병원, 전북대병원, 전남대병원, 원광대병원 소아청소년과에 성조숙증 증상을 주소로 내원한 환아 375명을 대상으로 하여 의무기록을 후향 검토하였다. 2. 방 법 후향적 의무기록 분석을 통하여 성별, 사춘기 증상, 사춘기 증상의 발현 당시의 나이, 진단 당시의 나이, 키, 체중, 진단 전 1년간 성장속도, 골연령 등을 조사하였다. 외래에서 기저 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone, FSH), 황체화 호르몬(luteinizing hormone, LH), estradiol, testosterone 치를 측정하였고, 성조숙증으로 진단된 경우에 성선자극호르몬방 출호르몬(gonadotropin releasing hormone, GnRH) 자극검사 를 시행하여 FSH, LH 최고치를 측정하였다. 골연령은 환아의 왼손의 수근골을 X선 검사하여 Greulich-Pyle 방법 10) 으로 측 정하였다. 성조숙증의 원인은 아래의 기준에 맞추어 분류하였다. 2차 성징이 여아의 경우 만 8세 이전, 남아의 경우 만 9세 이전에 시작되고, 사춘기 성장속도인 6 cm/년 이상을 보이며, 골연령 이 역연령보다 1년 이상 증가되고, 성호르몬이 사춘기 수준으 로 증가된 경우(estradiol 10 pg/ml 이상, testosterone 25 ng/ dl 이상)를 성조숙증으로 진단하였다. 위의 기준을 만족하면 서 GnRH 자극 검사 (GnRH 100 µg/m 2 을 정맥주사)에서 LH 최 고치가 5 miu/ml 이상인 경우를 진성 성조숙증, 5 miu/ml 미만인 경우를 가성 성조숙증으로 분류하였다. 진성 성조숙 증은 뇌하수체 MRI 촬영을 통하여 중추신경계의 이상이 발견 되는 경우인 중추신경성 진성 성조숙증과 원인을 발견할 수 없는 특발성 진성 성조숙증으로 분류하였다. 가성 성조숙증 은 복부 및 골반 초음파를 시행하여 부신, 난소, 자궁의 상태 를 조사하였다. 조기 유방발육증은 8세 이전에 성성숙도 2단 계 이상의 유방 발달을 보이지만, 성장속도, 골연령, 성호르 몬 농도가 정상범위인 경우로 하였다. 조기 음모발생증은 여 아에서 8세 이전, 남아에서 9세 이전에 다른 이차성징의 발현 없이 음모나 액모가 나타나는 경우로 하였다. 조기 사춘기는 여아에서 8-9세, 남아에서 9-10.5세에 2차 성징이 시작되면서 진성 성조숙증의 진단기준을 만족하는 경우로 하였다 11). 진성 성조숙증, 조기 유방발육증, 조기 사춘기가 성조숙증 의 주요 원인이었고, 원인별로 성조숙증 증상, 발현 당시의 나 이, 진단 당시의 나이, 키 표준편차점수(height standard deviation score, Ht SDS), 체중 표준편차점수(weight standard deviation score, Wt SDS), 체질량지수(body mass index, BMI), 체질량지수 백분위수(BMI percentile), 성장속도, 골연령과 역연령의 차이, 기저 FSH, LH, estradiol의 평균치를 구하였다. 진성 성조숙증과 조기 사춘기군은 GnRH 자극검사 후 FSH, 성조숙증의 원인 : 호남지역 다기관 연구 31
LH 최고치, LH 최고치/FSH 최고치의 비(LH/FSH peak ratio) 를 추가로 구하였다. 여아와 남아를 구분하여 임상, 내분비적 특징을 기술하였고, 전체 환자의 대부분을 차지했던 여아에 서 세 군을 비교하여 차이를 분석하였다. 또한 조기 유방발육 증은 2세 이내에 유방 발달이 생긴 조기 발현군과 그 이후에 생긴 후기 발현군으로 나누어 비교하였다. 체중 및 키의 표준 편차점수는 체중 및 키의 평균값을 뺀 값을 표준편차로 나누 어 계산하였다. 3. 통 계 모든 분석은 SPSS for windows (version 12.0 SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을 사용하여 분석하였다. 결과는 평균값±표준편차로 표시하였고, 조기 유방발육증, 진성 성 조숙증, 조기 사춘기군의 비교는 Student's t-test를 이용하였 으며, P 값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 의미 있는 것으 로 해석하였다. 결 과 1. 성별 분포 총 375명의 대상자 중, 여아는 365명(97.3%), 남아는 10명 (3.7%)으로 여아가 대부분을 차지하였다. 2. 성조숙증의 원인 원인별 빈도는 조기 사춘기 136명(36.3%), 진성 성조숙증 114명(30.4%), 조기 유방발육증 109명(29.1%), 가성 성조숙증 14명(3.7%), 조기 음모발생증 2명(0.5%) 순이었다(Fig. 1). 진 성 성조숙증 중 5명, 조기 사춘기 중 5명이 남아였다. 진성 성 조숙증 환아 중 여아 6명(5.3%)에서 중추신경계 이상이 발견 되었고, 지주막 낭종(arachnoid cyst) 2명, 유표피 낭종 (epidermoid cyst) 1명, 뇌하수체 미세선종(pituitary microadenoma) 1명, 과오종(harmatoma) 1명, 뇌백질 연화증을 동 반한 수두증(hydrocephalus with periventricular leukomala- Fig. 1. Causes of sexual precosity in 375 9atients. cia) 1명이었다. 진성 성조숙증 남아 5명은 모두 특발성이었 다. 가성 성조숙증 환아 2명에서 난소 낭종이 확인되었다. 3. 조기 유방발육증의 임상 및 내분비 소견 조기 유방발육증은 109명으로, 유방발달의 시작나이는 5.4±2.6세, 진단 당시 나이는 평균 6.0±2.5세였다. 키 표준편 차점수 0.2±0.9, 체중 표준편차점수 0.2±1.1, 체질량지수 백 분위수 58.5±28.3, 연성장속도 4.9±1.5 cm, 골연령과 역연령 의 차이는 0.6±0.9세였다. 기저 FSH 2.1±1.5 miu/ml, LH 0.2±0.3 miu/ml, estradiol 9.4±12.5 pg/ml 로 사춘기 전 수준 을 나타내었다. 유방발달이 2세 이전에 시작된 조기 발현군 과 이후에 시작된 후기 발현군으로 나누어 비교하였다. 조기 발현군이 20명(18.3%), 후기 발현군이 89명(81.7%)으로 후기 발현군이 주로 차지하였다. 유방발달 시작 및 진단 당시 나이 는 조기 발현군 0.7±0.5세, 1.3±0.4세로 후기 발현군 6.4±1.6 세, 7.0±1.3세와 차이가 있었다. 조기 발현군은 후기발현군보 다 체중 표준편차점수는 작았으나, 기저 FSH 치는 의미있게 높았다(P<0.05)(Table 1). 4. 진성 성조숙증의 임상 및 내분비 소견 진성 성조숙증 114명 중 여아 109명의 사춘기 증상의 발현 당시 평균 나이는 6.9±1.1세, 진단 당시 나이는 7.9±1.4세, 진 단시 유방발달과 음모발생 모두 동시에 보인 경우가 53.1%이 었다. 키 표준편차 점수는 1.2±1.2, 체중 표준편차점수는 1.3±1.7, 체질량지수 백분위수는 74.0±26.1, 연성장속도는 6.4±2.4 cm, 골연령은 역연령보다 2.0±1.5세 앞서 있었다. 기 저 FSH 3.5±2.8 miu/ml, LH 2.1±3.8 miu/ml, estradiol Table 1. Clinical and Endocrinologic Features of Girls with Premature Thelarche Number (%) Age of onset (yr) Age of diagnosis (yr) Ht SDS Wt SDS BMI (kg/m 2 ) GV (cm/yr) BA-CA (yr) B-FSH (miu/ml) B-LH (miu/ml) B-Estradiol (pg/ml) Total 109 (100) 5.4±2.6 6.0±2.5 0.2±0.9 0.2±1.1 16.5±1.7 4.9±1.5 0.6±0.9 2.1±1.5 0.2±0.3 9.4±12.5 Early-onset ( 2 yr) 20 (18.3) 0.7±0.5 * 1.3±0.4 * 0.2±0.9-0.6±0.9 * 15.6±1.1 6.0±0.0 0.1±0.6 3.3±2.6 * 0.2±0.3 * 11.9±14.1 Late-onset (>2 yr) 89 (81.7) 6.4±1.6 7.0±1.3 0.2±0.9 0.3±1.0 16.6±1.7 4.8±1.5 0.7±0.9 1.9±1.0 0.2±0.3 9.0±12.3 * P<0.05. Abbreviations : Ht, height; SDS, standard deviation score; Wt, weight; BMI, body mass index; GV, growth velocity; BA, bone age; CA, chronologic age; B-FSH, basal FSH; B-LH, basal LH; B- Estradiol, basal estradiol 32 대한소아내분비학회지 : 제 14 권 제 1 호 2009년
18.9±22.5 pg/ml 이었으며 GnRH 자극 검사시 FSH의 최고치 는 14.4±6.4 miu/ml, LH의 최고치는 25.5±24.8 miu/ml 로 증가되었고, LH/FSH peak ratio도 1.8±1.5로 증가되었다 (Table 2). 남아 5명의 사춘기 증상의 발현 당시 평균 나이는 7.5±0.7세, 진단 당시 나이는 8.8±1.3세, 진단당시 고환크기 증가와 음모발생이 4명에서 동시에 보였다. 키 표준편차 점 수는 1.2±2.1, 체중 표준편차점수는 0.9±1.4, 체질량지수 백 분위수는 56.6±32.3, 연성장속도는 6.0±0.4 cm, 골연령은 역 연령보다 2.3±1.1세 앞서 있었다. 기저 FSH 2.2±1.7 miu/ml, LH 2.2±1.7 miu/ml 이었으며, GnRH 자극 검사시 FSH의 최 고치는 18.3±6.4 miu/ml, LH의 최고치는 19.4±15.6 miu/ml 로 증가되었고, LH/FSH peak ratio도 1.9±1.8로 증가되었다. 5. 조기 사춘기의 임상 및 내분비 소견 조기 사춘기군 136명 중 여아 131명의 사춘기 증상 발현 당 시 나이는 8.6±0.5세, 진단 당시 나이는 9.5±0.9세로 진단당 시 유방발달과 음모발생이 69.9%에서 동시에 관찰되었다. 키 표준편차점수 0.4±1.0, 체중 표준편차점수 0.6±1.0, 체질량 지수 백분위수는 70.9±24.4, 연성장속도 6.3±2.0 cm, 골연령 과 역연령 차이는 1.4±0.9세였다. 기저 FSH 3.6±2.3 miu/ml, LH 2.4±4.6 miu/ml, estradiol 14.9±19.8 pg/ml 이었으며, GnRH 자극 검사시 FSH의 최고치는 14.7±7.0 miu/ml, LH의 Table 2. Clinical and Endocrinologic Features of Girls Referred for Precocious Puberty Diagnosis Parameters Number Age of onset (yr) Age of diagnosis (yr) Ht SDS Wt SDS BMI (kg/m 2 ) BMI percentile GV (cm/yr) BA-CA (yr) B-FSH (miu/ml) B-LH (miu/ml) B-Estradiol (pg/ml) P-FSH (miu/ml) P-LH (miu/ml) LH/FSH peak ratio Premature thelarche 109 5.4±2.6 * 6.0±2.5 * 0.2±0.9 * 0.2±1.1* 16.5±1.7 * 58.5±28.3 * 4.9±1.5 * 0.6±0.9 * 2.1±1.5 * 0.2±0.3 * 9.4±12.5 * True precocious puberty 109 6.9±1.1 7.9±1.4 1.2±1.2 1.3±1.7 18.3±2.9 74.0±26.1 6.4±2.4 2.0±1.5 3.5±2.8 2.1±3.8 18.9±22.5 14.4±6.4 25.5±24.8 1.8±1.5 Early puberty 131 8.6±0.5 9.5±0.9 0.4±1.0 0.6±1.0 18.5±2.7 70.9±24.4 6.3±2.0 1.4±0.9 3.6±2.3 2.4±4.6 14.9±19.8 14.7±7.0 27.3±32.2 1.8±1.5 * P<0.05 vs precocious puberty P<0.05 vs early puberty P<0.05 vs premature thelarche Abbreviations : Ht, height; SDS, standard deviation score; Wt, weight; BMI, body mass index; GV, growth velocity; BA, bone age; CA, chronologic age; B-FSH, basal FSH; B-LH, basal LH; B-Estradiol, basal estradiol; P-FSH, peak FSH after GnRH stimulation test; P-LH, peak LH after GnRH stimulation test 최고치는 27.3±32.2 miu/ml로 증가되었고, LH/FSH peak ratio도 1.8±1.5로 증가되었다(Table 2). 남아 5명의 사춘기 증 상 발현 당시 나이는 9.5±0.3세, 진단 당시 나이는 11.7±1.8 세였다. 키 표준편차점수 1.3±2.3, 체중 표준편차점수 0.9± 1.1, 체질량지수 백분위수는 60.8±18.2, 연성장속도 8.3±2.5 cm, 골연령과 역연령 차이는 1.4±1.7세였다. 기저 FSH 3.1± 2.2 miu/ml, LH 3.9±2.9 miu/ml이었으며 GnRH 자극 검사시 FSH의 최고치는 16.8±7.1 miu/ml, LH의 최고치는 21.2± 31.52 miu/ml로 증가되었고, LH/FSH peak ratio 도 1.3±1.5 로 증가되었다. 6. 여아에서 조기 유방발육증, 진성 성조숙증, 조기 사춘기군의 임상 및 내분비 양상의 비교 1) 사춘기 증상의 발현 당시의 나이 및 증상 비교 사춘기 증상의 발현 당시 나이는 조기 유방발육증이 5.4±2.6세로 가장 빨랐고, 진성 성조숙증 6.9±1.1세, 조기 사 춘기군 8.6±0.5세 순이었다(P<0.05). 조기 유방발육증은 모 든 환아에서 유방발달만 있었고, 진성 성조숙증과 조기사춘 기는 유방과 음모발달 등 2가지 이상의 증상을 보인 경우가 많았다(Table 2). 2) 조기 유방발육증과 진성 성조숙증의 비교 두 군을 비교하면 키 표준편차점수, 체중 표준편차점수, 체 질량 지수, 체질량지수 백분위수, 연성장속도, 골연령과 역연 령의 차이, 기저 FSH, LH, estradiol 모두 진성 성조숙증군에서 증가되었다(P<0.05, Table 2). 3) 진성 성조숙증과 조기 사춘기의 비교 진성 성조숙증군에서 조기 사춘기군보다 키 표준편차점 수, 체중 표준편차점수, 골연령과 역연령의 차이는 의미있게 증가되었지만(P<0.05), 체질량지수 백분위수, 성장속도, 성 호르몬치는 차이를 보이지 않았다(Table 2). 4) 조기사춘기와 조기 유방발육증의 비교 조기 사춘기 환아들은 조기 유방발육증 아이들보다 체중 표준편차점수, 체질량지수 백분위수, 연성장속도, 골연령과 역연령의 차이, 기저 성호르몬치가 증가되었으나(P<0.05), 키 표준편차점수는 유사하였다(Table 2). 7. 조기 유방발육증에서 진성 성조숙증으로 진행한 환아들의 임상 양상 전체 환아 109명 중 2세 이후에 발현한 후기군은 89명이었 고, 이중 42명(후기군의 47.2%)을 평균 1.4±0.6년 동안 추적 관찰하였다. 8명(추적환자의 19%)이 진성 성조숙증으로 진 행하였다. 발현 당시 나이는 5.1세에서 7.8세였으며, 진단 당 시 성장 속도, 골연령과 역연령의 차이, 기저 LH는 조기 유방 성조숙증의 원인 : 호남지역 다기관 연구 33
Table 3. Clinical Profiles of Girls with Premature Thelarche Who Progressed into True Precocious Puberty Age of onset (yr) Age of diagnosis (yr) GV (cm/yr) BA-CA (yr) B-estradiol (pg/ml) B-LH (miu/ml) F/U Age (yr) Cause of revisit F/U GV (cm/yr) F/U BA-CA (yr) P-LH (miu/ml) 1 2 3 4 5 6 7 8 7.6 7.0 7.0 7.2 5.1 6.6 7.3 7.8 8.1 8.2 8.2 5.1 6.7 7.3 8.3 5.5 4.0 5.0 5.0 6.0 4.5 2.5 0.9 0.5 0.8 0.8 0.3-0.3 0.5 0.5 17.2 15.4 1 10.0 8.4 1.0 3.4 1.3 0.1 0.3 0.2 0.1 0.1 0.2 0.4 0.1 9.2 8.7 8.3 9.1 8.4 8.3 8.1 8.7 Short stature SMR GV GV GV GV 5.5 5.4 1.3 1.3 0.8 1.4 2.1 2.8 1.9 1.3 22.0 19.3 38.5 27.8 6.0 51.2 16.1 14.4 Abbreviations : GV, growth velocity; BA, bone age; CA, chronologic age; B-estradiol, basal estradiol; B-LH, basal LH; F/U, follow-up; SMR, sexual maturity rating; P-LH, peak LH after GnRH stimulation test 발육증에 합당한 소견이었다. 2개월에서 3년 이내에 성장속 도 급증, 유방 발달의 진행, 저신장 등을 주소로 재방문하였 다. 재방문시 골연령은 역연령보다 1년 이상 증가되었고, GnRH 자극검사 후 진성 성조숙증에 합당한 소견 보였다 (Table 3). 고 찰 최근 성조숙증을 주소로 내원하는 환아들이 증가되면서, 원인은 무엇이지, 실제 치료의 대상이 되는 진성 및 가성 성조 숙증의 비율은 얼마나 되는지에 대한 관심이 높아지고 있다. 저자들은 4년 5개월 동안 성조숙증을 주소로 내원한 375 명의 환자를 경험하였고, 연도별 내원 수를 살펴보면 2003년 25명, 2004년 51명, 2005년 97명, 2006년 121명, 2007년 5개월 동안 81명으로 해마다 증가되는 추세임을 확인하였다. 성조숙증 은 여아에 더 많다고 알려졌는데(전체의 86.4-96.5 %) 12-16), 저 자들의 경우도 여아가 대부분(97.3%)을 차지하였다. 이는 여 아에서 남아보다 시상하부-뇌하수체-생식샘 축이 쉽게 활성 화되기 때문이며, 따라서 GnRH analog에 의한 성 조숙의 억 제도 여아에서 더 어렵게 된다 1, 13). 성조숙증의 원인에 대한 보고를 살펴보면, 1975년부터 1990년까지 영국의 Middlesex 병원을 방문한 213명 환자를 대 상으로 한 연구에서 진성 성조숙증이 43%로 가장 많았고, 조 기 유방발육증 39%, 조기 음모발생증 19%, 가성 성조숙증 5% 순이라고 하였다 13). 1996년부터 2001년까지 미국 미조리주 칸 사스병원을 방문한 223명 여아를 대상으로 한 연구에서도 성 조숙증은 47%의 높은 비율을 보였다 6). 그러나 최근 104명을 대상으로 한 연구에서는 사춘기의 양성 변이 형태(조기 음모 발생증 46%, 조기 유방발육증 27%)가 주를 이뤘고, 진성 성조 숙증은 9% 정도에 불과하다고 보고하였다 14). 국내 자료도 Song 등 15) 은 진성 성조숙증 11%, 가성 성조숙증 36%, 조기 유 방발육증 54% 이었다고 보고하였고, Paik 등 16) 은 진성 성조숙 증 34%, 가성 성조숙증 18%, 조기 유방발육증 49%라고 보고하 여, 원인 별 빈도는 진단 기준, 인종, 환경, 진료하는 병원의 역 할 차이 등에 따라 다르게 나타남을 알 수 있다. 본 연구에서 질환별 빈도는 조기 사춘기 136명(36.3%), 진성 성조숙증 114 명(30.4%), 조기 유방발육증 109명(29.1%), 가성 성조숙증 14 명(3.7%), 조기 음모발생증 2명(0.5%) 순이었다. 저자들과 같 은 시기에 서울지역에서 948명을 대상으로 시행되었던 연구 에서도 조기 사춘기 39%, 조기 유방발육증 31%, 진성성조숙증 27%, 가성 성조숙증 1%의 분포를 보여 12), 조기 사춘기, 진성 성조숙증, 조기 유방발육증 등이 성조숙증의 주된 원인임을 알 수 있다. 조기 유방발육증의 전형적인 형태는 2-3세 이전에 유방발 달을 보이나 시간이 지나면서 소실되는 경우를 말하며, 넓은 의미로 8세 이전에 다른 사춘기 증상 없이 유방 발달을 보이 는 경우까지 포함시키기도 한다 1, 17, 18). 저자들은 8세 이전의 여아를 대상으로 하여 조기 유방발육증의 전체적인 특징을 살폈고, 2세 이전에 발현한 군(전형적인 조기 유방발육증)과 그 이후의 군(타논문에서 early breast development not defined 14) 또는 thelarche variant 13) 로 표현)으로 구분하여 비 교하였다. 전체의 유방발달 시작은 5.4±2.6세, 진단당시 키와 체중의 표준편차점수는 각각 0.2±0.9, 0.2±1.1, 골연령과 역 연령 차이는 0.6±0.9세, 연성장속도 및 기저 성호르몬치는 사 춘기 전 수준이었다. 2세 후에 발현한 경우가 더 많았고 (82%), 2세 이전 군에서 체중 표준편차점수는 낮았지만, 기저 FSH치(3.3±2.6 대 1.9±1.0)는 더 높았다. 조기 유방발육증의 발생기전이 확실치 않지만, 신생아기와 영아기에 활성화된 뇌하수체-난소축이 사춘기전 수준으로 억제되는 과정이 지 연되는 것과 관련이 있을 것으로 추정되며, 대개 FSH가 사춘 기 전 수치의 상단 정도로 상승되나, LH는 억제되어 있는 것 을 확인하였다 3, 19). 2세 이후 발현군 89명 중 42명에서 평균 34 대한소아내분비학회지 : 제 14 권 제 1 호 2009년
1.4년 추적 관찰하였고, 그중 8명(추적환자의 19%)에서 추적 3년 이내에 진성 성조숙증으로 이행하였다. 모두에서 첫 진 단시 성장속도, 골연령, 기저 LH는 조기 유방발육증에 합당한 소견을 보였다(Table 3). 타 연구 보고에서 2세 이전 발현군과 2세 이후 발현군의 차이에 대해 살펴보면, 2세 이전에 유방발 달을 보이는 경우가 전체의 60-80%로 더 많고, 대개 2년 이내 에 소실되는 좋은 예후를 보이는 반면, 2세 이후 군은 유방발 달이 지속되는 경향을 보인다고 하였다 17). 조기 유방발육증 에서 진성 성조숙증으로 이행하는 경우는 14-30% 정도로, 2 세 이후 군에서 더 많은 것으로 보고되었으며, 특별한 이행예 측인자를 발견할 수 없었다고 하였다 17, 19-22). 에스트로젠의 전신적인 효과와 동반되어 성장속도가 증가되거나, 골연령 이 증가된 경우가 진행인자가 될 것으로 생각되나, 그런 경우 3년간 추적시 성장속도와 골연령은 여전히 증가되어 있으나 가속화의 소견은 보이지 않아 성조숙증으로 진행하지는 않았 다고 보고하였다 17). 최근 Zhu 등 23) 은 유방의 발달이 지속될 수록(OR=3.9), 진단당시 유방 성 성숙도 단계가 높을수록 (OR=3.3), 자궁의 길이가 길수록(OR=1.2), 진성 성조숙증으 로 이행하는 경우가 증가된다고 하였다. 또한 난소와 자궁크 기 증가(용적 >2 ml, 길이 >35 ml)가 진성 성조숙증의 초기에 도 발견되어 조기 유방발육증과 감별하는데 도움이 된다고 하였다 24). 따라서 2세 이후에 발현한 경우는 성조숙증으로 이 행될 가능성이 더 많으므로 주의를 기울어야 할 것으로 생각 되며, 초진시 골연령 검사와 골반 초음파를 시행하고, 6개월 간격으로 사춘기의 진행과 성장속도를 평가하면서 장기적인 관찰을 해야 할 것으로 사료된다. 진성 성조숙증은 5,000-10,000명당 1명 빈도로, 대개 산발 적으로 발생하고, 여아에서 남아보다 10배 이상 많은 것으로 알려져 있다. 여아는 중추신경계 병변이 없는 특발성인 경우 가 80-95%를 차지하나, 남아는 중추신경계 이상을 보이는 경 우가 상대적으로 많아 25-50%를 차지한다 6, 13, 15, 16). 본 연구 에서도 진성 성조숙증 114명 중 여아는 109명(95.6%), 남아는 5명(4.4%), 남녀비는 1:21.8로 여아에서 압도적으로 많았다. 여아 6명에서 중추신경계 병변이 관찰되었고(여아 109명 중 6명으로 5.5%), 기존 보고와 다르게 남아는 모두 특발성이었 다. 여아 진성 성조숙증 환아들의 이차성징의 발현 나이는 평 균 6.9±1.1세였고, 진단시 절반에서 유방발달과 음모발생이 동반되었다. 여아 진성 성조숙증, 조기 유방발육증, 조기 사 춘기, 세 군의 성장 상태와 내분비 변화를 비교했을 때, 진성 성조숙증군의 키 표준편차점수 1.2±1.2, 체중 표준편차점수 1.3±1.7, 골연령과 역연령의 차이는 2.0±1.5세로, 다른 두 군 에 비해 의미있게 증가되었고, 연성장속도와 체질량지수 백 분위수, 기저 FSH, LH, estradiol 등은 조기 유방발육증에 비해 증가되었다. 이상의 결과로 진성 성조숙증 환아들에서 여러 성장 척도의 증가가 가장 뚜렷한 것을 알 수 있으며, 다른 보 고들 6, 12, 14, 25, 26) 도 비슷한 결과를 보인다. 초기에는 증가된 성호르몬에 의해 성장 호르몬과 IGF-I의 분비가 증가되어 성 장이 가속화되나 3, 25), 문제는 골성숙이 빨라지면서 골단이 조 기에 융합되어 최종 성인키의 소실을 가져온다는 점이다. 사 춘기 기간의 소실 보다는, 사춘기 시기가 당겨짐으로 인해 발 생하는 소아기 성장의 소실이 오히려 문제가 되며 1, 2) 환아의 1/3 정도는 골연령이 과도하게 증가되어 최종성인키도 3백분 위수 미만으로 현저하게 작아진다 6). 여아 조기 사춘기의 발병 당시 연령은 8.6±0.5세로, 진단 당시 유방과 음모 발생이 69.9%에서 동반되었다. 진성 성조 숙증과 비교시, 성장속도, 기저 성호르몬 및 GnRH 자극검사 시 LH 최고치, LH 최고치/FSH 최고치 비는 비슷한 수준이었 고, 키 표준편차 및 체중 표준편차점수, 골연령의 증가(1.4± 0.9세)는 조기 사춘기군에서 더 작았다. 최근 사춘기가 시작 되는 여아의 연령이 낮아지는 경향을 보이나, 초경 연령은 12.5세로 과거와 비슷하여 사춘기의 기간이 상대적으로 길어 지는 것으로 보고된 바 있다 4). 따라서 조기 사춘기는 최종성 인키의 소실을 가져오지 않을 정상 변이로 생각되지만, 성조 숙증을 주소로 내원한 환아들의 중요한 원인이 되므로 효율 적인 관리가 필요하다. 드물게 빠른 사춘기 진행, 골연령의 가속화로 최종 성인키의 현저한 소실이 예상되는 경우는 GnRH agonist를 투여해 볼 수 있는데, 아직까지 최종성인키 의 개선효과가 뚜렷치 않아 논란의 여지가 있다 9, 11). 결론적으로 성조숙증 증상을 주소로 내원한 375명의 환아 를 대상으로 시행한 다기관 연구에서, 대부분 환아는 여아였 고, 조기 사춘기, 진성 성조숙증, 조기 유방발육증 등이 성조숙 증의 주된 원인을 차지하였다. 여아를 대상으로 세 군을 비교 했을 때, 진성 성조숙증에서 키, 체중, 골연령 등의 성장척도가 가장 뚜렷하게 증가되었다. 조기 유방발육증의 경우, 대개 시 간이 지나면 소실되는 좋은 예후를 보이나, 2세 이후에 발현한 환아들의 일부에서 진성 성조숙증으로 진행하였다. 따라서 주기적인 추적관찰이 중요하리라 사료된다. 성조숙증 환아가 증가되어 사회적인 문제가 되고 있는 현시점에서, 성조숙증의 발생 원인 및 발생 빈도를 밝히려는 국가적인 연구가 진행되 어야 할 것으로 생각되며, 원인 질환에 따른 효율적인 관리와 치료도 매우 중요하다 하겠다. 요 약 목 적 : 성조숙증은 2차 성징이 평균치의 2 표준편차보다 빨리 나타날 때로 정의하며, 일반적으로 여아에서 8세 미만, 성조숙증의 원인 : 호남지역 다기관 연구 35
남아에서 9세 미만에 2차 성징이 나타나는 경우를 의미한다. 저자들은 성조숙증 증상을 주소로 내원한 환아들을 대상으로 원인을 분류하고, 원인별 임상, 성장 및 내분비 검사의 특징 을 알아보고자 하였다. 방 법 : 2003년 1월부터 2007년 5월까지 광주기독병원, 전 북대병원, 전남대병원, 원광대병원에 성조숙증 증상을 주소 로 내원한 환아 375명을 대상으로 하였다. 결 과 : 성조숙증은 대부분 여아에서 발생하였다(97.3 %). 성조숙증의 원인은 조기 사춘기(36.3%), 진성 성조숙증(30.4 %), 조기 유방발육증(29.1%), 가성성조숙증(3.7%), 조기 음모 발생증(0.5%) 순이었다. 진성 성조숙증은 대부분 특발성이었 고, 뇌 병변은 전체의 5.3%에 불과했다. 조기 유방발육증, 진 성 성조숙증, 조기 사춘기 여아 세 군을 비교했을 때, 사춘기 증상이 발현된 당시 나이는 조기 유방발육증 5.4±2.6세, 진성 성조숙증 6.9±1.1세, 조기 사춘기 8.6±0.5세로 차이가 있었 다(P<0.05). 3) 진성 성조숙증 여아들은 조기 유방발육증 여 아들보다 키 표준편차점수, 체중 표준편차점수, 체질량지수 백분위수, 연성장속도, 골연령과 역연령의 차이, FSH, LH, estradiol 기저치 등이 더 증가되었다(P<0.05). 진성 성조숙 증 여아들은 조기 사춘기 여아들보다 키 및 체중 표준편차점 수, 골연령 진행은 더 증가되었지만(P<0.05), 체질량지수 백 분위수, 성장속도, 성호르몬치는 차이를 보이지 않았다. 조기 유방발육증을, 2세 이전에 유방발달을 보인 조기 발현군과 2 세 이후에 보인 후기 발현군으로 구분하였다. 후기군이 더 많 았고(81.7%), 추적되었던 후기군 중 19%에서 진성 성조숙증 으로 진행하였다. 결 론 : 성조숙증의 흔한 원인은 조기 사춘기, 진성 성조숙 증, 조기 유방발육증이었다. 조기 유방발육증의 경우, 시간 이 지나면 소실되는 좋은 예후를 보이나, 일부에서 진성 성조 숙증으로 진행하는 경우가 있으므로 추적 관찰을 요한다. References 1) Dattani MT, Hindmarsh PC. Normal and abnormal puberty. In: Brook CGD, Clyton PE, Brown RS, Savage MO, editors. Brook's clinical pediatric endocrinology. 5th ed. Oxford: Blackwell Publishing, 2005:183-210. 2) Rosenfield RL, Cooke DW, Radovick S. Puberty and its disorders in the female. In: Sperling MA. Pediatric Endocrinology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 2008:530-609. 3) Korean Society of Pediatric Endocrinology. Pediatric endocrinology. 2nd ed. Seoul: Kwangmoon Publishing Co., 2004: 242-79. 4) Kaplowitz PB, Oberfield SE. Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States: implications for evaluation and treatment. Pediatrics 1999;104:936-41. 5) Kaplowitz PB, Slora EJ, Wasserman RC, Pedlow SE, Herman- Giddens ME. Earlier onset of puberty in girls: relation to increased body mass index and race. Pediatrics 2001;108: 347-53. 6) Midyett LK, Moore WV, Jacobson JD. Are pubertal changes in girls before age 8 benign? Pediatrics 2003;111:47-51. 7) Park MJ. Update in the etiology and treatment of sexual precocity. Korean J Pediatr 2006;49:718-25. 8) Kaplowitz P. Precocious puberty: update on secular trends, definitions, diagnosis, and treatment. Adv Pediatr 2004;51:37-62. 9) Bouvattier C, Coste J, Rodrigue D, Teinturier C, Carel JC, Chaussain JL, et al. Lack of effect of GnRH agonists on final height in girls with advanced puberty: a randomized longterm pilot study. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3575-8. 10) Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2nd ed. Stanford, California: Stanford University Press, 1959. 11) Lazar L, Kauli R, Pertzelan A, Phillip M. Gonadotropinsuppressive therapy in girls with early and fast puberty affects the pace of puberty but not total pubertal growth or final height. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2090-4. 12) Kim TH, Coe HJ, Kim S, Lee SW, Chae HW, Kim YS, et al. Clinical and endocrinologic characteristics of children referred for precocious puberty. J Kor Soc Pediatr Endocrinol 2007;12:119-26. 13) Bridges NA, Christopher JA, Hindmarsh PC, Brook CGD. Sexual precocity: sex incidence and aetiology. Arch Dis Child 1994;70:116-8. 14) Kaplowitz P. Clinical characteristics of 104 children referred for evaluation of precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3644-50. 15) Song KH, Song MY, Suh BK, Lee BC. Sexual precosity: sex incidence and etiology. J Kor Soc Pediatr Endocrinol 1997; 2:226-31. 16) Paik KH, Jin DK. Etiology and age incidence of precocious puberty. J Kor Soc Pediatr Endocrinol 2002;7:199-205. 17) Volta C, Bernasconi S, Cisternino M, Buzi F, Ferzetti A, Street ME, et al. Isolated premature thelarche and thelarche variant: clinical and auxological follow- up of 119 girls. J Endocrinol Invest 1998;21:180-3. 18) Lee PA. Puberty and its disorders. In: Lifshitz F. Pediatric endocrinology. 4th ed. New York: Marcel Dekker, 2003;211-38. 19) Verrotti A, Ferrari M, Morgese G, Chiarelli F. Premature thelarche: a long-term follow-up. Gynecol Endocrinol 1996; 10:241-7. 20) Pasquino AM, Tebaldi L, Cioschi L, Cives C, Finocchi G, Maciocci M, et al. Premature thelarche: a follow up study of 40 girls. Arch Dis Child 1985;60:1180-92. 36 대한소아내분비학회지 : 제 14 권 제 1 호 2009년
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