Polymer(Korea), Vol. 30, No. 2, pp 112-117, 2006 니페디핀의삼투성과립에서삼투염과반투막내의결합제종류가약물방출에미치는영향 정성찬ㆍ조영호 ㆍ김문석 ㆍ이봉ㆍ강길선,, ㆍ이종문 ㆍ이해방, 부경대학교고분자공학과, 전북대학교유기신물질공학과, 한국화학연구원나노생체재료연구팀 (2005 년 8 월 5 일접수, 2006 년 3 월 13 일채택 ) The Effects of Osmogant and Binder in Membrane on Nifedipine Release from Osmotic Granule Sung Chan Jeong, Young Ho Cho*, Moon Suk Kim**, Bong Lee, Gilson Khang*, **, John M. Rhee*, and Hai Bang Lee*, ** Department of Polymer Engineering, Pukyung National University, 100, Yongdang Dong, Nam Ku, Busan 608-739, Korea *Department of Advanced Organic Materials Engineering, Chonbuk National University, 664-14, Dukjin Ku, Jeonju 561-756, Korea **NanoBiomaterials Laboratory, Korea Research Institute of Chemical Technology, P. O. Box 107, Yuseong, Daejeon 305-343, Korea (Received August 5, 2005;accepted March 13, 2006) 초록 : 약물전달시스템중의하나인삼투압정의단점을보완하기위해많은장점을가지는유동층코팅기술을이용하여내부의삼투염의양과반투막내의결합제의종류가다른삼투압을이용하는과립을제조하였다. 얻어진과립은코팅단계에따라과립의형태가상이하였으며, 약물층에포함된삼투염의양이많을수록많은양의약물을방출하였다. 이는과립의내부와외부의삼투압차이가커져서약물을방출시키는추진력이증가하였기때문으로사료된다. 또한반투막의결합제종류에따른약물의방출은결합제의물에대한용해도에따라달라짐을확인할수있었다. 반투막내의다공의형성은 SEM 과 DSC 를이용하여확인하였으며, 물에대한용해도가큰결합제를사용한반투막이더많은양의약물을방출함을확인하였다. 이실험을통해삼투압을이용한과립의약물방출은과립내부와외부의삼투압차이와반투막의다공도에의해영향을받는다는것을확인하였다. Abstract: To improve the type error of osmotic tablet which is one of the drug delivery system, osmotic granule could be manufactured by fluidized bed coating. It has drug layer containing different amount of osmogant and is coated with membrane including different types of binder. We confirmed that the morphology of osmotic granule was different at each coating step. The more amount of osmotic agent, the faster drug release was observed due to increasing the driving force for drug release from osmotic granule. And drug release from osmotic granule coated with membrane using different types of binder was differed by solubility of binders to water. The formation of pore in membrane was confirmed by SEM and DSC. Membrane using water soluble binder released more amount of drug. From these results, we assured that difference of osmotic pressure between the inside and the outside of granule and porosity of membrane have an effect on drug release from osmotic granule. Keywords: osmotic drug delivery system, granulation, fluidized bed coating, semipermeable membrane. 서 지금까지수많은기술들이약물방출제어전달기술로서사용되어왔다. 그중하나로써약물을전달시킬수있는에너지원인삼투압을이용한기술을들수있다. 약물방출의삼투압제어시스템은소화관내의물이반투막을통과하여시스템내부로침투하면시스템 론 To whom correspondence should be addressed. E-mail: gskhang@chonbuk.ac.kr 내부에있던삼투압물질과섞여삼투압을발생시키고이삼투압의힘으로시스템내부에있는약물을시스템의외부로일정한속도로방출하는제제이다. 이러한삼투압을이용한약물방출은주로영차방출속도, 또는영차방출속도를얻기어려운경우에는일차방출속도를갖도록약물방출을조절하고약물방출시간을연장하여조직이나혈중에서약물의치료농도를지속적으로유지하는것을목표로한다. 1-6 이러한삼투압을이용하는제형은 1974년에 Theeuwes 의연구에의해최소단위삼투압정 (elementary osmotic pump, EOP) 이발명되 112
니페디핀의삼투성과립에서삼투염과반투막내의결합제종류가약물방출에미치는영향 113 었고 Alza사의 Oros 라는상품명으로산업적으로도중요한위치를점하고있다. 7,8 이러한 EOP의구조는약물을포함하는하나의층과삼투염및팽윤능력을지닌친수성고분자층으로구성된이층구조로외부는반투막으로코팅이이루어져있다. 9-12 그외에도팽윤능력을지닌친수성고분자를두개또는그이상의층으로이용하는여러형태의정제가연구되어왔다. 13,14 하지만삼투압정의경우제조과정에서의번거로움과한번에하나의정제를복용하기때문에오는부작용등을단점으로가지고있다. 유동층코팅기술을이용한과립의제조는이러한정제의문제점을해결하기위해서삼투압정과유사한형태를가지는과립을제조할수있다. 유동층코팅기술은농업, 제약, 그리고식품산업에서종종필요한코팅에사용되는기술이며이는양질의제품생산, 성분의제어방출, 안정성확보그리고분말의품질개선과같은기능을장점으로하고있다. 15,16 유동층코팅기술은흐르는유체에의해유동하는입자들을향해액상의코팅액을노즐을통하여분사한후유동하는유체의온도에의해용매를건조하여코팅을하는방법을이용하고있다. 16 이러한유동층코팅기술을이용한과립의제조는결정성핵생성물질위에팽윤능력을가지는친수성고분자층과약물을함유하고있는층으로코팅을하여제형을완성하는것이다. 이렇게얻어진과립은마지막으로물에녹지않는반투막으로코팅이되어얻을수있다. 이렇게유동층코팅기술로제조된과립은이전의정제에서가지는단점을보완할수있게되었다. 우선유동층코팅기술의장점인많은양의생산이간단한공정으로가능하며, 17-19 여러공정중에약물전달을위한오리피스를만드는공정은반투막내의공극형성물질을넣음으로써해결할수있다. 또, 하나의정제를복용함으로써나타날수있는문제점은수십개의과립을한번에복용함으로써개선이가능하다. 여러과립이동일한형태로약물을방출함으로써과립중에제대로작동하지않는과립이존재하더라도약물의방출에는크게영향을미치지않는다. 이러한여러장점으로인하여여러약물전달시스템에서삼투압을이용한과립을연구하고있다. 20-26 이전의연구에서유동층코팅기술을이용하여제조된과립은과립의크기와반투막의두께, 용출액에대한약물의용해도에따라서약물의방출이영향을받는다는것을확인하였다. 27 이를바탕으로본연구에서는유동층코팅기술을이용하여제조된과립에서부터의약물방출에삼투염의양과반투막내의다공형성물질의종류가미치는영향, 그리고다공형성물질에따른반투막의변화등에대하여고찰하였다. 실험시약및재료. 본실험에서사용된모델약물로사용된니페디핀은고혈압치료제로서 Unique Chem. Co. Ltd. (India) 에서구입하여사용하였다. 결정성핵물질로사용된설탕핵 (sugar sphere) 은 IPS(Milan, Italy) 에서구입하여사용하였고, 락토오스는 Junsei Chem. Co. Ltd. (Japan) 에서구입하였다. D-프룩토스와트리에틸렌시트레이트 (TEC) 는 Sigma Chem. Co.(St. Louis, MO, USA) 에서구입하여사용하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 606, BFGoodrich, Korea) 와히드록시프로필셀룰로오스 (HPC, BFGoodrich, Korea) 는결합제로사용하였고, 가소제로사용된 PEG200(polyethyleneglycol 200), PEG 6000(polyethyleneglycol 6000), Tween 80(polyoxyethylene sorbitan monooleate) 과삼투압제로사용된염화칼륨 (KCl) 은 Showa Chem. Co. Ltd. (Tokyo, Japan) 로부터구입하였고, 다공형성물질로사용된글리세롤은 Samchun Pure Chem. Co., Ltd.( 서울, 한국 ) 로부터구입하였다. 반투막을구성하고있는초산셀룰로오스 (CA) 는아세탈기가 39.8 wt% 함유된것을 Aldrich Chem. Co.(Milwakee, USA) 사에서구입하여사용하였고, 유드라짓 RL100은 Röhm GmbH & Co. KG(Germany) 에서구입하였다. 본실험에이용된물은 Milli-Q 정화시스템 (Millipore, France) 을이용, 정제한 3차증류수를사용하였고, 그외에사용된모든유기용매는 HPLC 등급의것을사용하였다. 과립의제조. 과립의제조는유동층코팅기인 Uniglat(Glatt, Germany) 를이용하여코팅을실시하였다. 설탕핵에수팽윤성고분자인 HPMC 를결합제로이용하여여러부형제와함께코팅하였다. 28-30 최적의코팅을위해수팽윤층의코팅에사용된부형제의배합과코팅조건은 Tables 1과 2에나타내었다. 삼투염의양이약물방출에미치는영향을알아보기위해약물층의조성을 Table 1에나와있는것과같이코팅하였다. 코팅후에는 60 에서감압하여, 24시간동안잔존용매를제거하였다. 31 반투막내의조성이약물방출에미치는영향을알아보기위하여 Table 1. The Formulations of Bead for Controlled Release of Nifedipine Ratio (%) Ingredients Drug Drug Drug Membrane Membrane Seed I a1 II a2 III a3 I b1 II b2 Sugar sphere 19.01 Seed 17.05 16.98 16.97 Drug layer 24.01 24.01 Lactose 12.67 10.65 10.61 10.60 Fructose 3.16 3.73 3.71 3.70 CA 0.82 0.82 Eudragit RL 0.48 0.48 HPMC E 5 1.26 1.28 1.27 1.27 0.51 HPC 0.51 KCl 1.53 0.42 0.50 SiO 2 0.28 0.37 0.37 0.37 PEG 6000 0.25 0.32 0.32 0.32 PEG 200 0.50 0.50 Nifedipine 3.73 3.71 3.70 Glycerol 0.50 0.50 Tween 80 0.21 0.21 0.21 0.85 0.85 TEC 0.07 0.07 Water 17.42 12.78 12.73 12.72 0.68 0.68 Ethanol 12.73 17.91 17.83 17.82 6.78 6.78 Acetone 31.67 31.97 31.83 31.81 64.80 64.80 Total 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 a1,2,3 Different amount of osmotic agent (0 3%) in drug layer. b1,2 Different types of membrane binder in membrane. Table 2. The Coating Conditions of Bead for Controlled Release of Nifedipine Condition Outlet temperature 28 32 Inlet temperature 27 42 Inlet air pressure 2.0 2.1 Torr Spray air 1.2 2.4 Torr Flow 14 18 ml/m Partition height 15 mm Polymer(Korea), Vol. 30, No. 2, 2006
114 정성찬ㆍ조영호ㆍ김문석ㆍ이봉ㆍ강길선ㆍ이종문ㆍ이해방 (d) Figure 1. Structure of osmotic granule, membrane, nifedipine drug layer, (c) swellable polymer layer, and (d) sugar sphere. 반투막코팅액내에서결합제및채널형성물질인 HPMC와 HPC 를사용한반투막으로 Table 1에나타나있는것과같이각각제조하였다. 또한다른양의삼투염을포함하고있는약물층은 Table 1에나타나있는 Membrane I과같이동일한반투막코팅액으로코팅을수행하였다. 코팅후에는 60 에서감압하여, 24시간동안잔존용매를제거하였다. 31 제조된과립의형태는 Figure 1에나타내었다. 코팅된과립의용출및샘플채취. 제조된과립의용출시험은 USP 패들제2법을사용하여실시하였다. 제조된과립 0.3 g을젤라틴캡슐에넣고, 용출시험기인 DST-610(Fine Sci. Instrum., Korea) 를이용하여용출시험을수행하였다. 용출액은제 2액 ( 인공장액, ph 6.8) 에 Tween 80을 1 wt% 로하여 900 ml를사용하였다. 온도는 37±0.5, 패들속도는 75 rpm으로수행하였다. 시료는 1, 4, 8, 12 및 24 시간에각 1 ml씩을채취하였고, 각시료당 5개의샘플을채취하였다. 함량분석및표준검정곡선제조. 니페디핀의표준검정곡선그래프를얻기위해니페디핀 100, 10 및 1 µg/ml의농도로제조한후, HPLC 를이용하여분석하였다. 32 얻어진표준검정곡선그래프는 (c) 며, 이중최저, 최고값을빼고나머지를평균하여구하였다. 반투막의제조및특성측정. 코팅된과립과동일한조성을가지는반투막의특성을확인하기위하여반투막을제조하였다. 각기다른결합제를포함하는반투막을 4 cm의유리페트리접시에코팅액 8 ml 를취하였고, 24시간동안실온에서용매를제거하였다. 반투막은제조후에 60 에서감압하여 24시간동안잔존용매를제거하였다. 31 HPC 가결합제로사용된반투막을 24시간동안용출액내에서교반을시켜 24시간동안 60 에서잔존수분을제거하였다. 반투막의열적특성을측정하기위하여 DSC(differential scanning calorimetry, TA Instrument DSC 3100, Dupont, USA) 를이용하여 5 /min의승온속도로 -150 250 의범위에서열적특성을측정하여비교하였다. SEM 측정. 설탕핵에수팽윤층과약물층, 반투막으로코팅되어제조된과립과결합제가다르게사용되어제조된반투막은 SEM(scanning electron microscope, S-2250N, Hitachi Co., Tokyo, Japan) 을이용하여형태를관찰하였다. SEM 을측정하기위해과립을금속판위에고정한후, 비활성기체인아르곤가스를충진하여 1분 30초동안얇은금박으로코팅되었다. 결과및토론과립의제조. Uniglat를이용하여제조된과립은전체의크기가 750 µm이며, 니페디핀을포함하는약물층에는삼투염이 0, 2.5, 3% 의비율로함유되어있었다. 또한삼투염이포함되지않은약물층으로코팅된과립은결합제가각기다른반투막으로코팅하여얻을수있었다. 제조된과립과반투막의형태. 제조된과립은 Figure 2에서볼수있는것처럼 750 µm 정도의크기를가지고있으며수팽윤층과약물층을코팅한후의과립은거친표면을가지고있는것을볼수있다. 이는코팅액내에서여러가지부형제들이분산되어있는상태로노즐을통 Y( 피크면적 )=A X( 농도 )+B 의식으로결정하였으며이식으로부터약물의농도를결정하였다. 또, 과립내부에있는약물의양을결정하기위해과립 0.1 g을 100 ml 의메탄올에넣어초음파분쇄기 (Sonics & Materials Inc., CT, USA) 를이용하여용해시킨후 0.45 µm 크기의실린지필터 (Millipore, USA) 로여과하여샘플 1 ml를채취하여 HPLC 분석을통하여그양을결정하였다. 32 함량샘플의수는용출시험시샘플과동일한방법으로실시하였다. HPLC 분석. 모델약물인니페디핀의방출거동을확인하기위해 HPLC 로정량하였다. 분석에사용된 HPLC 는용매펌프 (SD-200, Dynamax, Houston, USA) 와자동샘플인젝터 (AI-3, Dynamax, Houston, USA) 로구성되어있고, 데이터를처리하기위한시스템은멀티크로 2000(V. 4.2) 을사용하였다. 약물을검출하기위해 UV검출기 (UV-1, Dynamax, Houston, USA) 를사용하였고, UV파장은 235 nm로검출하였다. 분리에사용된컬럼은 ODS-3 CP(GROM-SIL, 10 µm 250 mm 4.6 mm, GROM Co., Germany) 을사용하였다. 이동상은물, 메탄올, 아세토니트릴 (1:1:1) 을사용하여제조하고, 초음파분쇄기를이용하여탈기한후, 0.45 µm 크기의필터로여과하여준비하였다. 33 이동상의유속은 1 ml/min으로측정하였고, 샘플의수는한시료당 5개로하였으 (c) Figure 2. SEM photographs of the bead, seed layer, drug layer, and (c) osmotic granule coated with 3.5% membrane (original magnification: 150). 폴리머, 제 30 권제 2 호, 2006 년
115 니페디핀의 삼투성 과립에서 삼투염과 반투막내의 결합제 종류가 약물방출에 미치는 영향 (c) (d) Figure 3. SEM photographs of the membrane having HPMC as membrane binder, membrane surface before dissolution, membrane cross section before dissolution, (c) membrane surface after dissolution, and (d) membrane cross section after dissolution (original magnification 500). Figure 4. SEM photographs of the membrane having HPC as membrane binder, membrane surface before dissolution, membrane cross section before dissolution, (c) membrane surface after dissolution, and (d) membrane cross section after dissolution (original magnification 500). 해 분사된 후 과립의 표면에서 고형화되었다는 것을 보여 준다. 반면 반투막 코팅이 끝난 과립의 경우는 이와는 달리 매끄러운 표면을 가 지고 있는 것을 볼 수 있다. 이는 반투막 코팅액이 용매에 완전히 용 한, 반투막의 두께가 두꺼워질수록 과립의 표면은 더 매끄러워진다. 제조된 반투막은 50 µm 정도의 크기를 가지는 것을 얻을 수 있었다. Heat flow 해되어 과립의 표면에서 재결정을 형성하였다는 것을 보여 준다. 또 After Dissolution Before Dissolution 반투막의 형태는 Figure 3과 4의 및 에서 보이는 것처럼 반투막의 안쪽 면과 바깥쪽 면이 연결되어 있지 않은 형태를 가지고 있다. 또한 반투막의 표면은 비교적 깨끗한 표면을 보이고 있으며 이는 내부와 외 부가 차단이 되어 있는 형태라고 볼 수 있다. 하지만 24시간 동안 용출 액 내에서 교반한 후의 반투막은 Figure 3과 4의(c) 및 (d)에 나와 있는 것처럼 표면에 많은 다공을 포함하고 있는 것을 볼 수 있다. 이는 반 투막 내의 분자량이 적은 친수성 가소제들이 용출액 내의 물에 녹 -100-50 0 50 100 150 200 Temperature( ) Figure 5. DSC of membrane using HPC binder before and after dissolution. 아서 반투막 외부로 유출이 일어났기 때문인 것으로 사료된다. HPMC 와 HPC가 각각 결합제로 사용된 반투막에서는 HPMC가 결합제 제조된 반투막의 특성. 제조된 반투막의 특성은 DSC를 통하여 분석 로 사용된 반투막의 표면이 좀 더 거칠게 나타난 것을 볼 수 있다. 하였다. Figure 5에서 볼 수 있는 것처럼 용출액 내에서 24시간 동안 이는 코팅에 사용된 유기 용매에 대한 용해도가 매우 낮은 HPMC 교반하기 전의 반투막은 HPC의 유리 전이 온도인 110 부근에서 가 용액 내에서 용해되지 않고 분산되어 있는 상태로 존재하기 때 피크가 나타나는 것을 확인할 수 있다. 하지만 용출액 내에서 24시간 문으로 사료된다. 이에 비해 HPC가 사용된 반투막의 코팅용액은 HPC 이 지난 후의 반투막에서는 110 부근에서 아무런 변화를 관찰할 수 가 코팅에 사용된 용매에 잘 용해된 상태로 코팅이 이루어 졌기 때 없었다. 이는 24시간이 지난 후에 용출액으로 HPC가 빠져 나갔음을 문에 HPMC가 결합제로 사용된 반투막보다 깨끗한 표면을 보인 것 보여 준다. 또 용출액 내에서 교반하기 전의 반투막에서 200 부근 으로 사료된다. 반투막 내에 생성된 다공은 HPMC가 결합제로 사용 의 초산셀룰로오스의 유리 전이 온도가 용출액 내에서 24시간 동안 된 반투막이 HPC가 결합제로 사용된 반투막보다 많은 다공을 형성 교반한 후의 반투막에서는 220 부근으로 이동하였음을 볼 수 있는데, 한 것을 볼 수 있었다. 이는 물에 대한 HPMC의 용해도가 HPC의 물 이는 반투막 내의 분자량이 적은 가소제들 또한 용출액으로 빠져 나 에 대한 용해도보다 크기 때문에 반투막의 외부로 잘 녹아 나올 수 있 가 초산셀룰로오스의 유리 전이 온도가 상승한 것으로 사료된다. 었기 때문으로 사료된다. 과립의 약물방출 거동. 제조된 과립은 약물층으로 삼투압에 의해 용 Polymer(Korea), Vol. 30, No. 2, 2006
116 정성찬ㆍ조영호ㆍ김문석ㆍ이봉ㆍ강길선ㆍ이종문ㆍ이해방 Semi-permeable membrane Drug Core Swellable polymer layer Release of drug Water absorption Figure 6. The mechanism of drug release from the osmotic granule before dissolution, and during dissolution. Total release(wt%) 120 100 80 60 40 20 0 HPC Binder Membrane HPMC Binder Membrane HPC HPMC 0 5 10 15 20 25 Time(hr) Total release(wt%) 100 80 60 40 20 0 2.5% amount of osmotic agent to drug 3% amount of osmotic agent to drug Non osmotic 2.5% agent 3% 0% 0 5 10 15 20 25 Time(hr) Figure 7. The release profile of nifedipine with different amount of osmotic agent in drug layer. 출액내의물이반투과성막을통과하여과립의내부로들어오게된다. 과립의내부로물이들어올때반투막내의분자량이적은친수성가소제를용해시키고용해된친수성가소제는과립의외부로확산에의해방출된다. 이렇게없어진친수성가소제의위치에는다공이형성이되고형성된다공을통해약물을과립의외부로방출하게된다. 이렇게유입된물은다음으로약물층을용해시키고, 내부에있는수팽윤성고분자층인수팽윤층으로유입된다. 유입된물은 Figure 6에서볼수있듯이수팽윤성고분자를팽윤시키고, 용해된약물을과립의바깥으로방출시킨다. 과립의내부로외부의물을끌어들여약물의방출을조절하는방법은과립의크기조절, 반투막의두께조절과같이형태를변화시켜조절하는방법등이있다. 이러한방법들이외에약물층내에서삼투압을발생시키는락토오스와같이삼투염으로사용된 KCl의양은약물층내에서삼투압을발생시키는락토오스이외에삼투염으로사용된 KCl은과립의내부로얼마나많은양의물을흡수하는지를결정하는중요한요인이된다. Figure 7에서는약물층에함유된삼투염인 KCl의양에따른약물의방출거동차이를보여준다. 약물층내의삼투염이전혀존재하지않는경우약물의방출률은 24시간동안약 55% 로나타나는반면, 약물층내에 KCl의양이증가할수록더많은양의약물이과립의외부로방출되는것을볼수있다. 이는약물층을용해시킬수있고, 수팽윤층의수팽윤고분자층을팽윤시킬수있는충분한양의물이과립의내부로유입되어약물의방출을용이하게하였기때문으로사료된다. 34 또한, 반투막내에서결합제로사용된 HPMC나 HPC는반투막내에서분자량이적은친수성가소제에의해생성된다공이외에이들다공을연결하는채널을형성하는역할을한다. Figure 8은각기다 Figure 8. The release profile of nifedipine with different types of membrane binder in membrane. 른결합제가사용된반투막으로코팅된과립의약물방출거동을보여준다. HPMC가결합제로사용된과립의경우 HPC가결합제로사용된과립에비해같은반투막의두께를가지는과립에서약물의방출률이더높은것을볼수있다. 이는 HPMC나 HPC는다같은셀룰로오스계열의고분자이지만, 물에대한용해도는다르다. HPMC의경우 HPC보다물에대한용해도가높다. 이는용출액내의물에유리하게용해되어과립의반투막외부로쉽게빠져나갈수있다고추정된다. 앞에서살펴본바와같이삼투압을이용한과립에서의약물의방출메커니즘은기존의여러정제제형과유사하며, 이는두가지의다른메커니즘의작용으로인해발생한다. 첫번째로삼투압을이용한과립은내부환경과외부환경사이에 KCl에의해생성된삼투압이물을과립의내부로끌어들이는에너지원으로사용된다. 이는모든삼투압을이용하는제형의기본이된다. 두번째로과립의내부에서 KCl 의농도차이로인해수팽윤성고분자로코팅된수팽윤층으로물을끌어들이는것으로이는수팽윤층을팽창시켜과립내부의약물을과립의외부로밀어내는작용을하게된다. 16 이와같은메커니즘은기존의 EOP나정제제형과같은것이나, 약물의방출이일어나는곳이기존의 EOP나정제는약물방출을위한오리피스를통하여이루어지지만, 과립의경우는반투막내에생성된다공과채널을통하여이루어진다는점이틀리다고할수있다. 결 본연구에서는유동층코팅기술을이용하여제조된과립의약물방출은약물층내의삼투염의양과반투막의다공및채널의형성정도에영향을받는다는것을확인할수있었다. 제조된과립내에삼투염의양이많을수록약물의방출속도가증가하였고, 반투막내에보다많은다공과채널을형성하게되면약물의방출량이증가한다는것을확인할수있었다. 또한반투막내의다공및채널의형성은다공및채널형성물질의물에대한용해도에따라서달라질수있다는것을확인하였다. 현재본연구를바탕으로여러다른부형제의배합처방및난용성뿐만아니라여타수용성및서로다른물성을가지는약물에도적용시켜좀더정확한약물의방출메커니즘을규명하기위한실험과반투막의다공형성특성을알아보기위한연구를계속진행중이다. 론 폴리머, 제 30 권제 2 호, 2006 년
니페디핀의삼투성과립에서삼투염과반투막내의결합제종류가약물방출에미치는영향 117 감사의글 : 본연구는산업자원부차세대성장동력산업과제에의하여이루어졌으므로이에감사드립니다. 참고문헌 1. L. Perkins, C. Peer, and V. Fleming, Pumps/osmotic-alzet system, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, E. Mathiowitz, Ed., Wiley, New York, U.S.A, Vol. 2, pp 900-906 (1999). 2. J. Magruder, Pumps/osmotic-VITS veterinary implant, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, E. Mathiowitz, Ed., Wiley, New York, U.S.A, Vol. 2, pp 906-909 (1999). 3. J. C. Wright, C. L. Stevenson, and G. R. Stewart, Pumps/osmotic- DUROS osmotic implant for humans, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, E. Mathiowitz, Ed., Wiley, New York, U.S.A, Vol. 2, pp 909-915 (1999). 4. J. Wright, Pumps/osmotic-ruminal osmotic bolus, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, E. Mathiowitz, Ed., Wiley, New York, U.S.A, Vol. 2, pp 915-920 (1999). 5. F. Theeuwes, P. S. L. Wong, T. L. Burkoth, and D. A. Fox, Osmotic systems for colon-targeted drug delivery, in Colonic Drug Absorption and Metabolism, P. R. Bieck, Ed., Marcel Dekker, New York, U.S.A, pp 137-158 (1993). 6. A. Amkraut, J. B. Eckenhoff, and K. Nichols, Adv. Drug Deliv. Rev., 4, 255 (1990). 7. F. Theeuwes, J. Pharm. Sci., 64, 1987 (1975). 8. P. S. L. Wong, B. L. Barclay, J. C. Deters, and F. Theeuwes, U.S. Patent 4,765,989 (1986). 9. F. Theeuwes, Pharm. Int., 5, 293 (1984). 10. F. Theeuwes, Novel Drug Delivery Systems, ADIS Press, p. 157 (1981). 11. H. Kage, R. Abe, R. Hattanda, T. Zhou, H. Ogura, and Y. Matsuno, Powder Technol., 130, 203 (2003). 12. P. B. Deast, Microencapsulation and Related Drug Processes, Marcel Dekker, New York, 1984 13. L. Liu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 7, 289 (1999). 14. L. Liu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Biomater. Res., 3, 47 (1999). 15. L. Liu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Bio-Med. Mater. Eng., 9, 297 (1999). 16. L. Liu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, J. Control. Rel., 67, 309 (2000). 17. L. Liu, J. Ku, G. Khang, B. Lee, J. M. Rhee, and H. B. Lee, J. Control. Rel., 68, 145 (2000). 18. G. Khang, J. Ku, B. Lee, and H. B. Lee, Biomater. Res., 4, 20 (2000). 19. L. Lui, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Acta Pharm. Sinica, 38, 620 (2003). 20. L. Lui, Q. Xu, G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, Acta Pharm. Sinica, 38, 966 (2003). 21. K. Sudsakorn and R. Turton, Powder Technol., 110, 37 (2000). 22. H. Kage, R. Abe, R. Hattanda, T. Zhou, H. Ogura, and Y. Matsuno, Powder Technol., 130, 203 (2003). 23. M. Donbrow, Ed., Microencapsulation and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, CRC Press, Boca Raton, FL, 1991. 24. H. Ho, C. Chen, and M. Sheu, J. Control. Rel., 68, 433 (2000). 25. Y. Wang and M. A. Winnik, Macromol., 23, 4731 (1990). 26. J. Siepmann, F. Lecomte, and R. Bodmeirer, J. Control. Rel., 60, 379 (1999). 27. S. C. Jeong, S. K. Chon, Y. H. Jo, M. S. Kim, B. Lee, G. Khang, and H. B. Lee, Polymer(Korea), 29, 288 (2005). 28. P. Colombo, R. Bettimi, G. Massimo, P. L. Catellani, P. Santi, and N. A. Peppas, J. Pharm. Sci., 84, 991 (1995). 29. R. C. Rowe, Int. J. Pharm., 29, 37 (1986). 30. A. Wade and P. J. Weller, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Am. Pharm. Assoc., Washington DC, 1994. 31. M. R. Harris, I. Ghebre-Sellassie, and R. U. Nesbitt, Pharm. Technol., 10, 102 (1986). 32. M. M. Meier, L. A. Kanis, and V. Soldi, Int. J. Pharm., 278, 99 (2004). 33. H. S. A. Auda, T. A. Najjar, K. I. Al-Khamis, B. M. Al-Hadiya, N. M. Ghilzai, and N. F. Al-Fawzan, J. Pharm. Biomed. Anal., 22, 241 (2000). 34. I. Niopas and A. C. Dafrsios, J. Pharm. Biomed. Anal., 32, 1213 (2003). Polymer(Korea), Vol. 30, No. 2, 2006