09-문정미

대한응급의학회지제 17 권제 3 호 Volume 17, Number 3, June, 2006 증 례 오용된 fentanyl 부착포로인한 fentanyl intoxication 2 례 화순전남대학교병원응급의학과 문정미 전병조 Two Cases of Fentanyl Intoxication Through Overusing Fentanyl Patch Jeong Mi Moon, M.D., Byeong Jo Chun, M.D. system by primary health care provider. Key Words: Fentanyl, Administration, Cutaneous, Respiratory insufficiency Fentanyl is a selective and pure agonist to the μreceptor and is about 100 times more potent than morphine. It has been used through intravenously to control acute pain, such as postopreative pain, for a long time. A transdermal fentanyl system, a fentanyl patch, composed of four layers of functional reserviors of fentanyl and one protective layer, delivers a constant amount of fentanyl to systemic circulation thorough passive diffusion for up to 3 days after application on the skin. Due to its pharmacokinetic properties, including delayed onset, relatively constant effect for 3 days, and to the relatively short duration and variable change of acute pain, we recommend that the transdermal fentanyl system should be used to control chronic pain in patients who do not response to lower analgesic agents. However, because of misperception of health care providers, its noninvasive and simple method of administration, and the absence of laws to regulate its usage, abuses of the transdermal fentanyl system have been reported a lot. In conclusion, we reported the cases of two patient who experienced fatal effects after abuse of fentanyl patch, we analyse the pharmacokinetic properties of the fentanyl patch and previous reported cases. We also discuss the appropriate use and regulation of the transdermal fentanyl 책임저자 : 전병조전라남도화순군화순읍일심리 180번지화순전남대학교병원응급의학과 Tel: 061) 3797781, Fax: 061) 3797490 Email: drmjm@hanmail.net 접수일 : 2005년 12월 14일, 1차교정일 : 2005년 12월 26일게재승인일 : 2006년 3월 30일 * 본증례는 2005년대한응급의학회추계학술대회에서포스터로발표된내용임. 259 Department of Emergency Medicine, School, of Medicine Chonnam National University, Gwangju, Korea 서 Fentanyl은아편제재 μ 수용체의순수한작용제로 morphine 에비해강력한약 80~100배의진통효과를보이는약제이다. 이약제는높은지질용해성으로인하여인체내작용시간이짧아정맥제재나경막외주입형태로수술후통증조절등과같은급성통증조절을위해사용되어왔다. Fentanyl 부착포 (patch) 는 4층의 fentanyl 저장고와보호층을포함한 5층으로구성되어확산을통해일정한용량의 fentanyl을지속적으로체내에주입하는약제이다. Fentanyl 부착포는최소 14 시간정도공백기후임상적인효과를보이며, 3일간일정한혈중 fentnayl 농도를유지하는약물학적인특징과, morphine의 100 배정도에해당하는진통효과를고려할때, 통증의강도가변화하는급성통증과달리낮은강도의다른아편제제에의해조절이되지않는만성적통증조절에서이용하도록권고되어왔다. 이에반해, 수술후통증조절을위해 fentanyl 부착포를이용한경우호흡저하등의치명적인부작용이호발하였다는보고와함께위에언급된 fentanyl 부착포의약물학적특징을이유로일부저자들은수술후통증과같은급성통증조절에서는 fentanyl 부착포사용을금하도록권유하고있다. 그러나 fentanyl 부착포는의료진의잘못된인식, 정맥주입과달리비침습적이고간단한사용방법과다량처방에대한규제의부재등으로, 근육통나원인을알수없는급성통증조절에의료진이손쉽게처방하는실정으로 fentanyl 부착포에의한치명적인 fentanyl 중독이종종보고되어왔다. 이에저자들은 fentanyl 부착포의오용으로인한 fen 론

260 / 대한응급의학회지 : 제 17 권제 3 호 2006 tanyl 중독 2례보고와더불어, 기존에알려진 fentanyl 부착포의약동학적특징을분석하고 fentanyl 부착포에관한의료진의올바른사용과사용된부착포의처리에대한규제의필요성에대해논하고자한다. 증례증례 1 환자는 76 세스님으로내원 3시간전부터시작된의식상태저하를주소로응급의료센터로이송되었다. 환자는과거력상특이사항은없었으며, 내원하루전우유를마신뒤수차례의구토와구역이발생하였으나특별한치료없이관찰도중에내원당일의식저하상태를주소로연고지병원으로후송되었다. 연고지병원에서시행한뇌컴퓨터단층촬영에서특이소견이발견되지않았고, 동맥혈가스분석상 ph 7.28, PaCO 2 59.1 mmhg, PaO 2 98.5 mmhg, HCO 3 24.2 mmol/l, base excess 1.0 mmol/l, 산소포화도는 96% 으로한시간후 ph 7.26 PaCO 2 69.4 mmhg PaO 2 96.7 mmhg, HCO 3 25.8 mmol/l, base excess 3.8 mmol/l, 산소포화도 96% 로악화되는소견보여본원응급의료센터로전원되었다. 본원응급의료센터내원당시활력징후는혈압 140/90 mmhg, 호흡수 6회 / 분, 맥박수 83회 / 분, 체온 36.8 이였다. 신체검사상의식은기면상태로양측동공은 1 mm로수축되어정상적인동공반사를보였다. 경부경직은관찰되지않았으며, 흉부검진상정상적인폐음이청진되었으나드문흉벽운동을보였으며, 복부에서압통을동반하지않은감소된장음이관찰되었다. 신경학적검사에서글래스고우혼수척도는 13 점이였고양측상지와하지의근력은대칭적으로 grade IIIIV 였고, 심부건반사는정상이었다. Barbinski 징후는양측에서모두나타나지않았고사지감각은정상이였다. 내원시시행한일반혈액검사에서백혈구 10,800 /mm 3 혈색소 11.2 g/dl, 혈소판 252,000 /mm 3 이었고, 동맥혈가스분석상 ph 7.36, PaCO 2 50.2 mmhg, PaO 2 69.2 mmhg, HCO 3 26.2 mmol/l, base excess 0.4 mmol/l, 산소포화도는 93.8% 이었다. 일반화학검사상 Na 134 meq/l, K 4.5 meq/l, Cl 106 meq/l, BUN 20.5 mg/dl, Cr 0.7 mg/dl, Tpro 5.7 g/dl, alb 3.1 g/dl, CRP 0.9 mg/dl, glucose 165 mg/dl, sosm 298 mosm/kg, ammonia 56 ug/dl, lactate 0.6 mmol/l 이였으며, 소변검사는정상이었다. 호흡저하에대해우선적으로기관내삽관과인공호흡치료를시행하였다. 중추신경계질환, 폐질환등을포함한고탄산혈증을유발할수있는질환을감별하기위해두부전산화단층촬영과흉부전산화단층촬영 을시행한결과정상소견이였다. 중증근육무력증을배제하기위해시행한 tensilon test에서음성소견을보였다. 독소에의한질환을감별하기위해혈중콜린에스테라제농도를의뢰하였다. 본원내원 14 시간후, 특별한병인을발견하지못하고인공호흡치료를포함한보존적인치료중환자의의식은명료한상태로호전되었으며, 근력도 grade IV 으로호전되었다. 내원 2일저자들은환자의인공호흡기이탈을시도하였으며, 다시시행한이학적검사에서환자의등에 fentanyl 부착포 (50 ug/h) 이 2개가붙어져있는것을발견하였다. 환자는내원하루전어깨통증으로암으로치료받던지인이건네준 patch를붙었다고진술하였으며, 내원 4일째 fentanyl 부착포로인한 fentanyl 중독진단하에건강한모습으로퇴원하였다. 퇴원후확인한혈중콜린에스테라제수치는가성콜린에스테라제 9390 L/U (340014200 U/L), 진성콜린에스테라제 11074 L/U (1118016693 U/L) 이였다. 증례 2 67 세남자환자가본원내원 8시간전경부통증으로연고지병원에서경피적전기신경자극치료후 fentanyl 부착포 (50 ug/hr) 를처방받고퇴원하였다. 환자는 fentanyl 부착포를붙인후약간의어지러움증을호소하였으며, 내원 5시간전점차적으로의식저하소견을보였으나잠자는것으로오인하여지켜보던중내원 2시간전혼수상태로발견되어연고지병원으로후송되었다. 연고지병원도착당시사망상태로 fentanyl 부착포제거와약 20분간심폐소생술을시행후기도삽관상태로본원응급의료센터로전원되었다. 본원내원당시활력징후는도파민 10 ug/kg/min 주입하에혈압 120/80 mmhg, 맥박수 96 회 / 분, 체온 36. 였으며초기중심정맥압는 10 mmhg이였다. 환자는과거병력상고혈압과만성폐쇄성폐질환, 심방세동으로 1차병원에서치료중이였으며, 보호자진술상경부통증은잘못된수면자세로인해당일아침발생한것으로동반된다른증상은없었다고하였다. 내원당시이학적검사상동공은확대되어동공반사와각막반사는보이지않았고, 불규칙적인심음이청진되었다. 그외특이소견이관찰되지않았다. 신경학적검사에서인형눈징후와 Barbinski 징후가관찰되었다. 일반혈액검사에서백혈구 16,300 /mm 3 혈색소 11.3 g/dl, 혈소판 181,000 /mm 3 이었고, 동맥혈가스분석검사에서 ph 7.49, PaCO 2 20.6 mmhg, PaO 2 127.5 mmhg, HCO 3 15.3 mmol/l, base excess 8.0 mmol/l, 산소포화도는 97.4% 이었다. 일반화학검사에서 Na 138 meq/l K 5.0 meq/l Cl 104 meq/l, BUN 17.7 mg/dl Cr 1.3 mg/dl, CRP <0.5 mg/dl, sosm 314 mosm/kg, creatine kinase 323 U/L, creatine kinasemb 34 U/L

문정미외 : 오용된 fentanyl 부착포로인한 fentanyl intoxication 2 례 / 261 myoglobin 121 ng/ml, LDH 834 U/L, troponint <0.010 ng/ml, troponini 0.06 ng/ml, pro BNP 159.8 pg/ml 이였다. 혈액응고검사에서 PT 14.7 sec, aptt 43 sec 이였다. 심전도에서는 90 회심실박동을동반한심방세동이관찰되었다. 흉부방사선단순촬영에서양측폐에만성병리학적기관지변화소견만이관찰되었으며, 두부전산화단층촬영에서는양측기저핵에다발성혈공경색소견외에특이소견은없었다. 환자는중환자실에입원하여인공호흡기치료, 만니톨주입등을포함한집중치료를받았다. 내원 2일째, oxygen index는 400 이상을보였으며, 도파민주입없이활력징후는유지되는호전소견을보였으나, 의식상태호전보이지않아내원 5일째연고지병원으로전원되었다. 고찰 Fentanyl은 μ 아편제재수용체에대해선택적이고순수한작용제로아편제재의기준인 morphine에비해약 80~100배정도의강한진통의효과를가지고있는약제이다 1). Fentanyl의인체내투여는정맥제재나경막외주입외에도경피적전달체계를이용한주입과, 점막을통한전달방법이이용된다. Fentanyl은높은지질용해도로인하여정맥투여후약 1시간이내에약물의 98.6% 가조직으로재분포가일어나며, 또한조직자체내에서 fentanyl 배설또한신속하게일어나인체내작용기간은매우짧은편이다 2). 이로인하여정맥주입이나경막외주입은급성통증이나수술후통증조절에사용되어왔다 2). 국소적연고나크림제재는약의농도나양, 그리고도포부위에따라체내로전달되는약물의정도가다양하지만, 이에반해경피적약물전달체계는정해진농도의약물을일정한속도로체내에전달한다는장점이있다. 특히, 약물이낮은질량 ( <1,000 g/mol) 과물과기름에대해높은용해도를보일경우효과적인경피전달이가능하다 3). Fentanyl은 286 g/mol의낮은질량과높은지질용해도를가지고있어 morphine 에비해피부를통한흡수정도가 1,000배가까이된다. 또한 fentanyl은 morphine 에비해 100 배정도의통증조절강도를보여소량의 fentanyl를이용하여비슷한효과를나타낼수있다는점을이용하여 1991년 fentanyl의경피적주입형태인부착포가생산된이래다른낮은강도의아편제제로조절이되지않는암등만성적인통증조절에효과적으로사용되었다 3). 이와더불어여러가지형태로오용된 fentanyl 부착포에의한 fentanyl 중독의많은례도보고되어왔다. Edinboro 등 4) 은말기암환자에서 3개의부착포를도포후사망한증례를보고하였으며, Arvanitis와 Satonik 5) 는부착포를씹은뒤호흡저하로내원한증례를보고하였다. 그외에도부착포내에함유된 fentanyl을주사기를이용하여채취한뒤주입하여사망한례도보고되었으며, 부착포를이용한 fentanyl 흡입으로인한아편제제중독도보고되었다 6,7). Fentanyl 부착포는확산을통해함유된 fentanyl의 92% 를정해진속도로제공하여약 3일간일정한혈중 fentanyl 농도를유지한다 8). Fentanyl 부착포는 10 cm 2, 20 cm 2, 30 cm 2, 40 cm 2 의네가지종류가사용되며, 함유된 fentanyl의양은부착포의크기에비례한다. 부착포의크기가약 20 cm 2 인경우 5 mg fantanyl을 50 ug/h 속도로체내에제공하여 1 ng/ml의혈중 fentanyl 농도를유지하며, 30 cm 2 부착포의경우 7.5 mg fentanyl을 75 ug/h 속도로제공하여 1.5 ng/ml의농도를유지한다 2). 부착포를부착한후, 수술후통증을조절하는데필요한최소한의혈중 fentanyl 농도인 0.63 ug/l에도달하기까지 10 cm 2 부착포 (25 ug/h) 는평균 26.6 시간이소요되며, 20 cm 2 부착포 (50 ug/h) 의경우약 14.8 시간에서 30.9 시간이필요하다 9). 공백기후혈중 fentanyl은비교적일정한농도를유지하다가 20 cm 2 크기의부착포 (50 ug/h) 는약 36 시간부터, 30 cm 2 부착포 (75 ug/h) 는 2일후부터혈중농도가점차감소하기시작한다 10). 그러나 1개보호층과 fentanyl 함유한 4개의기능층으로구성된 fentanyl 부착포가잘려지거나손상당한경우, 일정한속도로체내에 fentanyl을전달하는위와같은약동학적인특징이보이지않을수도있다 5). 따라서일정한공복기를가진후임상적인효과를나타내며강도가변화하는급성통증과달리일정한혈중 fentanyl 농도를유지하는약동학적인특징을고려할때, 단기간의급성통증조절은 fentanyl 부착포의사용금기증에해당한다 11). 또한수술후통증조절을위해수술전에부착포를도포하고정맥아편제제를동시에투여하여이용하지만호흡저하가많이발생한다는보고가있어일부저자들은수술후통증조절을위해부착포사용을금해야한다고주장한다 11). 그러나의료진의잘못한인식으로인하여본증례 2 와같이급성통증조절위해쉽게사용되고있으며, 심한경우호흡저하등의치명적인부작용을초례한경우가종종보고되고있다. 부착포는제거후에도피부각질층에 fentanyl이약간남아있어지속적으로체내의흡수가가능하며, 이의반감기는약 16~24 시간에이른다 2). 즉부착포를제거한것은 fentanyl의체내흡수를완벽하게차단한것이아니다는것을의미하며, fentanyl의가장치명적인부작용인호흡저하가부착포를제거후에도나타날수있다는것을의미한다. 따라서의료진들은호흡저하를보인 fentanyl 중독환자에서 fentanyl 부착포를제거후에도최소한 24 시간은집중관찰을해야할것으로사료된다. 또한부착후제거된부착포내에도일정량의 fentanyl이남아있다는사실도주목해야할것이다 11). 40 cm 2 의 fentanyl 부착포 (100 ug/h) 의

262 / 대한응급의학회지 : 제 17 권제 3 호 2006 경우, 72시간도포후약 4.5 mg에서 8.5 mg fentanyl 이남아있다 11). Yerasi와 Butts 12) 는사망한환자에서이미 24 시간사용된 30 cm 2 와 40 cm 2 fentanyl 부착포를제거후자신에게부착하여사망한환자를보고하였다. 즉사용된부착포의회수와처리방법에대한적절한대책이강구되어야함을의미하지만현의료시스템에서이러한방침이마련되지않고있는실정이다. 예를들어의사의지시에따라정확한용량으로사용하며, 처방시사용된부착포와새부착포를교환하며회수된부착포는병원에서처리하는방침이마련될수있을것이다. 이를통해증례 1에서발생된비의료진에의해서일어나는오용도방지할수있을것으로사료된다. Fentanyl 부착포는중추신경계저하, 호흡억제, 저체온증, 냉습피부, 이완성골격근, 서맥, 저혈압등다른아편제제와동일한부작용을보인다. 보고에따르면가장흔한부작용은구역과구토로 60% 에서나타나며, 그외소양감 439%, 요정체 3~27%, 발진 20~60% 에서발생한다고보고되었다 2). Fentanyl 중독에의한사망의대부분원인이되는가장심각한부작용인호흡저하는수술후통증조절을위해 fentanyl 부착포를사용한환자의 4% 에서발생하였으며, 일반적으로도포후약 24 시간이내에증상을보인다 13). 대부분혈중 fentanyl 농도가 2 ng/ml 이상에서발생하지만그심각도의정도는환자의연령, 환자의약동학적반응, 다른진정제와함께복용여부등에의해서달라지며, 천식이나호흡기기능저하가동반된환자에서는더욱낮은용량에서도호흡억제가일어날수있다 2). 호흡억제는아편제재를처음으로사용한환자에서중추신경계저하와같이동반되며, 오히려만성적으로아편제재를통증조절위해사용한환자에서는내성이생겨호흡억제의가능성이낮다 14). 본증례의환자경우모두 fentanyl에대해기존의노출경력이없었으며특히증례 2의환자는증례 1 환자와달리폐쇄성폐질환이라는위험인자가존재하여증례 1에서사용된용량에비해소량의 fentanyl 이였음에도불구하고호흡억제가나타났을것으로사료된다. 즉동일한통증강도를보이더라도개인적인병력등에의해용량의조절이필요하다는것을의미한다. 호흡억제의기전은고탄산혈증과저산소증에대한정상적인환기자극에대한반응을저하시키는것이다 15). 즉환기저하가호흡수저하뿐만아니라환기량의저하로나타날수있으므로호흡횟수만으로호흡저하를판단하는지표로이용하지않아야한다. 호흡저하를보이는환자에서는아편재제의길항제인 naloxone은효과적으로사용될수있으며이의사용은호흡억제의진행을차단하여사망등치명적인부작용을예방할수있으며, 재원기간단축에도움이될수있다. 또한불필요한진단적검사시행을배재시킬수있다. 따라서조기의 naloxone 투여가중요하며, 이를위해증례 1에서보여준호흡저하, 동공수축등아편제재중독의특징적인증 상을주소로환자가응급실에내원했을때, 아편제재의중독을의료진은염두에두어야할것이다. 그러나본증례 1 환자에서아편제재를사용할만한과거병력이없다는점과직업등으로인해아편제재중독을간과했다는점이아쉬움으로남는다. 결론적으로, 저자들은의료진과비의료진에의한 fentanyl 부착포남용으로인한치명적인부작용을보인증례를각각 1례씩보고하였다. 이를통해다음결론을얻을수있을것으로생각된다. 첫째, 의료진은만성통증환자에서 fetanyl 부착포를사용하여야하며, 특히 fentanyl 에노출기왕력이없고폐질환이있는환자에서는호흡억제부작용발생을염두에두어용량감소를고려해야할것이다. 둘째, 사용의간편성과다량처방에대한규제부재등에서오는 fentanyl 부착포의남용과사용된부착포에의해야기될수있는이차적인중독을막기위해적절한대책이필요하다. 또한처방시환자들에게증례 1에서와같은오용을막기위해의료진의주의깊은설명이시행되어야하며, Fentanyl 중독의특징적인증상을주소로환자로내원한경우의료진은아편제재의노출경력이나특별한과거병력이없더라도 fentanyl 중독을염두에두어야한다. 참고문헌 11. Bullingham RES. Opiate analgesia. London: Saunders; 1983.p.1740. 12. Peng PW, Sandler AN. A Review of the Use of Fentanyl Analgesia in the Management of Acute Pain in Adults. Anethesiology 1999;99:57699. 13. Roy SD, Flynn GL. Transdermal delivery of narcotic analgesics: comparative permeabilities of narcotic analgesics through human cadaver skin. Pharm Res 1989;6:82532. 14. Edinboro LE, Poklis A, Trautman D, Lowry S, Backer R, Harvey CM. Fatal fentanyl intoxication following excessive transdermal application. J Forensic Sci 1997;42:7413. 15. Arvanitis ML, Satonik RC. Transdermal fentanyl abuse and misuse. Am J Emerg Med 2002;20:589. 16. MarquardtKA, Tharratt RS. Inhalation abuse of fentanyl patch. J Toxicol Clin Toxicol 1994;32:758. 17. Desio JM, Bacon DR, Peer G, Lema MJ. Intravenous abuse of transdermal fentanyl therapy in a chronic pain patient. Anesthesiology 1993;79:113941. 18. Varvel JR, Shafer SL, Hwang SS, Coen PA, Stanski DR. Absorption characteristics of transdermally administered fentanyl. Anesthesiology 1989;70:92834. 19. Gourlay GK, Kowalski SR, Plummer JL, Cherry DA, Gaukroger P, Cousins MJ. The transdermal administration of fentanyl in the treatment of postoperative pain: phar

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