대한산부회지제50권제4 호, 2007 급 (CIN 1, 2, 3) 으로나누어지게되지만, 등급이높다고 해서반드시침윤성암이나고등급편평상피내병변으로진 행되는것은아니며, 반대로낮은등급에서침윤성암이나 고등급편평상피내병변으로진행되는경우도있다. 2 또한 비정형변화가동반될경우미성숙편

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현주 도
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1 Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 50 No. 4 April 2007 자궁경부암및자궁경부상피내종양분류의생물학적표식자로서의 Ki-67, p63, p53, 및 p27 단백의표현양상 1 한양대학교의과대학산부인과학교실, 조직병리학교실 Department of Obstetrics and Gynecology, 1 Department of Pathology, College of medicine, Hanyang University, Seoul, Korea Objective: To determine the pattern of expression of p63, p27, and p53 as well as Ki-67 and its efficacy to discriminate the cervical lesion such as intraepithelial lesion, microinvasive carcinoma, and invasive carcinoma in surgical sample. Methods: Cervical tissue samples were obtained from 64 patients visited Hanyang University Medical Center via hysterectomy, conization, punch biopsy, and polypectomy from September 2001 to February The biopsies were stained with Hematoxylin-Eosin (HE) to detect dysplasia (mild, moderate, severe), microinvasive carcinoma, and invasive carcinoma. All samples were stained immunohistochemically for Ki-67, p63, p27, and p53 to determine the location and proportion of positive cells. The differences of expression patterns between each group were analized using Kruskal-Wallis test of SPSS ver and a result of p < 0.05 was judged significant. Results: K-67 and p63 positive cells were highly correlated with the grade of dysplasia and invasiveness (p<0.0001). There were no differences of expression proportion between each group in p53 and p27. Ki-67 and p63 expression were increased in LSIL and HSIL groups, but not significant statistically in Ki-67 groups. In ASCUS group, Ki-67 and p63 expression level were higher but not significant statistically in p63 groups. In CIS/SCC groups, Ki-67 and p63 expression levels were higher than any other groups. Conclusion: We confirmed the efficacy of Ki-67, the cell proliferation marker for discrimination of CIN. Along with p63 immunohistochemical stain, Ki-67 can be used for auxiliary test to detect microinvasive squamous cell carcinoma and to discriminate CIN. p63 may be helpful in detecting cancer cell invading stromal tissue and can be used as a marker of differentiation of squamous cell for poorly differentiated tumor or mixed type tumor. Key Words: Ki-67, p63, p53, p27, Cervical intraepithelial neoplasia, Biological marker 서 론 자궁경부상피내종양 (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) 이침윤성자궁경부암의전구단계라는사실은널리알려져있다. 1 자궁경부상피내종양은대개 3개의등

2 대한산부회지제50권제4 호, 2007 급 (CIN 1, 2, 3) 으로나누어지게되지만, 등급이높다고 해서반드시침윤성암이나고등급편평상피내병변으로진 행되는것은아니며, 반대로낮은등급에서침윤성암이나 고등급편평상피내병변으로진행되는경우도있다. 2 또한 비정형변화가동반될경우미성숙편평화생, 위축성자궁 경부상피, 재생상피등이저등급및고등급병변과혼동될 수있고, 3,4 조직검사에의한진단결과에서관찰자간재현 성의문제도있어 5-7 헤마톡실린과에오진 (HE) 염색소견 이확실하지않은경우면역조직화학방법이정확한진단 에도움이될수있다. 4,8,9 최근들어 Ki-67 및증식세포핵 항원 (PCNA), cyclin E, p21, p53, MN antigen, carcino- embryonic antigen (CEA), p63 등이면역조직화학적표 지자로거론되고있다 Ki-67 은세포증식의표지자로알려져있으며 Ki-67 에 대한항체 (MIB-1) 로면역조직화학적염색을시행하면이 형성의정도와높은연관성이있어감별진단에도움이된 다고알려져있다. 8,9,12,13 이에저자들은생검이나수술적으 로절제한자궁경부의상피내종양, 미세침윤성편평암종, 침윤성편평암종을진단함에있어 Ki-67 과더불어 p63과 p27 및 p53에대한면역조직화학염색발현양상을관찰하 였다. 1. 연구대상 연구대상및방법 2001 년 9월부터 2002 년 2월까지본원산부인과에서자 궁적출술, 자궁경부원추생검, 펀치생검및자궁경부용종 절제술을시행받은환자의검체총 64개를대상으로하였 다. 대상환자의연령분포는 21~75 세 (43.5±12.66 세) 이 었고, 조직학적소견은자궁경부염 5 예 (7.8%), 경도이형 성증 12 예 (18.8%), 중등도이형성증 7 예 (10.9%), 고도이 형성증 2 예 (3.1%), 자궁경부상피내암 22 예 (34.4%), 미 세침윤암 4 예 (6.2%), 침윤암 12 예 (18.8%) 등이었다. 2. 진단방법 병리학적진단은통상의과정을통해 HE 염색을시행하 여이루어졌으며, 경도, 중등도, 고도이형성증및상피내 암, 미세침윤성편평상피암, 침윤성편평상피암, 기타암종 으로구분하였다. 면역조직화학염색및판정을위하여파라핀블록을약 4 μm 의두께로박절하고 poly-l-lysine (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, U.S.A.) 으로처리한유리슬라이드를 사용하여표본을부착하여 60 에서 2 시간건조한뒤, 파 라핀을제거하고함수과정을거쳐세척하였다. 3% 과산화 수소수로 5분간처리하여내인성과산화효소를억제한후 증류수로세척하였다. Tris 완충액 (ph 7.6) 에 5분간방치 하고, 구연산완충액 (citrate buffer, ph 6.0) 에담가압 력밥솥에서 1 분간전처치한후실온에서냉각시키고, 증류 수로수세하였다. Tris 완충액 (ph 7.6) 으로 5분간 2회씻 은후 5% 정상염소혈청에 10 분간반응시켰다. 이후 1:50 으로희석한 MIB-1 단클론항체 (Biogenex, San Ramon, CA, U.S.A.), p63 (Oncogene Research Product, Boston, MA, U.S.A.), p27 (DAKO A/S, Denmark) 및미리희석 된 p53 (Immunotech, Marseille, Cedex, France) 을사용 하여 1시간동안반응시킨뒤 Tris 완충액으로 5분간 3회 세척하고, biotin이부착된 streptavidin 에 20분간반응시 켰다. 그후 Tris 완충액에 1분간 3회세척하고 3,3- diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB) 로발색시키 고, Mayer's hematoxylin 에 10초간대조염색한후 Canada balsam 으로봉입하였다. HE 염색에서광학현미경상병 소가있는부위를점으로표시한후면역조직화학염색한 절편에서해당부위와비교하여핵에뚜렷하게양성인세포 의수를백분율로표시하고발현의정도와형태를비교하 였다. 자궁경부상피내종양과미세침윤성및침윤성암종병변 에서면역염색에양성인세포를세어서기저세포 (basal cell) 층, 방기저세포 (parabasal cell) 층, 중간세포 (inter- mediate cell) 층그리고표층세포 (superficial cell) 층으로 나누어서백분율로표시하였다. 침윤성암종에서는종양세 포의염색범위에따라고도 (>80%), 중등도 (30~ 80%), 경도 (<30%) 로나누었고, 염색강도를 1+ 에서 3+ 로표시하 였다. 각진단별로각각 Ki-67, p63, p27 및 p53에대한 발현을각세포층으로나누어면역염색에양성을보인세 포의백분율을구하였다

3 김영재외 4 인. 자궁경부암및자궁경부상피내종양분류의생물학적표식자로서의 Ki-67, p63, p53, 및 p27 단백의표현양상 3. 통계학적분석방법 생물학적지표의발현율을비교하기위하여정상자궁경 부군으로만성경부염증환자의조직을사용하였으며, 정상, 경도및중등도이형성증을양성군, 고도이형성증및상피 내암종을경계군, 미세침윤성편평상피암, 침윤성편평상 피암을악성군으로나누어이들세군간의 100개세포당 발현세포수의중앙값을비교하였으며각군간의통계적유 의성은 Kruskal-Wallis test 를이용하여 p-값이 0.05 미 만인경우를유의하다고판정하였다. SPSS 10.0 을사용하였다. 결 과 통계프로그램은 1. 조직학적소견에따른생물학적표지자의평균발현 율 (mean expression proportion) 대조군으로사용된자궁경부염증조직에서 Ki-67 의발 현은편평상피의중간세포층에는음성이며아래쪽에있는 방기저세포의핵에부분적으로양성으로염색되는양상을 보였다. 경도및중등도이형성증의상피내병변에서도표 층세포는거의염색되지않았다. 또한방기저세포층및중 간세포층에서도염색이증가되기는하였으나대개경부점 막의절반또는 2/3 을넘지않았다. 고도이형성증에선상 층에가까이까지양성인세포들이관찰되었으며, CIS에서 는전층에걸쳐 Ki-67 면역조직화학염색에양성인세포 들이관찰되었다 (Fig. 1). 미세침윤성편평상피암종은전 층에 54.8±19.5%, 각화침윤성편평상피세포암종은 44 ±11.4%, 비각화침윤성편평상피세포암종은 35.4±16.1% 의양성도를보였다. 이들을비교한결과경부상피내종양 성병변이진행됨에따라기저세포층, 중간세포층과표층 세포층에서모두염색정도가유의한수준의증가를보였 다. 또한미세침윤성및침윤성편평세포암종사이에서는 Ki-67 발현의차이는관찰할수없었다 (Table 1)(Fig. 2). p63 의발현양상을보면염색정도에있어서정상경부조 직에서는기저세포층에서만 3+ 를보인반면병변이진행 될수록염색정도가표층세포에까지높아지는것을알수 있으며, 이를비교분석한결과중간세포층및표층세포층 에서는염색되는세포수와염색상에서차이를볼수있었 다 (Table 1)(Fig. 1). 대조군으로사용된자궁경부염조직에서 p53의염색 양상은기저세포및방기저세포층에만약간의염색상을 보였을뿐편평상피중간세포층에서는모두음성이었고, keratinizing type 의침윤성암에서만증가된양상을보였 다 (Fig. 2). p27 의발현양상을보면정상또는편평화생성경부조직 에서내자궁경부선상피에는미만성으로양성이었으며, 편 평상피의기저세포와방기저세포에는음성이었다. 여러정 도의자궁경부상피내병변, 상피내암종, 미세침윤성및침 윤성편평상피암종의경우도핵의염색상이불규칙적이고 일정한경향이없이산재되어통계학적으로유의한결과를 Table 1. Mean expression (%) and distribution of biological markers (Ki-67 and p63) Diagnosis Ki-67 p63 Basal Parabasal Intermediate Superficial Basal Parabasal Intermediate Superficial Cervicitis 1.8± ± ± ± ± Mild dysplasia 0.8± ± ± ± ± ± ± Moderate dysplasia 3.0± ± ± ± ± ± ±1.512 Severe dysplasia 13.0± ± ± ± ± ± ± ±8.49 CIS 10.0± ± ± ± ± ± ± ±36.72 Micro invasive SCC 54.8± ± ± ± ± ± ± ±0.00 Invasive SCC, K 44.0± ± ± ± ± ± ± ±14.85 Invasive SCC, NK 35.4± ± ± ± ± ± ± ±11.78 CIS, carcinoma in situ; SCC, squamous cell carcinoma; K, Keratinizing; NK, Nonkeratinizing

4 대한산부회지제50권제4 호, 2007 보이지않았으며, 표층세포에서만병변의진행정도에따라 염색정도가증가하는결과를보였다 (Table. 2)

5 김영재외 4 인. 자궁경부암및자궁경부상피내종양분류의생물학적표식자로서의 Ki-67, p63, p53, 및 p27 단백의표현양상 Fig. 1. Representative cases of mild dysplasia (A, D, G), moderate dysplasia (B, E, H), severe dysplasia (C, F, I), and immunostaining with p63 (D-F) and Ki-67 (G-I). p63 is expressed from the basal cell layer and inversely correlated with maturation of squamous cells. Ki-67 positive cells are scattered in the parabasal layer cells in mild dysplasia (G), and extend to the intermediate cell layer in moderate dysplasia (H), and to the superficial cells in severe dysplasia (I)

대한산부회지제50권제4 호, 2007 (group 2), 미세침윤성편평상피암, 침윤성편평상피암을 악성군 (group 3) 으로분류하여생물학적표지자의분포를 비교해보았다 (Fig. 1). Ki-67 과 p63 는중앙값이양성군, 경계군, 악성군으로갈수록증가하는통계적유의성을보 였고 (p<0.

6 대한산부회지제50권제4 호, 2007 (group 2), 미세침윤성편평상피암, 침윤성편평상피암을 악성군 (group 3) 으로분류하여생물학적표지자의분포를 비교해보았다 (Fig. 1). Ki-67 과 p63 는중앙값이양성군, 경계군, 악성군으로갈수록증가하는통계적유의성을보 였고 (p<0.0001), p53과 p27은세군간에중앙값이유의 한차이를보이지않았다 (Fig. 3). 3. 자궁경부세포진검사및생검결과에따른 Ki-67, p63 의중앙값 Fig. 2. The expression of p63 (B), Ki-67 (C), p27 (D) in microinvasive squamous cell carcinoma (A). p63 shows diffuse immunoreactivity in the full thickness of intraepithelial carcinoma as well as the microinvasive foci(b). Scattered Ki-67 positive cells are seen in microinvasive nests (C). A few p27 positive carcinoma cells are present in the microinvasive nests. The stromal cells and inflammatory cells are constantly reactive for p27 (D). 2. 양성, 경계, 악성군간의비교 정상, 경도및중등도이형성증을그치료방법에따라 양성군 (group 1), 고도이형성증및상피내암종을경계군 자궁경부세포진검사결과를 LSIL, HSIL, ASCUS, CIS, SCC 등 4군으로나누고생검결과를그치료방법에 따라양성군, 경계군, 악성군등의 3군으로나누어 K-67 및 p63 값을비교하였다. LSIL 군은정상 2 예, 경도이형성 증 6 예, 중등도이형성증 3 예, 고도이형성증 1예등이었고 HSIL군은정상 3 예, 중등도이형성증 2 예, 상피내암종 1 예, 침윤암 2예등이었고악성으로갈수록 Ki-67 및 p63 수치가증가하는양상을보였으나 Ki-67 수치는통계적으 로유의하지는않았다. ASCUS 군은경도이형성증 5 예, 중 등도이형성증 2 예, 상피내암종 2 예, 침윤암 1 예등이었고, 양성군에비해경계군및악성군에서 Ki-63 및 p63 수치 가증가하는양상을보였으나 p63 수치는통계적으로유의 하지는않았다. 상피내암종 / 침윤암군은상피내암종 2 예, 침윤암 11예등이었고 Ki-67 및 p63 수치가다른군에비 하여높은수준을보였다 (Table 3). Table 2. Mean expression (%) and distribution of biological markers (p53 and p27) Diagnosis p53 p27 Basal Parabasal Intermediate Superficial Basal Parabasal Intermediate Superficial Cervicitis 1.4± ± ± Mild dysplasia 7.0± ± ± ± ± ± ±4.43 Moderate dysplasia 3.0± ± ± ± ± ± Severe dysplasia 4.0± ± ± ± ±4.24 CIS 3.5± ± ± ± ± ± ± ±30.39 Micro invasive SCC ± ± ± ±15.00 Invasive SCC, K 15.5± ± ± ± ± ± ± ±15.00 Invasive SCC, NK 4.8± ± ± ± ± ± ± ±26.63 CIS, carcinoma in situ; SCC, squamous cell carcinoma; K, Keratinizing; NK, Nonkeratinizing

7 김영재외 4 인. 자궁경부암및자궁경부상피내종양분류의생물학적표식자로서의 Ki-67, p63, p53, 및 p27 단백의표현양상 group1;cervicitis, CIN1, CIN2 / group2;cin3, CIS / group3; microinvasive SCC, invasive SCC by Kruskal-Wallis test Fig. 3. Difference of expression(%) of biologic marker by grade of dysplasia Table 3. Median expression(%) of biologic marker by pap smear and pathologic findings LSIL HSIL Ki-67 P63 Ki-67 P63 group1 10 ( ) 53.8 ( ) 5.5 ( ) ( ) group2 23 ( ) 76.5 ( ) (0-60.0) 69.4 (0-100) group (14-48) 90 (88-95) p-value ASCUS CIS/SCC Ki-67 P63 Ki-67 P63 group1 4.8 (0-35.8) 51.5 ( ) - - group ( ) 60.8 ( ) 35 (20-50) 81.5 ( ) group (18-80) 95.0 ( ) p-value group1; cervicitis, CIN1, CIN2 group2; CIN3, CIS group3; microinvasive SCC, invasive SCC by Kruskal-Wallis test

8 대한산부회지제50권제4 호, 2007 고 찰 자궁경부의상피내종양중이형성과상피내암종의세포 변화는질적으로유사하여일련의과정으로생각된다. 그 분류로는 Richard 에의해고안된 CIN I, II, II의분류가 1970 년대와 80년대에널리사용되어왔으나 14 최근자궁경 부상피내종양및상피내암의원인으로인유두종바이러스 가거론되는등새로운이론에입각하여, 자궁경부세포진 에사용되는 Bethesda system 을사용해야한다고하는주 장 14 도있어재론의소지가다분하고, 또한기존의조직학 적진단에있어서비정형을보이거나폐경여성의경우등 상피내종양의구분에어려움을주는요소가있다. 현재까 지자궁경부의면역조직화학염색에 Ki-67 을이용한연구 는많이있어왔으나 ( 국내 5 편, 한국의학논문데이터베이 스, 2006), 그이외의다른물질을이용한연구는비교적 적은편이다. 이에저자들은자궁경부에서 Ki-67 을사용한면역조직 화학염색검사가외래에서사용될수있을지를확인하고, 다른물질을이용한면역조직화학염색이정확한판독에추 가적인도움을줄수있는지를알아보고자이연구를시행 하였다. 본연구에포함된대부분의예에서는 HE 염색만으로도 판정이정확하였으나 66예중 6 예, 약 9.1% 정도에서는진 단이부정확하였고, 추가적인면역조직화학염색의결과에 따라진단이확실해진경우가있었다. 6예중 2예의경도 이형성증이정상으로, 2예의경도이형성증이미성숙편평 화생으로, 1 예의중등도이형성증이미성숙편평화생으로, 1 예의고도이형성증이중등도이형성증으로진단이조정 되었다. 그러므로조직상태가불량하거나 HE 염색만으로 는진단이모호한경우보조적인면역조직화학염색은암종 에서보다이형성증에서더욱유용한것으로보인다. 증식세포핵항원 (PCNA) 과 Ki-67 같은증식기세포의 표지자를이용한다른연구들에서처럼 11,13 본연구에서도 Ki-67 양성세포의백분율은자궁경부상피내종양의정도 가증가될수록증가되었다. 특히미세침윤성및침윤성편 평상피암종의경우에서높은양성율을나타내었으나기저 세포에서는발현하지않는경우가많아서초기의미세한 침습여부를알아보기는다소부족하였다. p63을이용한자 궁경부암종및상피내종양에대한연구는별로없었 다 p63은 p53과유사한구조를지닌유전체로증식중 인세포에서관찰되는것으로알려져있으며, 편평상피의 경우성숙편평상피에서는기저층및방기저층에서염색되 고자궁경부상피내종양의경우에는미성숙상피세포에서 Ki-67 과함께잘염색되는것으로알려져있다. 20 본연구 에서 p63의경우는염색성이더강하며기저세포에서부터 핵에가장진하고명확하게양성을보이는특징을보여 Ki-67 과상호보완적으로사용될수있음을보여주었으 나, 미성숙편평화생의경우, 중등도의이형성증과유사하 게보일수있으므로반드시 HE 염색을같이참조해야했 다. p63 은대조군과상피화생을보이는기저세포, 방기저 세포와예비세포에서관찰되었으며, 자궁경부상피내종 양의경우 p63 이편평상피세포성숙에역으로발현하여, 성숙을보이는상층으로갈수록염색도가감소하는것으로 보아편평세포의이형성증이나암종으로의진행에따라발 현한다기보다는편평세포의분화정도에따라감소되는표 지자로생각된다. 따라서상피내병소의정도에따라기저 세포층에서는강하게발현하며상층으로올라갈수록이형 성의정도를간접적으로반영하고, 상피내암종인경우는 표층세포까지강하게염색되는양상을보였다. 정상경부 나자궁경부염에서원주세포하에기저세포증식이보이거 나미성숙편평상피화생에서강하게발현하지만, 내자궁경 부선상피에서는음성이었다. 또한 p63은기저세포에서양 성으로발현되므로간질로침습하는소수의세포들이나작 은군집들이양성으로나타나간질의침습소견을쉽게확 인할수있었다. p53 은세포주기와세포자멸사를조절하는유전자이며 종양억제유전자로잘알려져있으며, 15 위장관의이형성을 보이는샘종이나샘암종에서높은비율로발현된다. 자궁 경부의편평세포암종이나자궁경부상피내종양에서 p53 발현에대한연구는결과가일정하지않으며, 10,21 여러연 구에서자궁경부상피내종양의상피에서소수의양성인 핵을관찰하였고자궁경부상피내종양의정도나인유두종 바이러스와는무관하게나타났다. 13 본연구에서 p53의발 현은양성인핵을가진세포가일정한발현형태없이산재 하여다른보고들과유사한결과를보였다. 그러므로 p53 단백질의발현은자궁경부상피내종양진단의일정한기

9 김영재외 4 인. 자궁경부암및자궁경부상피내종양분류의생물학적표식자로서의 Ki-67, p63, p53, 및 p27 단백의표현양상 준으로사용할수는없을것으로생각된다. 이상의결과로자궁경부상피내종양의진단에유용한 것으로알려진세포증식지표인 Ki-67 면역조직화학염색 의유용성을확인할수있었으며, 이와더불어 p63의면역 조직화학염색을활용하면, 자궁경부상피내종양과미세침 윤성편평세포암종의정확한진단을위한보조적수단이 될수있고, p63은기질세포를침범한암세포를발견하는 데도움을줄수있으며, 분화가진행됨에따라염색도가 감소하는특징을이용하여분화가좋지않은암종이나, 혼 합암종에서편평세포분화의표지자로사용될수있을것 으로생각된다. 참고문헌

10 대한산부회지제50권제4 호, 2007 = 국문초록 = 목표 : 생검이나수술적으로절제한자궁경부의상피내종양, 미세침윤성편평암종, 침윤성편평암종을진단함에있어 Ki-67 과더불어 p63과 p27 및 p53 에대한면역조직화학염색발현양상을관찰하였다. 대상및방법 : 2001 년 9월부터 2002 년 2 월까지한양대학병원산부인과에서시행된자궁적출술, 자궁경부원추생검, 펀치생검및자궁경부용종절제술을시행받은환자의검체총 64 개를대상으로하였다. 병리학적진단은 HE 염색을시행하여경도, 중등도, 고도이형성증및상피내암종, 미세침윤성편평상피암, 침윤성편평상피암, 기타암종으로구분하였으며, 각진단별로 Ki-67, p63, p27 및 p53에대한발현을각세포층에서면역염색에양성을보인세포의백분율을이용하여구하였다. 각군간에서나타난표지자들의차이에대한통계적유의성은 Kruskal-wallis test 를이용하여 p-value 가 0.05 미만인경우를유의하다고판정하였다. 결과 : Ki-67 과 p63 는중앙값이양성군 (CIN I, II), 경계군 (CIN III, CIS), 악성군 (micro invasive and invasive carcinoma) 으로갈수록증가하는경향을보였고 (p<0.0001), p53과 p27 은세군간에중앙값이유의한차이를보이지않았다. 자궁경부세포결과에따라서는 LSIL 군과 HSIL 군에서는 Ki-67 및 p63 수치가증가하는양상을보였으나 Ki-67 수치는통계적으로유의하지는않았다. ASCUS 군은양성군에비해경계군및악성군에서 Ki-63 및 p63 수치가증가하는양상을보였으나 p63 수치는통계적으로유의하지는않았다. CIS/SCC 군은 Ki-67 및 p63 수치가다른군에비하여높은수준을보였다. 결론 : CIN의진단에유용한것으로알려진세포증식지표인 Ki-67 면역조직화학염색의유용성을확인할수있었으며, 이와더불어 p63 의면역조직화학염색을활용하면, 자궁경부상피내종양과미세침윤성편평세포암종의정확한진단을위한보조적수단이될수있고, p63 은기질세포를침범한암세포를발견하는데도움을줄수있으며, 분화가좋지않은암종이나혼합암종에서편평세포분화의표지자로사용될수있을것으로생각된다. 중심단어 : Ki-67, 자궁경부상피내종양, 생물학적표식자

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean