[ 사용상주의사항 ] 1. 경고 턱뼈괴사 : 이약을투여한환자에서턱뼈괴사가보고되었다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 저칼슘혈증 : 저칼슘혈증이있는환자는이약의투여를시작하기전에저칼슘 혈증을치료해야한다. 2) 임부 : 이약은임부에투여시태아에위험이있을수있다. 사이노몰거스원숭

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영남 견
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1 전문의약품 399: 따로분류되지않는대사성 의약품 프롤리아 프리필드시린지 ( 데노수맙 ) [ 조성 ] [ 완제의약품 ] 1 프리필드시린지중주성분 : 데노수맙 ( 별규 ) 60 mg 안정제 : 폴리소르베이트 mg 첨가제 : 소르비톨, 아세트산무수물, 수산화나트륨, 주사용수 [ 성상 ] 무색내지약간노란색이고투명하거나유백광이있는입자를거의포함하지 않는액이무색투명한프리필드시린지에들어있는주사제. [ 효능효과 ] 1. 폐경후여성골다공증환자의치료 2. 남성골다공증환자의골밀도증가를위한치료 3. 안드로겐차단요법을받고있는비전이성전립선암환자의골소실치료 4. 아로마타제저해제보조요법을받고있는여성유방암환자의골소실치료 [ 용법용량 ] 이약은보건의료전문가에의해투여되어야한다. 이약 1 시린지 ( 데노수맙 60 mg) 를매 6 개월마다상완, 허벅지위쪽또는복부에 피하주사한다. 모든환자는칼슘 1000 mg 과비타민 D 400 IU 이상을매일복용해야한다. 정기투여일에이약을투여하지못했을경우, 가능한빨리투여한다. 그후, 마지막투여일자로부터매 6 개월마다투여한다. 1

2 [ 사용상주의사항 ] 1. 경고 턱뼈괴사 : 이약을투여한환자에서턱뼈괴사가보고되었다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 저칼슘혈증 : 저칼슘혈증이있는환자는이약의투여를시작하기전에저칼슘 혈증을치료해야한다. 2) 임부 : 이약은임부에투여시태아에위험이있을수있다. 사이노몰거스원숭이에서이약의자궁내노출시림프절결여, 비정상적뼈성장, 신생아성장저하의증거를동반하는유산, 사산또는출생후사망이증가하였다. 이약은임부에게금기이다. 이약을임신중사용하거나이약을투여받는중에임신한환자에게태아에대한잠재적위험에대하여알려야한다. 3) 과민반응 : 이약의주성분및다른성분에대한전신성과민반응의병력이있 는환자에게금기이다. 아나필락시스, 얼굴부종및두드러기반응을포함한다. 3. 약물유해반응폐경후골다공증환자에서이약투여후보고된가장흔한 (> 5% 이며위약군보다흔한 ) 약물유해반응은등통증, 팔다리통증, 근골격통, 고콜레스테롤혈증및방광염이다. 췌장염도임상시험에서보고되었다. 남성골다공증환자에서이약투여후보고된가장흔한 (> 5% 이며위약군보다 흔한 ) 약물유해반응은등통증, 관절통, 비인두염이다. 안드로겐차단요법을받고있는전립선암환자또는아로마타제저해제보조요법을받고있는유방암환자의골소실에대하여이약투여후보고된가장흔한 ( 10%) 약물유해반응은관절통, 등통증이다. 임상시험에서팔다리통증과근골격통도보고된바있다. 폐경후골다공증환자에서이약의투여를중지하게한가장흔한약물유해반응 은등통증과변비였다. 2

3 1) 임상시험 1 폐경후여성골다공증환자의치료폐경후여성의골다공증치료에대한이약의안전성은 60~91세의폐경후여성 7808명을대상으로한 3년, 무작위, 이중눈가림, 위약대조다국가임상시험에서평가되었다. 총 3876명의여성은위약을, 3886명은이약 60 mg을매 6개월마다 1 회피하투여받았다. 모든여성은매일칼슘 1000 mg 과비타민 D 400 IU 이상을보충하도록하였다. 모든원인에의한사망률은위약군에서는 2.3% (n = 90), 시험군에서는 1.8% (n = 70) 이었다. 치명적이지않은중대한유해사례의발생률은위약군에서는 24.2%, 시험군에서는 25.0% 였다. 유해사례로인해임상시험을중단한시험대상자의비율은위약군, 시험군각각 2.1%, 2.4% 였다. 폐경후골다공증여성의 2% 이상에서보고되었으며, 위약군보다시험군에서더 빈번하게보고된약물유해반응은아래표 1 과같다. 표 1. 폐경후골다공증여성에대한임상시험결과 2% 이상에서보고되었으며, 위약 군보다시험군에서더빈번하게보고된약물유해반응 신체기관계분류 시험군 (N = 3886) n (%) 위약군 (N = 3876) n (%) 혈액및림프계장애 빈혈 129 (3.3) 107 (2.8) 심장장애 협심증 심방세동 101 (2.6) 79 (2.0) 87 (2.2) 77 (2.0) 귀및내이장애 현기증 195 (5.0) 187 (4.8) 3

4 신체기관계분류위장관계장애상부복통위창자내공기참위식도역류병 시험군 (N = 3886) n (%) 129 (3.3) 84 (2.2) 80 (2.1) 위약군 (N = 3876) n (%) 111 (2.9) 53 (1.4) 66 (1.7) 전신질환및투여부위상태 말초부종 무력증 189 (4.9) 90 (2.3) 155 (4.0) 73 (1.9) 감염방광염상기도감염폐렴인두염대상포진 228 (5.9) 190 (4.9) 152 (3.9) 91 (2.3) 79 (2.0) 225 (5.8) 167 (4.3) 150 (3.9) 78 (2.0) 72 (1.9) 대사및영양장애 고콜레스테롤혈증 280 (7.2) 236 (6.1) 근골격및결합조직장애등통증팔다리통증근골격통뼈통증근육통척추골관절염 1347 (34.7) 453 (11.7) 297 (7.6) 142 (3.7) 114 (2.9) 82 (2.1) 1340 (34.6) 430 (11.1) 291 (7.5) 117 (3.0) 94 (2.4) 64 (1.7) 신경계장애 좌골신경통 178 (4.6) 149 (3.8) 정신계장애 불면증 126 (3.2) 122 (3.1) 4

5 신체기관계분류피부및피하조직장애발진가려움 시험군 (N = 3886) n (%) 96 (2.5) 87 (2.2) 위약군 (N = 3876) n (%) 79 (2.0) 82 (2.1) 저칼슘혈증 임상시험의모든방문시점에서혈청칼슘치가 8.5 mg/dl 미만으로감소하는현상은위약군에서는 0.4%, 시험군에서는 1.7% 의여성에서나타났다. 혈청칼슘치의최저점은신기능이정상인시험대상자의경우, 이약투여후약 10일째에나타났다. 임상시험에서, 신기능장애시험대상자들이정상신기능시험대상자보다혈청칼슘치가더많이감소하는경향을보였다. 다양한신기능상태의시험대상자 55명을대상으로한임상시험에서, 혈청칼슘치가 7.5 mg/dl 미만또는증상성저칼슘혈증이 5명의시험대상자에서관찰되었다. 이들시험대상자중정상신기능군의시험대상자는없었으며, 크레아티닌청소율 50~80 ml/min 군의 10%, 크레아티닌청소율 < 30 ml/min 군의 29%, 혈액투석군의 29% 가포함되었다. 이들시험대상자들은칼슘및비타민 D를보충받지않았다. 폐경후골다공증여성 4550명을대상으로한임상시험에서, 기저점으로부터이약투여후 10일까지의평균혈청칼슘치변화는크레아티닌청소율이 30 ml/min 미만인시험대상자에서는 -5.5%, 크레아티닌청소율이 30 ml/min 이상인시험대상자에서는 -3.1% 였다. 심각한감염 RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand) 은활성화된 T 및 B 림프구및림프절에서발현된다. 그러므로, 이약과같은 RANKL 저해제는감염위험성을증가시킬수있다. 폐경후골다공증여성 7808명을대상으로한임상시험에서, 사망을야기한감염발생률은위약군및시험군모두 0.2% 였다. 그러나, 치명적이지않은심각한감염발생률은위약군에서는 3.3%, 시험군에서는 4.0% 였다. 복부 ( 위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 요로 ( 위약군 0.5% vs. 시험군 0.7%), 귀 ( 위약군 0.0% vs. 시험군 0.1%) 에 5

6 서의심각한감염으로인한입원이보고되었다. 심장내막염은위약군에서는 0 명, 시험군에서는 3 명에서보고되었다. 단독 ( 얕은연조직염 ) 및봉와직염 ( 연조직염 ) 을포함하여입원을야기한피부감염 은이약을투여한환자에서더빈번하게보고되었다 ( 위약군 0.1% 미만, 시험군 0.4%). 기회감염발생률은위약군과시험군이유사하였다. 피부반응이약을투여한환자에서표피및진피유해사례 ( 예. 피부염, 습진및발진 ) 가유의하게더많이발생하였으며, 이들증상은위약군에서는 8.2%, 시험군에서는 10.8% 가발생하였다 (p < ). 이들증상의대부분은투여부위에특이적이지않았다. 턱뼈괴사 골다공증임상시험에서이약을투여한환자에서턱뼈괴사가보고되었다. 비정형전자하부 (subtrochanteric) 및골간 (diaphyseal) 골절 골다공증임상시험에서이약을투여한환자에서비정형대퇴골골절이보고되었 다. 비정형대퇴골골절진단시점까지이약에노출된기간은 2.5 년이었다. 이약의치료중단후다발성척추골절골다공증임상시험에서이약을중단후환자에서다발성척추골절이보고되었다. 폐경후골다공증여성을대상으로한 3상시험에서, 이약을중단하고시험에남아있는여성의 6% 에서새로운척추골절이발생하였으며, 이약을중단하고시험에남아있는여성의 3% 에서새로운다발성척추골절이발생하였다. 다발성척추골절발생까지의평균시간은이약의마지막투여후 17개월 ( 범위 7-43개월 ) 이었다. 과거의척추골절력은이약중단후나타날수있는다발성척추골절의예측인자이었다. 췌장염 췌장염은위약군에서는 4 명 (0.1%), 시험군에서는 8 명 (0.2%) 의시험대상자에서 6

7 보고되었다. 이들중위약군의 1 명및시험군의 8 명은중대한이상반응을보였으 며시험군의 1 명은사망하였다. 몇명의환자들은췌장염병력이있었다. 약물투 여부터질환발생까지의시간은다양하였다. 새로운악성종양새로운악성종양의전체발생률은위약군에서는 4.3%, 시험군에서는 4.8% 였다. 유방 ( 위약군 0.7% vs. 시험군 0.9%), 생식계통 ( 위약군 0.2% vs. 시험군 0.5%), 위장관계 ( 위약군 0.6% vs. 시험군 0.9%) 와관련된새로운악성종양이보고되었다. 약물노출과의인과관계는확립되지않았다. 2 남성골다공증환자의골밀도증가를위한치료남성골다공증치료에대한이약의안전성은 1년, 무작위, 이중눈가림, 위약대조임상시험에서평가되었다. 총 120명의남성은위약을, 120명은이약 60 mg을매 6개월마다 1회피하투여받았다. 모든남성은매일칼슘 1000 mg과비타민d 800 IU 이상을보충하도록하였다. 모든원인에의한사망률은위약군에서는 0.8% (n = 1), 시험군에서는 0.8% (n = 1) 이었다. 치명적이지않은중대한유해사례발생률은위약군에서는 7.5%, 시험군에서는 8.3% 였다. 유해사례로인해임상시험을중단한시험대상자비율은위약군, 시험군각각 0%, 2.5% 였다. 남성골다공증환자의 5% 이상에서보고되었으며, 위약군보다시험군에서더빈 번하게보고된약물유해반응은등통증 ( 위약군 6.7%, 시험군 8.3%), 관절통 ( 위약 군 5.8%, 시험군 6.7%), 비인두염 ( 위약군 5.8%, 시험군 6.7%) 이었다. 심각한감염 심각한감염은위약군에서 1 명 (0.8%) 의시험대상자에서보고되었고시험군에서 는없었다. 피부반응 표피및진피유해사례 ( 예. 피부염, 습진및발진 ) 는위약군에서 4 명 (3.3%), 시험 군에서 5 명 (4.2%) 의시험대상자에서보고되었다. 7

8 턱뼈괴사 턱뼈괴사는보고된바없다. 췌장염 췌장염은위약군에서 1 명 (0.8%), 시험군에서 1 명 (0.8%) 의시험대상자에서보고되 었다. 새로운악성종양 새로운악성종양은위약군에서는발생하지않았고시험군에서는 4 명 (3.3%) 의 환자에서보고되었다 (3 명은전립선암, 1 명은기저세포암종 ). 3 안드로겐차단요법 (Androgen Deprivation Therapy) 을받고있는비전이성전립선암환자또는아로마타제저해제 (Aromatase Inhibitor) 보조요법을받고있는여성유방암환자의골소실치료안드로겐차단요법을받고있는남성비전이성전립선암환자의골소실치료에대한이약의안전성은 48~97세의남성 1468명을대상으로한 3년, 무작위, 이중눈가림, 위약대조다국가임상시험에서평가되었다. 총 725명의남성은위약, 731 명은이약 60 mg을매 6개월마다 1회피하투여받았다. 모든남성은매일칼슘 1000 mg 과비타민D 400 IU 이상을보충하도록하였다. 중대한유해사례의발생률은위약군에서 30.6%, 시험군에서 34.6% 였다. 유해사례 로인해임상시험을중단한시험대상자비율은위약군, 시험군에서각각 6.1%, 7.0% 였다. 아로마타제저해제보조요법을받고있는비전이성유방암여성환자의골소실치료에대한이약의안전성은 35~84세의폐경후여성 252명을대상으로한 2 년, 무작위, 이중눈가림, 위약대조다국가임상시험에서평가되었다. 총 120명의여성은위약, 129명은이약 60 mg을매 6개월마다 1회피하투여받았다. 모든여성은매일칼슘 1000 mg 과비타민D 400 IU 이상을보충하도록하였다. 중대한유해사례의발생률은위약군에서 9.2%, 시험군에서 14.7% 였다. 유해사례로인해임상시험을중단한시험대상자비율은위약군, 시험군에서각각 4.2%, 0.8% 였다. 8

9 안드로겐차단요법을받고있는전립선암환자또는아로마타제저해제보조요법을받고있는유방암환자에서이약투여후 10% 이상에서보고되고, 위약군보다시험군에서더빈번하게보고된약물유해반응은관절통 ( 위약군 13.0%, 시험군 14.3%) 과등통증 ( 위약군 10.5%, 시험군 11.5%) 이었다. 팔다리통증 ( 위약군 7.7%, 시험군 9.9%) 과근골격통 ( 위약군 3.8%, 시험군 6.0%) 도보고되었다. 안드로겐차단요법을받고있는남성비전이성전립선암환자에서높은빈도로백내장이관찰되었다 ( 위약군 1.2%, 시험군 4.7%). 저칼슘혈증 ( 혈청칼슘 < 8.4 mg/dl) 은시험군시험대상자에서만 1개월시점방문에서보고되었다 ( 위약군 0%, 시험군 2.4%). 2) 시판후사용경험이약시판후다음과같은약물유해반응이보고되었다. 약물관련과민반응 : 아나필락시스, 발진, 두드러기, 얼굴부종, 홍반 저칼슘혈증 : 중증증상성저칼슘혈증 중증사례를포함한근골격통 부갑상선호르몬 (PTH): 중증신손상환자 ( 크레아티닌청소율 < 30 ml/min) 또는투석을받고있는환자에서혈청 PTH의뚜렷한상승 이약중단후다발성척추골절 3) 면역원성이약은다른치료용단백질처럼면역원성이나타날가능성이있다. 이약을 5년까지투여한시험대상자의 1% 미만 (8113명중 55명 ) 에서이약에대한항체가생성되었다. 이들중중화항체에대하여양성을보인시험대상자는없었다. 항체생성이약동학프로파일, 독성프로파일또는임상반응의변화와연관이있다는증거는없었다. 4. 일반적주의 1) 동일주성분을함유하는의약품이약은엑스지바주와동일한주성분 ( 데노수맙 ) 을함유한다. 이약을투여중인환자는엑스지바주를투여해서는안된다. 9

10 2) 과민반응이약을투여한후아나필락시스를포함한임상적으로유의한과민반응이보고되었다. 해당증상은저혈압, 호흡곤란, 목이조이는현상, 얼굴및상기도부종, 가려움, 두드러기를포함한다. 아나필락시스또는기타임상적으로유의한알레르기반응이발생하는경우, 적절한치료를시작하고이약의추가투여를중단해야한다. 3) 저칼슘혈증및무기질대사이약은저칼슘혈증을악화시킬수있다. 저칼슘혈증이있는환자는이약으로치료를시작하기전에칼슘및비타민D를적절히섭취하여저칼슘혈증을치료해야한다. 저칼슘혈증및무기질대사장애가되기쉬운환자 ( 예. 부갑상선기능저하증의병력, 갑상선수술, 부갑상선수술, 흡수장애증후군, 소장절제, 중증의신기능장애 [ 크레아티닌청소율 < 30 ml/min 또는투석을받는중 ]) 의경우, 치료중, 특히치료시작후처음몇주동안칼슘및무기질 ( 인및마그네슘 ) 수치를임상적으로모니터링할것을적극권장한다. 몇몇의시판후사례에서, 저칼슘혈증은몇주혹은몇달동안지속되었으며빈번한모니터링과정맥투여및 / 또는경구칼슘보충 ( 비타민D와함께또는비타민D 없이 ) 을필요로하였다. 이약투여후의저칼슘혈증은중증의신기능장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 30 ml/min) 또는투석을받고있는환자에게유의한위험요인이다. 이러한환자들은또한혈청부갑상선호르몬 (PTH) 의뚜렷한상승을보일수있다. 투석을받고있는환자를포함한중증의신기능장애환자에게저칼슘혈증의증상과적절한칼슘및비타민 D 보충을통해칼슘수치를유지하는것이중요함을알린다. 모든환자는칼슘및비타민 D 를적절하게보충해야한다. 4) 턱뼈괴사턱뼈괴사는자연적으로일어날수있으며, 일반적으로발치및 / 또는치유가지연된국소감염과연관성이있다. 턱뼈괴사는이약을투여받은시험대상자에서보고되었다. 이약으로치료를시작하기전에, 정기적인구강검사를실시해야하며, 환자의턱뼈괴사위험인자를평가하는것이중요하다. 침습성치과시술 ( 예. 발치, 치아임플란트, 구강수술 ), 암진단, 병용투여약물 ( 예. 화학요법제, 코르티코스테로이드제, 혈관생성억제제 ), 구강위생불량, 동반질환 ( 예. 치주질환및 / 또 10

11 는기타기존에있었던치과질환, 빈혈, 응고병증, 감염, 부적합의치 ) 과같은턱뼈괴사위험인자가있는환자에게이약을투여하기전에, 적절한예방치과학적검사가고려되어야한다. 이약으로치료하는동안구강위생을양호하게관리하도록하여야한다. 턱뼈괴사와관련이있는약물을병용투여하는경우, 턱뼈괴사발생의위험을높일수있다. 턱뼈괴사의위험은이약에노출되었던기간에따라증가한다. 이약을투여하는동안침습성치과시술을피한다. 침습성치과시술이불가피 한환자의경우, 의사및 / 또는구강외과의사의임상적판단으로개별적유익성 / 위험성평가에근거하여각환자에대한관리계획을세워야한다. 이약으로치료하는중에턱뼈괴사가있는것으로의심되거나턱뼈괴사가나타난환자의경우, 치과의사나구강외과의사의치료를받아야한다. 이들환자의경우, 턱뼈괴사를치료하기위한광범위한치과적수술은상태를악화시킬수있다. 이약으로치료하는동안턱뼈괴사가발생한환자에게는상태가회복될때까지개인의유익성-위험성평가에근거하여치료의일시적중단을고려해야한다. 5) 비정형전자하부및골간대퇴골골절이약을투여받은환자에서골간부의비정형저강도 (low-energy) 골절또는저외상 (low trauma) 골절이보고되었다. 이러한골절은대퇴골소전자 (lesser trochanter) 바로아래부터과상부상면 (supracondylar flare) 바로윗부분까지대퇴골골간부어느부위에서나발생할수있으며, 분쇄에대한증거없이가로또는짧은사선방향으로나타난다. 항-재흡수약물치료를받지않은골다공증환자에서도이러한골절이발생하므로인과관계는확립되지않았다. 비정형대퇴골골절은가장흔히, 영향받은부위에외상이경미하거나전혀없이발생한다. 이는양쪽모두발생할수있으며다수의환자들이완전골절 (complete fracture) 이발생하기수주에서수개월전에영향받은부위에서보통둔하면서아린허벅지통증과같은전구통증을보고하였다. 일부에서골절이발생했을때글루코코르티코이드제제 ( 예. 프레드니손 ) 치료를병행하였다고보고되었다. 11

12 환자에게이약을투여하는동안새롭거나특이한허벅지, 엉덩이, 또는서혜부통증을보고할것을권고한다. 허벅지또는서혜부통증이나타난환자는비정형골절을의심해야하며불완전대퇴골골절을배제하기위하여평가해야한다. 비정형대퇴골골절이나타난환자는반대쪽팔다리에서골절의증상및징후가있는지의여부또한평가해야한다. 유익성-위험성평가기간동안, 이약의투여중단은환자개별적으로고려되어야한다. 6) 이약의치료중단후다발성척추골절이약의치료중단후, 다발성척추골절의위험을포함한, 골절위험이증가한다. 이약의치료를중단하면골재흡수표지자가치료전수치이상으로증가하고이약의마지막투여 24개월후에치료전수치로돌아온다. 또한, 골밀도는마지막투여후 18개월이내에치료전수치로돌아간다. 새로운척추골절은이약의마지막투여후빠르게는 7개월째에 ( 평균 19개월 ) 발생하였다. 과거의척추골절력은이약중단후나타날수있는다발성척추골절의예측인자이다. 이약의치료시작전개개인의이익 / 위험도를평가해야한다. 만약이약의치료를중단한다면, 대체골흡수억제제치료로의전환을고려한다. 7) 심각한감염폐경후골다공증여성 7800명이상을대상으로한임상시험에서, 입원을야기한심각한감염이위약군보다시험군에서더빈번하게보고되었다. 이약을투여한환자에서복부감염, 요로감염, 귀감염, 심각한피부감염이더빈번하게나타났다. 이약을투여한환자들에서심장내막염도더빈번하게보고되었다. 기회감염발생률은위약군과시험군이유사하였으며, 전체감염발생률도두군에서유사하였다. 만약환자들이봉와직염 ( 연조직염 ) 을포함한중증의감염징후나증상을보이면, 신속히진료를받을것을권고한다. 면역억제제를병용투여하거나면역계가손상된환자의경우, 심각한감염의위험이증가할수있다. 이약을투여하기전에, 이런환자에대하여유익성-위험성프로파일을고려한다. 이약으로치료하는동안심각한감염이나타난환자의경우, 의사는이약의투여지속에대한필요성을평가해야한다. 12

13 8) 피부유해사례폐경후골다공증여성 7800명이상을대상으로한대규모임상시험에서, 피부염, 습진, 발진같은표피및진피에대한유해사례가위약군보다시험군에서유의하게더높은비율로발생하였다. 이들반응의대부분은투여부위에특이적이지않았다. 중증의증상이나타나면, 이약의투여중단을고려한다. 9) 골격근통증시판후조사결과, 이약을투여한환자에서뼈, 관절의불능및 / 또는근육통증이중증으로, 때때로발생하였다. 증상발현시기는이약투여시작후하루에서수개월까지다양하였다. 중증의증상이발생할경우이약투여중단을고려해야한다. 10) 골교체억제폐경후골다공증여성을대상으로한임상시험에서, 골표지자측정및골조직형태계측으로입증되었듯이이약투여는골재형성을유의하게억제하였다. 이런발견의유의성과이약의장기투여가미치는영향은알려져있지않다. 이약에서관찰된골재형성억제정도와관련된장기적인결과는턱뼈괴사, 비정형골절, 골절의치료지연같은유해사례의원인이될수있다. 이런결과에대하여환자들을모니터링한다. 11) 이약을투여한환자를대상으로운전또는중장비사용능력에대한영향 연구는수행되지않았다. 5. 상호작용이약은 CYP3A4로대사되는미다졸람의약물동태학에영향을미치지않았다. 이는이약이이효소에의해대사되는약물의약물동태학에영향을미치지않음을나타낸다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 임부이약은동물시험결과에근거하여임부에투여시태아손상을일으킬수있다. 사이노몰거스원숭이에서데노수맙의자궁내노출은림프절결여, 비정상적 13

14 뼈성장, 신생아성장저하를동반하는유산, 사산, 또는출생후사망을증가시 켰다. 이약은임부에게금기이다. 이약을임신중사용하거나이약을투여받 는중에임신한환자에게태아에대한잠재적위험에대하여알려야한다. 태아에대한이약의영향은임신중기와후기동안더커질수있다. 이약과같은단클론항체는임신이진행될수록태반을통해선형적으로전달되며, 임신후기동안가장많은양이전달된다. 이약으로치료받는동안임신하면, 치료를중단하여야하며환자는의사와상담해야한다. 이약은이약을투여받은남성의정액중낮은농도 ( 혈청노출의약 2%) 로존 재하였다. 성관계를통해여성배우자에게전달될수있는이약의최대량은처 방량인 60 mg 을피하주사하였을때보다 11,000 배낮다. 데노수맙에의한최기형성을일으키지않는용량은알려져있지않다. 하지만, 사이노몰거스원숭이에서 22.9 ng/ml의 Cmax가데노수맙의 NOEL (RANKL을저해하지않음 ) 로확인되었다. 남성에서측정된가장높은정액농도를사용하여, 매일 6 ml의사정액으로부터질및태반을통한 100% 전달이이루어진다고가정할때, 정액을통한여성및태아의노출은하루당 0.6 ng/ml이다. 따라서, 이약으로치료받는남성이임신한배우자와보호조치없이성관계시잠재적인태아노출량은원숭이에서의 NOEL보다 38배낮다. 그러므로, 여성배우자혹은태아가정액으로인하여약물학적으로의미있는농도의데노수맙에노출될것으로는보이지않는다. 출생전발달에대한데노수맙의영향은사이노몰거스원숭이와유전자제거로 RANK 리간드 (RANKL) 를없앤유전자결손마우스에서연구되었다. 임신전체기간동안데노수맙을약리학적활성용량으로피하투여한사이노몰거스원숭이에서유산, 사산, 출생후사망이증가하였다. 새끼에서겨드랑이, 서혜부, 아래턱, 장간막림프절결여, 비정상적뼈성장, 골강도감소, 조혈감소, 치아형성이상, 치열부정, 신생자성장감소가발견되었다. 출생부터 1개월까지의영아는측정가능한데노수맙혈중농도를보였다 ( 모체농도의 %). 출생부터 6 개월까지회복기간후, 골질 (quality) 과골강도는정상으로돌아왔다. 치아형성이상은분명하였으나치아맹출 ( 이돋이 ) 에대한이상영향은없었다. 아 14

15 래턱과장간막림프절은작지만존재하였으나겨드랑이와서혜부림프절결여는남아있었다. 회복된동물한마리의여러조직에서아주적은정도에서중등도의무기질침착이관찰되었다. 출산전모체손상의증거는없었다 ; 출산하는동안드물게모체에대한이상영향이발생하였다. 모체유선발달은정상이었다. 50 mg/kg 용량만평가되어이시험에대하여태자최대무독성량 (NOAEL) 은확립되지않았다. RANKL 결손마우스에서 RANKL ( 데노수맙의표적 ) 이없으면태자림프절무발생 (agenesis) 을일으켰고, 출생후의치아상태및뼈성장에장애를야기하였다. 임신한 RANKL 결손마우스는모체유선의변형성숙을보였고이는수유장애를야기하였다. 2) 수유부이약이사람에서모유중으로분비되는지는알려지지않았다. 사이노몰거스원숭이의모유에서데노수맙마지막용량투여후 1개월까지데노수맙이측정가능한농도로존재하였다 ( 모유 : 혈청비 0.5% 이하 ). 많은약물들이사람의모유중으로분비되며, 수유중인영아에서이약으로인한중대한약물유해반응이나타날가능성이있으므로, 이약이수유부에게미치는중요성을고려하여수유를중단할지이약투여를중단할지결정하여야한다. 동물실험에서 RANK/RANKL 신호전달경로가없는임신한마우스가모체유선의 변형성숙을보였으며이로인해수유장애를보였음을고려할때, 임신중에 이약에모체가노출되면, 유선발달및수유에장애를끼칠수있다. 그러나임신중데노수맙을사이노몰거스원숭이에서모체유선발달은정상이었고수유장애도없었다. 자궁내에서데노수맙에노출되었던 6개월령의새끼암컷의유선조직병리학은정상이었다. 그러나유선발달및수유가완전히평가된것은아니다. 7. 소아에대한투여 이약은소아에게권장되지않는다. 소아에대한안전성과유효성은확립되지않 았다. 15

16 이약은성장판이열려있는소아의뼈성장장애를일으킬수있으며, 치아맹출 ( 이돋이 ) 을저해할수있다. 신생자기의랫드에 Fc와결합한 osteoprotegerin (OPG-Fc) 을 10 mg/kg 용량이하로투여하여 RANKL( 이약치료의표적 ) 을저해하는것은뼈성장및치아맹출 ( 이돋이 ) 저해와관련이있었다. 체중 (mg/kg) 에기초하여, 청소년기의영장류에데노수맙을사람권장용량 (60 mg을매 6개월마다투여 ) 보다 10배및 50배 (10, 50 mg/kg 용량 ) 투여하였을때, 비정상적성장판이나타났고, 이는이약의약리학적활성과일치하는것으로간주된다. 자궁내에서데노수맙에노출되었던사이노몰거스원숭이는골이상, 겨드랑이, 서혜부, 아래턱, 및장간막의림프절결여, 조혈감소, 치열부정 (malalignment), 신생자성장감소를보였다. 출생후노출이중단되었을때골이상은회복되었지만, 겨드랑이와서혜부의림프절은출생후 6개월에도결여되어있었다. 8. 고령자에대한투여 고령환자에서용량조절이필요하지않다. 이약의임상시험에참여한총시험대상자중, 9943명 (76%) 은 65세이상이었으며, 3576명 (27%) 은 75세이상이었다. 남성골다공증시험대상자중 133명 (55%) 은 65 세이상이었으며 39명 (16%) 은 75세이상이었다. 고령환자와젊은환자사이에서이약의안전성및유효성은전반적인차이를보이지않았으며, 다른임상적경험의보고결과고령환자와젊은환자사이의반응차이가없었으나, 일부고령환자에서이약에대해더큰감수성을보였다. 9. 신장애환자에대한투여 신장애환자에서용량조절이필요하지않다. 임상시험에서중증의신기능장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 30 ml/min) 또는투석을받고있는환자에서저칼슘혈증의위험이더높았다. 이약을중증의신기능장애환자나투석을받고있는환자에게투여하였을때의유익성-위험성프로파일을고려해야한다. 칼슘및무기질수치 ( 인및마그네슘 ) 를임상적으로모니터링하는것을적극권장한다. 중증의신기능장애환자나투석을받고있는환자가적절한양의칼슘및비타민 D를복용하는것이중요하다. 16

17 10. 간장애환자에대한투여 이약의약동학에대한간장애의영향을평가한임상시험은없다. 11. 과량투여시의처치 이약을과량투여한경험은없다. 임상시험에서이약은매 4 주마다 180 mg 까지 투여된바있다 (6 개월이상누적용량 1080 mg 까지 ). 12. 적용상의주의 1) 투여하기전에, 약액과용기내에이물이나변색이있는지육안으로확인한다. 이약은미량의반투명또는흰색의단백질성입자를함유할수있는투명하고무색내지연한노란색의액체이다. 이약이변색되거나탁한경우, 또는이약에많은입자나이물이관찰될경우에는사용하지않는다. 2) 프리필드시린지에장착된회색주사침캡은건조천연고무 ( 라텍스유도체 ) 를함유하므로, 라텍스에민감한사람은이를만져서는안된다. 3) 투여하기전에이약을냉장고에서꺼낸후원래포장상태로방치하여실온 ( 최대 25 C 까지 ) 이되도록할수있다. 이과정은일반적으로약 15~30 분정도걸린다. 이약을다른방법으로따뜻하게하면안된다. 4) 주사침보호대가장착된프리필드시린지의사용법은아래와같다중요 : 우발적으로주사침에찔리는것을최소화하기위하여, 이약에는녹색의보호대가장착되어있다. 투여하기전에주사침앞쪽으로녹색의보호대를밀어서는안된다. 이럴 경우, 프리필드시린지는잠기게되어, 투여가안된다. 17

18 안전보호대 ( 녹색플라스틱 ) 투과창 플론저 주사침캡 ( 회색고무 ) 핑거그립 ( 투명플라스틱 ) 투여가끝난후에, 녹색의안전보호대를수동으로활성화시킨다 ( 주사침위로민다 ). 단회투여용프리필드시린지의회색주사침캡은건조천연고무 ( 라텍스 유도체 ) 를함유하므로라텍스에민감한사람은이를만져서는안된다. 1 1 단계 : 회색주사침캡을제거한다 주사침캡을제거한다. 18

19 2 2 단계 : 피하에주사한다 주사할부위를선택한다. 이약의권장주사부위는상완또는허벅지위쪽또는복부다. 허벅지위쪽 상완 복부 피하에주사침을삽입하고용액전량을투여한다. 근육이나혈관에투여하지않는다. 회색주사침캡을주사침에다시끼우지않는다. 3 3 단계 : 녹색의안전보호대를주사침위로즉시민다 주사침을몸의반대방향으로향하게한후, 한손으로투명한플라스틱 소재의핑거그립을잡는다. 다른손으로녹색의안전보호대의아래부분을잡고보호대가안전하게 잠기고 / 또는 딸깍 소리가들릴때까지주사침앞쪽으로부드럽게민다. 19

20 녹색안전보호대를주사침위로밀때너무세게잡지않는다. 안전보호대를잡고부드럽게밀때, 쉽게움직인다. 투명한핑거그립을잡는다. 녹색의안전보호대를주사침위로부드럽게밀면보호대가안전하게잠긴다. 녹색안전보호대를주사침위로밀때너무세게잡지않는다. 가까이에있는주사기폐기처리함에시린지와주사침캡을즉시폐기한다. 사용한시린지에주사침캡을다시끼우지않는다. 13. 보관및취급상의주의사항 1) 이약은원래포장상태로동결을피하여냉장 (2~8 C) 보관한다. 투여하기전에, 이약을냉장고에서꺼낸후원래포장상태로실온 ( 최대 25 C까지 ) 이되도록할수있다. 2) 일단이약을냉장고에서꺼내면 25 C를넘는온도에노출시켜서는안되며 14일이내에사용해야한다. 14일이내사용하지않은것은버린다. 포장기재에기재된사용기한이경과한후에는이약을사용하지않는다. 3) 직접적인빛과열접촉을차단한다. 4) 이약을격렬히흔들지않는다. [ 저장방법 ] 밀봉용기, 동결을피하여차광, 냉장 (2~8 C) 보관 [ 포장단위 ] 1 개 X 프리필드시린지 (1 ml)/ 박스 20

21 [ 사용기한 ] 외부포장기재참조 [ 제조원 ] Amgen Manufacturing Limited (AML) State Road 31, Kilometer 24.6 Juncos, Puerto Rico 00777, USA Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. Kg (BI Pharma) Birkendorfer Strasse 65, Biberach an der Riss, Germany [ 수입원 ] Amgen Korea Limited 대한민국서울특별시강남구테헤란로 203 서울인터내셔널타워 14 층 제품이분해, 변질, 손상, 오염, 또는유효기간이지난경우구입한약국, 의원, 병원또는도매상에서교환할수있습니다. 구입처에서교환또는환불받으시기바랍니다. 소비자피해보상규정에따라소비자피해보상을받을수있습니다. 식품의약품안전처온라인의약도서관 ( 또는수입원웹사이트 ( 에서개정된최신제품설명서를확인하실수있습니다. 수입원연락처 ( 수신자부담 ) / / medinfo.japac@amgen.com 개정일자 : 개정번호 : KRPROPI03 프롤리아 는 Amgen Inc. 에의해등록된상품명입니다. 21

위장관계 위염 5 (1.1) 4 (0.9) 7 (0.7) 5 (0.5) 설사 5 (1.1) 2 (0.4) 14 (1.4) 10 (1.0) 복통 13 (2.8) 15 (3.2) 21 (2.1) 28 (2.9) 소화불량 12 (2.6) 18 (3.9) 40 (4.1) 26

위장관계 위염 5 (1.1) 4 (0.9) 7 (0.7) 5 (0.5) 설사 5 (1.1) 2 (0.4) 14 (1.4) 10 (1.0) 복통 13 (2.8) 15 (3.2) 21 (2.1) 28 (2.9) 소화불량 12 (2.6) 18 (3.9) 40 (4.1) 26 본비바주 ( 이반드론산나트륨일수화물 ) 전문의약품 원료약품및그분량 1 프리필드시린지 (3mL) 중주성분 : 이반드론산나트륨일수화물 ( 별규 )...3.375mg ( 이반드론산으로서 3mg) 등장화제 : 염화나트륨첨부물 : 1 회용주사침완충제 : 아세트산나트륨수화물용제 : 주사용증류수완충제 : 아세트산무수물 성상무색투명한용액이충전된프리필드시린지로서 1 회용주사침이첨부되어있다.