이효진 간질환과빈혈 충족시키지못할만큼감소된경우이다. 그러나조직의산소요구량의충족여부는적혈구의양뿐만아니라다른대상작용의기능상태에의해서도좌우되므로임상적용에제한이있다. 따라서빈혈의정의는순환혈액내적혈구수, 혈색소 (hemoglobin) 량, 혹은적혈구용적율 (hematocrit)

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형민 애
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Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs 간질환과빈혈 충남대학교병원혈액종양내과 이효진 Anemia associated with liver disease Hyo-Jin Lee Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine,

1 Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs 간질환과빈혈 충남대학교병원혈액종양내과 이효진 Anemia associated with liver disease Hyo-Jin Lee Division of Hematology-Oncology, Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital Liver disorders are frequently associated with anemia of diverse etiology. A major cause of anemia associated with liver disorder is hemorrhage, especially into the gastrointestinal tract. Acute hemorrhage results in acute blood loss anemia, whereas chronic hemorrhage causes iron deficiency anemia. Splenomegaly, which is commonly seen in the advanced liver disorder, may lead to secondary hemolysis. Alcohol, an etiologic factor of chronic liver disorder, is toxic to the bone marrow. In addition, alcoholics often develop secondary malnutrition, a manifestation of which may be megaloblastic anemia caused by folic acid deficiency. In a small population of patients, aplastic anemia develops after an episode of seronegative hepatitis. Anemia is a well-known complication of treatment of chronic viral hepatitis C with a combination of interferon and ribavirin. Conversely, some hematologic disorders with anemia, such as thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), can be misdiagnosed with an advanced liver disease. Key words: Anemia, Liver disease, Iron deficiency, Hypersplenism 서 론 간질환, 특히만성간질환환자의약 75% 에서다양한형태의빈혈이발생한다. 1 간질환환자에서가장흔한빈혈의원인은출혈, 특히위장관출혈이다. 만성간질환에서혈관내피세포의기능저하, 문맥고혈압, 혈소판감소, 혈액응고단백의결핍등으로출혈경향이큰것은주지의사실이다. 2 급성출혈은급성실혈빈혈 (acute blood loss anemia) 을, 만성적인출혈은철결핍빈혈 (iron deficiency anemia) 을유발한다. 만성간질환에흔히동반되는비장비대와그에따른비장기능항진증도빈혈의흔한원인이며, 특이적원인이없는경우에도만성질환빈혈 (anemia of chronic disorder) 의양상을보일수도있다. 드물게는간염에재생불량빈혈이속발되기도한다. 간염의치료제, 특히인터페론및 ribavirin 등에의해서도빈혈이발생할수있다. 3 빈혈의정의 적혈구의기능은산소운반이므로빈혈의기능적측면의정의는순환적혈구의양이조직의산소요구량을 86

2 이효진 간질환과빈혈 충족시키지못할만큼감소된경우이다. 그러나조직의산소요구량의충족여부는적혈구의양뿐만아니라다른대상작용의기능상태에의해서도좌우되므로임상적용에제한이있다. 따라서빈혈의정의는순환혈액내적혈구수, 혈색소 (hemoglobin) 량, 혹은적혈구용적율 (hematocrit) 이정상이하로감소되었을때로말한다. 그러나정상범위를결정하기어려운경우가많으므로보통 WHO의다음과같은기준을적용한다. 남자 여자 6개월-6세 Hb<11 g/dl 6-14세 Hb<12 g/dl 성인 Hb<13 g/dl Hb<12 g/dl Hcrit<39% Hcrit <36% 빈혈의임상증상및징후 빈혈의증상및징후는매우다양하지만실제임상에서자세히관찰하지않아서간과되는경우가적지않다. 빈혈에의한증상또는징후는조직에대한산소공급의감소에기인하는것으로빈혈의발생속도에따라다르다. 급성실혈의경우, 혈액량감소에따른제반현상즉, 실조, 호흡곤란, 빈맥, 혈압강하, 말초혈관수축등이나타날수있다. 만성빈혈의경우, 피부는창백해지고탄력성이저하된다. 운동시호흡곤란과전신쇠약이흔한증상이고대상성조절이불완전할때는심부전 (heart failure) 으로인하여부종이나타날수도있다. 심장진찰에서는수축기잡음이, 그리고경부혈관에서잡음이들릴수있다. 두통, 현기증, 실신 (fainting), 추위에대한감수성증가, 이명 (tinnitus), 근력저하등의신경계증상도빈번하게나타난다. 식욕부진, 소화불량및구역질등의소화기계증상도적지않게관찰된다. 월경장애와성욕감퇴가나타날수있다. 빈혈의진단 : 일반적인원칙 망상구를포함한온혈구계산 (CBC), 젖산탈수소효소 (LDH) 를포함한일반화학검사 (chemistry), 요검사, 혈청철, 혈청총철결합능 (TIBC), 혈청페리틴 (ferritin) 및대변잠혈검사등을기본적인검사로들수있다. 빈혈의원인규명을위해서가장먼저확인해야할검사치는적혈구의크기를나타내는평균적혈구용적 (MVC) 이다. 대개의경우 MVC가빈혈에원인에따라결정되기때문이다. 다음으로확인해야할검사치는교정망상구 [ 환자의망상구 (%) 환자의적혈구용적 45] 이다. 교정망상구가 2.5% 을초과한다면빈혈의원인에용혈또는출혈이개입되었다는것을의미하기때문이다. 대개의경우적혈구의크기와교정망상구를통해빈혈의원인을추정할수있다. 87

3 Postgraduate Course 2011 간질환에동반되는빈혈 1. 철결핍빈혈 (iron deficiency anemia) 1) 철결핍의원인철결핍의원인은크게철의필요량증가, 철소실증가, 철섭취감소및흡수감소등으로분류할수있으며, 연령, 성별, 육체활동의정도및임신또는수유여부등에따라매우다양하다. 간질환이있는환자에서는만성적인위장관출혈이가장흔한철결핍의원인이다. 2) 철결핍의진단우리나라에서철결핍빈혈의진단은대개의경우어렵지않다. 다른나라와는달리지중해빈혈 (thalassemia) 등소구성빈혈을유발하는혈액질환이드물기때문이다. 그러나만성간질환이있는환자의경우에는만성질환빈혈과의감별에주의할필요가있다. 가. 순수철결핍 (pure iron deficiency) 빈혈이발생하면적혈구는소구성이며저색소성을보인다. CBC에서 MCV는 80fL 미만으로감소하고, 말초혈액바른표본검사에서소구성이고저색소성인적혈구및대소부동증이특징적이다. 혈청철은감소하고트랜스페린은증가하여트랜스페린포화도 ( 혈청철 / 트랜스페린 100) 는감소한다 ( 대개의경우 15% 미만 ). 철결핍의확진은저장철의감소또는조직내철함량의감소의확인을통해이루어진다. 저장철을분석하는가장쉽고유용한검사는혈청페리틴의측정으로, 영유아에서는 ng/ml 미만, 임산부에서는 ng/ml 미만, 그리고성인의경우 15 ng/ml 미만이면철결핍으로진단할수있다. 최근빈혈이있으면서혈청페리틴이 30 ng/ml 미만이면철결핍빈혈로진단할수있다는의견이있다. 그러나이러한기준이국내실정이맞는지는검토된바없다. 골수검사를시행하고철염색 (prussian blue) 을시행하여골수내저장철고갈여부를확인하는것이가장정확한방법이지만순수철결핍의진단에는시행할필요가없다. 조직내철함량을측정하는방법으로는혈청트랜스페린수용체 (serum transferrin receptor) 의측정이있다. 혈청트랜스페린수용체는온전한트랜스페린수용체중일부아미노산이탈락한것으로적혈구전구세포의양을반영한다. 4,5 적혈구전구세포의양이외에혈청트랜스페린수용체의양에영향을미치는유일한인자가조직내철결핍으로철결핍의정도에비례하여혈청트랜스페린수용체의양이증가한다. 6 혈청페리틴치에대한혈청트랜스페린수용체치의비율이체내저장철을보다정확하게반영하여이를통해경한조직내철결핍을진단할수있는것으로보고되고있다. 7 몇가지의검사법이상용화되어있으나각검사법마다진단기준치가달라널리사용되는데문제가있어국제적인표준화작업이필요하다. 나. 만성간질환과철결핍만성염증성질환, 만성간질환, 만성신부전및암등만성질환이있는경우에는철결핍의진단이용이하지않을수도있다. 이들질환에서는혈청철, 트랜스페린및혈청페리틴등이질환자체의영향으로상승하거나감소할수있기때문이다. 일반적으로만성질환에서혈청철은감소하고, 혈청트랜스페린은정상범위를유지하며, 혈청페리틴은상승한다. 이때골수검사를통해저장철의고갈여부를확인하는것이가장정확한검사이지만대개의경우실행이여의치않다. 따라서기존의간단한검사법을활용하고자하는노력이계속되어 88

4 이효진 간질환과빈혈 왔다. 65세이상의 259명의빈혈환자중골수검사를통해철결핍빈혈이확인된 36% 의환자에서혈청페리틴만이유일하게진단적유용성이있는것으로확인되었다. 이연구의연구자들은만성염증성질환이있는환자에서혈청페리틴치가 70 ng/ml 미만이면철결핍으로진단할것을제시하였다. 8 간경화환자에서는혈청페리틴치가 50 ng/ml 미만이면철결핍을진단할수있다고제시된바도있다. 9 만성질환에의한빈혈에서는혈청트랜스페린수용체가정상이기때문에이의측정 ( 증가 ) 이만성질환에의한빈혈과만성질환에동반된철결핍의감별에매우유용한것으로알려져있다. 10 다. 위장관검사간질환의유무를떠나철결핍빈혈이확인되면남성이나폐경기여성에서는완전한위장관검사가필수적이다. 그러나가임기여성의경우위장관검사를통상적으로시행해야하는지에대해서는체계적으로조사된바없다. 다만위장질환의발병율이높고위암의조기발견을위해 40세이상에서년 1회의위내시경을권고하는우리나라의상황을고려할때단지가임기여성이나청소년이라해서만성적인위장관출혈의가능성을전혀고려하지않는것은바람직하지않을수있다. 예민도가높은대변잠혈반응검사를 3회시행하여음성이면우선은최근의위장관출혈의가능성을배제할수있다. 3) 철결핍빈혈의치료가. 경구용철분제매우다양한경구용제제가있지만황산철 (ferrous sulfate) 이아직까지도표준적이고경제적인치료제이다. 11 절대철 (elemental iron) 로체중 kg당 4-6 mg ( 성인의경우대개 1일 mg) 을 2-3회에나누어식간에복용하게하는것이표준적이다. 음식물과함께복용하면흡수가저하된다. 소아에서는드물지만청소년기나성인환자에서는구역질또는상복부불쾌감등의위장장애가치료에장애가되기도한다. 이러한증상은대개철분복용후 30-60분후에발생하며복용하는철분의양에비례한다. 때로는복용수일후에위장장애가소실되기도한다. 철분제를처방할때위장장애의발생가능성을환자에게설명하면증상을호소하는경우가더많으므로이를말하지않는것이좋다는의견도있다. 시중에위장장애를개선했다고소개되고있는철분제대부분은철분함량이적거나흡수가잘되지않는다는점에주의할필요가있다. 위장장애가심한경우에는우선용량을줄이거나취침전복용하게하는것이권장된다. 간혹발생하는변비또는설사는용량의존적이지않기때문에용량을줄여서해결되지않으므로적절한대증적치료가필요하다. 치료시작후 2-3주경에내원토록하여빈혈이철분에잘반응하고있는지부작용은없는지등을살필필요가있다. 대개의경우철결핍의원인이계속되지않는한진단당시빈혈의정도와관계없이치료시작후 6-8주경에빈혈이교정된다. 따라서이를충족하지못하는경우에는철분을성실하게복용했는지의여부, 철분제제선택및용량의적정성, 흡수장애및계속되는실혈등의가능성에대한검토가필요하다. 혈색소가정상화된후 4-6개월간추가적으로철분제를복용하여저장철을정상화시키는것이반드시필요하다. 11 나. 주사용철분제주사용철분제가필요한경우는극히제한적이다. 심한위장장애등으로경구용치료가불가능한경우, 위절제등으로인한흡수장애로인하여경구용제제로치료효과를얻을수없는것이확인된경우와에리쓰로포이에틴을투여받는만성신부전환자에서는주사용철분제의사용이필요하다. 공복상태에서황산철 60 mg 89

5 Postgraduate Course 2011 을복용하게한후 1-2 시간후혈청철이 100 μg/dl 이상상승하지않으면철분흡수장애가있는것으로판단할수있다. 12 수년전까지미국에서는주사용철분제제로 iron dextran 만이사용가능했기때문에아직까지도대다수의교과서에 iron dextran이주된치료제로기술되어있다. 그러나이제제는드물기는하지만아나필락시스를유발하는등여러가지부작용이있어사용이권장되지않는다. 국내에서는 iron chloride가사용되어왔으며, 최근에는 iron sucrose를주로사용하고있다. Iron sucrose는 5 ml 바이알에 100 mg의절대철이함유되어있다. 한바이알을 100 ml의생리식염수에희석하여 15분에걸쳐정주하는것이보통이다. 주사용철분제가경구용철분제에비해빈혈을더빨리개선시키지는않는다. 다. 수혈철결핍빈혈환자에서수혈은원칙적으로빈혈에의한심부전이있는경우를제외하고는시행치말아야한다. 불가피하게수혈을시행하는경우에는급격한혈량증가로인해심부전이악화되고폐부종이발생할위험이있으므로환자의상태를살피면서천천히수혈해야한다. 2. 급성실혈빈혈 (acute blood loss anemia) 급성위장관출혈, 특히식도정맥류출혈은문맥고혈압의가장흔하면서도위험한합병증이다. 13 급성출혈은대개의경우망상구증가를동반한이른바, 급성실혈빈혈을초래하며, 이것이반복되면철결핍이초래될수도있다. 망상구의증가는출혈 24시간이내에는뚜렷하지않을수도있다. 따라서망상구증가가없다하여급성출혈의가능성을완전히배제할수는없다. 출혈후 48-72시간후에야혈색소가최저에도달한다. 출혈 48-72시간후에체내수액의평형이완성되어혈액량이회복되므로출혈직후의혈색소치는출혈의양을반영하지못한다는점에유의할필요가있다. 3. 만성질환빈혈 (anemia of chronic disorder, ACD) 만성질환에의한빈혈은일차적으로적혈구생성의저하와약간감소되는적혈구수명에대한대상이충분치못하다는점에기인하며, 이에관련된증거는다음과같다. 1 염증은간에서의 hepcidin의생성을증가시킴으로써철분의흡수와저장철의유리를억제한다. 따라서골수에서철은페리틴의형태로주로대식구에억류되어조혈세포로의전달이원활치못하다 2 용혈의증거는없으나적혈구수명이약간단축된다. 3 대상기전으로작용하는에리쓰로포이에틴 (erythropoietin) 의증가가만성염증이없는환자들에비해미약하다. 4 에리쓰로포이에틴에대한적혈구전구세포의반응또한감소하다. 이러한이상은염증반응과정중작용하는각종씨토카인 (cytokine) 들의상호작용의결과로보인다. 간질환의경우, 알콜성간질환에서더현저한데 1 알콜자체가적혈구생성을억제하고, 2 엽산섭취부족이흔하며, 3 위염, 정맥류, 소화성궤양등에의한출혈이동반될수있으며, 4 HMP shunt 장애가있는것등이원인으로지적된다. 말초혈액에서는표적세포 (target cell) 와간혹유구적혈구 (stomatocyte) 가나타나는것이외에는특이소견이없다. 골수는대개정상이다 영양결핍에의한빈혈 전기한바와같이알콜은간질환을유발할뿐만아니라적혈구생성에직접또는간접적인영향을미침으로 90

6 이효진 간질환과빈혈 써빈혈을유발한다. 14 가장알기쉬운것은알코올중독자에서여러가지비타민및무기질의결핍에의해빈혈이발생할수있다는것이다. 근래들어우리나라에서도알코올중독자에서엽산결핍에의한거적혈모구빈혈 (megaloblastic anemia) 가간간히발생하고있다. 5. 비장기능항진증 (hypersplenism) 비장기능항진에의한빈혈은대개혈소판감소를동반하거나범혈구감소의형태로나타난다. 따라서범혈구감소가있어혈액내과에온환자에서역으로만성간질환이발견되는경우도적지않다. 기저질환에따라다르긴하지만빈혈은대개아주심하지는않고, 빈혈의대상을위하여골수에서는망상구생성이증가되기때문에망상구증가가나타날수있다. 그러나비장기능항진증이심한경우에는망상구역시비장에서의파괴가증가하므로망상구증가가뚜렷하지않을수도있다. 혈소판은비장기능항진증이외의다른추가적인원인이없는경우 50,000/mm 3 미만인경우는드물다. 따라서혈소판수가지나치게낮으면다른원인의공존을생각해야한다. 6. 바이러스간염에속발하는재생불량빈혈 (viral hepatitis-associated aplastic anemia) 구미에서는재생불량빈혈환자의 5-10% 가혈청학적검사음성간염에속발하는것으로보고되고있다 (15). 대개간염이인지된후 6개월이내에, 간염이호전된상태에서범혈구감소가나타나는것으로알려져있다. 우리나라의현황에대해서는잘알려진바없으나빈도는구미에비해훨씬낮을것으로추정된다. A형또는 B 형간염에속발하는경우가더러보고되고있으나인과관계가뚜렷하지않은편이다. 7. 돌기세포빈혈 (spur cell anemia) 돌기세포 ( 표면에불규칙한돌기가있는적혈구 ) 와용혈빈혈을특징으로하는질환으로심한간질환 ( 간경화 ) 환자에서간혹관찰된다. 중등도또는고도의용혈빈혈을보이며뚜렷한비장비대와황달이동반된다. 발병기전이확실치는않으나적혈구막에콜레스테롤함량이증가하여세포막의표면적이증가하고변형력이감소하게되어돌기세포가형성되고, 이러한적혈구가비장에서인지되어용혈이일어나는것으로생각된다. 말초혈액바른표본에서돌기세포의관찰로쉽게확진할수있으나무딘톱날적혈구 (burr cell) 과의감별이필요하다. 치료로수혈이나지질강하약물은무효하다. 비장절제로빈혈자체는호전될수있으나, 간경화로인해마취와수술에따르는위험성이높으므로제반사정을충분히고려하여결정해야한다. 8. 치료에의한빈혈 (treatment-related anemia) 간염의치료에흔히사용되는인터페론의중요한부작용의하나가골수억제라는것은주지의사실이다. 항바이러스제인 ribavirin이용혈을유발한다것도잘알려져있다. C형간염에서표준적인치료인 PEG-인터페론과 ribavirin을병용한경우혈색소가 10 g/dl 미만으로감소하는중등도이상의빈혈이 9-14% 의환자에서, 그리고혈색소가 11 g/dl 미만인경우는약 30% 의환자에서관찰된다. 16,17 신장기능이저하된환자의경우 ribavirin에의한빈혈이더심하게나타날수도있다. Ribavirin에의한빈혈을회피할수있는방안으로에리스 91

7 Postgraduate Course 2011 로포이에틴을투여하거나 ribavirin 의전구약물 (produrg) 인 viramidine 을사용하는것이시도되고있다. 간질환으로오인될수있는빈혈 용혈빈혈의경우아스파르테이트아미노전이효소 (AST), 빌리루빈및젖산탈수소효소 (LDH) 가상승하므로간질환으로오인될수있다. 특히, 혈전성혈소판감소자색반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura) 의경우, 용혈빈혈에의식혼탁이동반되었을때심한간질환에간성뇌증이동반되어있는것으로오인될수있어주의가필요하다. 적혈구에는알라닌아미노전이효소 (ALT) 가존재하지않기때문에용혈의경우에는 ALT는정상이고 AST만증가하거나 ALT가약간증가하더라도 ALT의증가가월등하며, AST의증가에비해 LDH의증가가월등하다는것을상기하면쉽게감별할수있다. 혈구탐식성림프조직구증 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 의경우에도간기능장애와함께의식혼탁이있어역시심한간질환과이에수반된간성뇌증으로오인될수있다. 그러나적혈구탐식에의한용혈빈혈의증거가뚜렷하다. 맺음말 간질환을가진환자에서는다양한혈액학적이상이나타나며많은환자에서빈혈이발생한다. 위장관출혈이가장흔하면서도치사율이높은위험하고심한빈혈을유발하지만, 이외에도다양한기전을통해다양한형태의빈혈이발생할수있다. 역으로몇가지빈혈을보이는혈액질환은간질환으로오인될수도있어주의가필요하다. 참고문헌 1. McHutchison JG, Manns MP, Longo DL. Definition and management of anemia in patients infected with hepatitis C virus. Liver Int 2006; 26: Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T, Macik BG, Northup PG, Reddy KR, et al. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management. Hepatology 2006;44: Van Vlierbergh H, Delanghe JR, De Vos M, Leroux-Roel G. Factors influencing ribavirin-induced hemolysis. J Hepatol 2001; 34: Huebers HA, Beguin Y, Pootrakul P, Einspahr D, Finch CA. Intact transferrin receptors in human plasma and their relation to erythropoiesis. Blood 1990;75: Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clin Chim Acta 2003;329: Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin receptor: a quantitative measure of tissue iron deficiency. Blood 1990;75: Cook JD, Flowers CH, Skikne BS. The quantitative assessment of body iron. Blood 2003;101: Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, Mcilory W, Patterson C. Laboratory diagnosis of iron deficiency anemia; an overview. J Gen Intern Med 1992;7: Intragumtornchai T, Ronjukkarin P, Swaskikul D, Israsena S. The role of serum ferritin in the diagnosis of iron 92

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8 이효진 간질환과빈혈 deficiency anaemia in patients with liver cirrhosis. J Intern Med 1998;243: Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, Baynes RD, Cook JD. Serum transferrin receptor distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia. J Lab Clin Med 1992;119: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal J, eds. Williams Hematology. 7 th ed. New York; McGraw-Hill Medical, 2006; Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron deficiency and overload. Hematology 2003; Garcia-Pagan JC, De Gottardi A, Bosch J. Review article: the modern management of portal hypertension-primary and secondary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients. Aliment Pharmacol Ther 2008;28: Moreno Otero R, Cortés JR. Nutrition and chronic alcohol abuse. Nutr Hosp 2008; 23 Suppl 2: Lu J, Basu A, Melenhorst J, Young NS, Brown KE. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia. Blood 2004;103: Ong JP, Younossi ZM. Managing the hematologic side effects of antiviral therapy for chronic hepatitis C: anemia, neutropenia, and thrombocytopenia. Cleve Clin J Med 2004;71 Suppl 3:S17-S Reau N, Hadziyannis SJ, Messinger D, Fried MW, Jensen DM. Early predictors of anemia in patients with hepatitis C genotype 1 treated with peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin. Am J Gastroenterol 2008;103:

5.Æ¯Áýc01¶´ö¿¬ 874~884’

5.Æ¯Áýc01¶´ö¿¬ 874~884’ J KMA Special Issue Deficiency Anemia Deog Yeon Jo, MD Department of Internal Medicine, Chungnam National University College of Medicine E mail : deogyeon@cnu.ac.kr J Korean Med Assoc 2006; 49(10): 874-84