J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8 etidronate, clodronate 가있고 2 세대로는 alendronate, pamidronate, 3 세대는 risedronate, ibandronate, zoledronat

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1 DOI: /jkaoms 비스포스포네이트관련악골괴사환자의혈청 C-terminal cross linking telopeptide 수치에따른위험도평가와질환의심도및조기수술후치유사이의상관관계 송진우 김기현 송재민 전병도 김용덕 김욱규 신상훈부산대학교치의학전문대학원구강악안면외과학교실 Abstract (J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8) Clinical study of correlation between C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen and risk assessment, severity of disease, healing after early surgical intervention in patients with bisphophonate-related osteonecrosis of the jaws Jin-Woo Song, Ki-Hyun Kim, Jae-Min Song, Byung-Do Chun, Yong-Deok Kim, Uk-Kyu Kim, Sang-Hun Shin Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dentistry, Pusan National University, Yangsan, Korea Introduction: The utility of the C-terminal cross-linking telopeptide test (CTX) as a method for staging Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) and its healing process was examined. Materials and Methods: A total 19 patients who were diagnosed with BRONJ underwent a fasted morning CTX test, were enrolled in this study. The serum CTX values ranged from 50 to 630 pg/ml (mean 60). The risk assessment was rated according to the CTX values of the individual patient (minimal risk, 150 pg/ml, moderate, 100 to 150 pg/ml, high, 100 pg/ml). The BRONJ scores were then calculated according to the number of BRONJ lesions and their stage. The operation was done as soon as possible, regardless of BORNJ stage. Results: The mean duration of bisphosphonate therapy was 4.1 years. Of the 19 patients, 15, 2 ans 2 received alendronate, risedronate and zoledronate, respecively. Of the 19 patients who underwent a sequestrectomy, saucerization and smoothing, 15 healed after the initial surgery, 1 patient healed after one more surgical procedure, 3 patients did not heal completely but showed improvement in symptoms. Therefore, 17 out of the 19 patients healed completely with complete mucosal coverage and the elimination of pain. The risk assessment using the CTX value and disease severity were not correlated (r=-0.264, P=0.275). In addition, the risk assessment using CTX value and healing after surgery were not correlated (r=-0.147, P=0.547). Conclusion: The serum CTX should be considered carefully by clinicians as part of overall management. Early surgical intervention is of benefit in the treatment of stage II BRONJ. Key words: Bisphosphonates, Osteonecrosis, Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ), Jaw diseases, Collagen type I trimeric cross-linked peptide [paper submitted / revised / accepted ] Ⅰ. 서론 Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) 는 Marx 1 에의해 2003 년에처음으로학계에정식보고된이후로활발한연구가진행되고있지만아직발병원인과치료방법이명확하게결론지어지지는않고있다. 비스포스포네이트는탄소원자에연결되는 phosphoether 신상훈 경상남도양산시물금읍범어리부산대학교치의학전문대학원구강악안면외과 Sang-Hun Shin Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Dentistry, Pusan National university Beomeo-ri, Mulgeum-eup, Yangsan, , Korea TEL: FAX: ssh8080@pusan.ac.kr Fig. 1. Structures of bisphosphonate and pyrophosphonate. 결합 (P-C-P 구조 ) 을갖는다.(Fig. 1) 이제재는 R1 과 R2 라는측쇄사슬을가지고있으며, R1 은비스포스포네이트의골무기질에대한결합능력을결정하는부위이며 R2 는약리학적인강도및활성도를결정하는부위이다. 즉, 측쇄사슬의변형종류에따라서약제를구분하는데 1 세대약제로는 1

2 J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8 etidronate, clodronate 가있고 2 세대로는 alendronate, pamidronate, 3 세대는 risedronate, ibandronate, zoledronate 로분류한다. 3 세대비스포스포네이트인 zoledronic acid 는가장강력한효능을가지고있는데질소를포함하지않는 1 세대비스포스포네이트인 etidronate 와비교하여약 100,000 배에달하고 alendronate (Fosamax) 와비교하면 100 배의효능을가진다. 이러한비스포스포네이트는골다공증, 전이성골질환, Paget s disease 등의치료와예방에널리사용하는데주요작용은파골세포의기능을저하시켜서골흡수를억제하고악성질환에서고칼슘혈증치료에석회화를방해하는작용을하며부가적으로관절염치료에관절내의염증반응을감소시키는약물작용을한다고알려져있다 2. BRONJ 는이러한비스포스포네이트의사용에대한부작용으로발생하는데그증상으로상악및하악의골괴사및노출, 구강내창상치유지연및구강점막의소실등으로지속적인통증및부종, 화농성삼출액이나타날수있다 3. American Society for Bone and Mineral Research 4 에서는비스포스포네이트를경구복용하는환자중에서 BRONJ 의발생위험은 10,000 명에서 100,000 명당 1 명꼴로발생한다고하였고 Mavrokokki 등 5 은발치를시행할경우 300 명에서 1,130 명당 1 명꼴로 BRONJ 가발생한다고보고하였다. C-terminal cross-linking telopeptide test (CTX) level 은자동혈액검사기를이용하여비교적쉽게시행할수있는검사이다. 이는하루중측정시간에따라변이 (diurnal variation) 가있기때문에주로아침공복에검사를시행한다. CTX 는 type-i collagen 의 C-terminal cross linking telopeptide 를검사한다. Type-I collagen 은골의총단백질중 98% 를차지하는구조적인유기성분 (structural organic components) 이다. Serum CTX 는골교체와가장상관성이있는것으로간주된다 6. Telopeptide fragment 는파골세포에의해서골흡수가진행되는동안주교차연결사슬로부터제거되어나온다. 따라서 telopeptide fragment 의혈청 level 은채혈이이루어지는시점의파골세포의활성정도와비례한다. 비스포스포네이트를복용하지않는환자의경우실제적인정상범주는대게는 300 pg/ml 이상, 가장일반적으로는 pg/ml 로알려져있다 7. 비스포스포네이트를중단하면골개조능력이다시생기므로혈청 CTX 를측정함으로써골의치유능력을측정할수있는데, 복용을중단할경우 1 개월에약 25 pg/ml 정도혈청 CTX level 이증가하였다. Marx 등 7 은혈청 CTX 수치가 100 pg/ml 이하이면고위험군 (high risk), pg/ml 이면중등도위험군 (moderate risk) 그리고 150 pg/ml 이상이면최소위험군 (minimal risk) 으로분류하였다. 본연구에서는 BRONJ 의심도및예후평가에있어 CTX 의유용성을평가하고자한다. 그리고 BRONJ 환자를치료하는데있어 American Association of Oral and Maxillofacial surgeons (AAOMS) 의 position paper 8 에따르면 Stage III 환자에국한해서적극적인수술적개입을시행하고 Stage I, II 환자 의경우본존적인치료를시행할것을권장하고있는데통증이나농이배출되고있는 Stage II 환자의경우보존적치료를시행할경우환자의증상이개선되는데시간이오래걸릴것으로예상된다. 따라서본연구에서는 Stage 에상관없이조기에외과적개입을시행함으로써치료기간을단축하고양호한치유결과를얻을수있는지알아보고자한다. 1. 연구대상 Ⅱ. 연구대상및방법 본연구는 2008 년 3 월부터 2010 년 5 월까지부산대학교치과병원구강악안면외과에내원한환자중에서 BRONJ 로진단받은환자총 19 명을대상으로시행하였다. AAOMS 에서발표한 BRONJ 진단원칙 8 을 (Table 1) 기준으로과거또는현재에비스포스포네이트를경구또는정맥으로투여받은과거력이있으며 8 주이상계속되는구강악안면부위의골노출및괴사소견, 악골에방사선치료를받지않은경우를모두만족시킬때 BRONJ 라고진단하였다. 환자들을대상으로병력을청취하였고임상적인검사를시행하였으며혈청 CTX level 을검사하였다. 진단을위해모든환자를대상으로파노라마방사선사진을촬영하였고 conventional computed tomography (CT), cone beam CT, bone scan 등을시행하였다. 열아홉명의환자중여성은 18 명이었고남성은 1 명이었으며연령대는 세 ( 평균 73.1 세 ) 였다. 비스포스포네이트를투여받은이유로는골다공증이 17 명, 유방암이 1 명, 전립선암이 1 명이었다. 사용된비스포스포네이트종류로는경구용제제인 alendronate sodium 이 15 예, risedronate 가 2 예였으며정맥용제제로는 zoledronate acid 가 2 예였다. 비스포스포네이트를이용한치료기간은 1-20 년 ( 평균 4.1 년 ) 이었다. BRONJ 발생부위는하악이 12 예상악이 5 예그리고상, 하악모두발생한경우가 2 예였다. 모든환자는치과치료후 BRONJ 가발생하였고 18 명이발치를시행하였고 1 명은임플란트를식립하였다.(Table 2) AAOMS 의 BRONJ 진단원칙에따라 Stage I 은 1 명 Stage II 는 16 명 Stage III 는 2 명이었다. 모든환자에있어괴사된골이관찰되었고 1 명만이괴사골의노출만관찰되었으며나머지 18 명의환자는이환부위의동통을함께호소하였으며이중 11 명은화농성삼출물이관찰되었다. 발치를시행한후에발생한 BRONJ 환자 18 명중 6 명의파노라마사진에서발치와의치조백선의잔존이관찰되었다.(Fig. 2) Cone beam CT 를이용하여하악골및상악골의부골을관찰할수있었다.(Figs. 3, 4) 총 19 명의환자중 2 명을제외한 17 명의환자는내과협진후비스포스포네이트를중단하였다. Drug holiday 를시행하지못한 2 명의환자는각각유방암과전립선암으로인해비스포스포네이트를계속해서투여받았다. 2

3 비스포스포네이트관련악골괴사환자의혈청 C-terminal cross linking telopeptide 수치에따른위험도평가와질환의심도및조기수술후치유사이의상관관계 Table 1. Staging and treatment strategies of BRONJ according to the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons BRONJ stage Treatment strategy At risk category No apparent exposed/necrotic bone in patients who No treatment indicated have been treated with either oral or IV bisphosphonates Patient education Stage 1 Exposed/necrotic bone in patients Antibacterial mouth rinse who are asymptomatic and have no evidence of infection Clinical follow-up on a quarterly basis Patient education and reveiw of indications for continued bisphosphonate therapy Stage 2 Exposed/necrotic bone associated with infection as Symptomatic treatment with broad-spectrum oral anbiotics with or evidenced by pain and erythema in the region of the exposed bone without purulent drainage (penicillin, cephalexin, clindamycin, or 1st generation fluoro quinolone) Oral antibacterial mouth rinse Pain control Only superficial debridments to relieve soft tissue irritation Stage 3 Exposed/necrotic bone in patients with pain, infection, and Antibacterial mouth rinse one or more of the following: pathologic fracture, extra-oral fistula, Antibiotic therapy and pain control or osteolysis extending to the inferior border Surgical debridment/resection for longer term palliation of infection and pain (BRONJ: bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) Table 2. Patients treated with BRONJ Lesions CTX Pt Age Medical Dental Duration BRONJ Sex Indication Bisphosphonate (n) (pg/ml)/ Stage No.(yr) comorbidities comorbidities (yr) score Mn. /Mx. risk assessment 1 77 F osteoporosis RA ext.alendronate 3 1/0 156/mi II F osteoporosis HT, DM ext.alendronate 10 1/0 167/mi II F osteoporosis HT ext.risedronate 3 1/0 122/mo II F osteoporosis HT, DM ext.alendronate 8 1/0 193/mi II F osteoporosis AP ext.alendronate 3 0/1 89/h II F osteoporosis none ext.alendronate 7 1/0 84/h II F osteoporosis none ext.alendronate 3 1/0 110/mo II F osteoporosis DM, HT ext.alendronate 5 0/1 50/h II F osteoporosis DM ext.alendronate 3 1/0 60/h II F osteoporosis CVA, Hyperthyroidism imp.alendronate 10 0/1 210/mi II F osteoporosis DM ext.alendronate 3 1/0 130/mo II F osteoporosis RA, AP ext.alendronate 6 0/1 120/mo II F osteoporosis HT, Hypothyroidism ext.alendronate 6 1/0 100/mo II F osteoporosis HT, DM ext.alendronate 4 1/1 270/mi II/II F osteoporosis AP, HT, CVA ext.risedronate 6 0/1 570/mi II M prostate cancer none ext.zoledronate 2 1/0 630/mi III F breast cancer none ext.zoledronate 6 2/1 270/mi I/I F osteoporosis DM ext.alendronate 5 1/0 40/h III F osteoporosis HT, DM ext.alendronate 1 1/0 60/h II 2 (BRONJ: bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, Pt No: patient number, CTX: C-terminal cross-linking telopeptide test, Mn.: mandible, Mx.: maxilla, RA: rheumatoid arthritis, HT: hypertension, DM: diabetic melitus, AP: angina pectoris, CVA: central vascular accident, ext: extraction, imp: implant, mi: minimal, mo: moderate, h: high) 3

J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8 Fig. 2. The lamina dura remains after extraction. Fig. 3.

연구방법 1) BRONJ scoring BRONJ score 를계산하기위해서하악골에발생한 Stage I 의경우 1 점으로하고상악골의경우하악에비해풍부한혈류공급에도불구하고 BRONJ 가발생한경우이므로 1.5 점으로한다.

2) 술전위험도평가 Marx 등 7 의분류대로혈청 CTX 수치가 100 pg/ml 이하이면고위험군, 100-150 pg/ml 이면중등도위험군, 그리고 150 pg/ml 이상이면최소위험군으로 3 개군으로분류하였다.

4 J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8 Fig. 2. The lamina dura remains after extraction. Fig. 3. Bone sequestration on mandible after extraction. Fig. 4. Bone sequestration on left maxilla with purulent sinusitis. 2. 연구방법 1) BRONJ scoring BRONJ score 를계산하기위해서하악골에발생한 Stage I 의경우 1 점으로하고상악골의경우하악에비해풍부한혈류공급에도불구하고 BRONJ 가발생한경우이므로 1.5 점으로한다. 그리고다시 Stage 를곱하고끝으로부위별점수를합산한다. 2) 술전위험도평가 Marx 등 7 의분류대로혈청 CTX 수치가 100 pg/ml 이하이면고위험군, pg/ml 이면중등도위험군, 그리고 150 pg/ml 이상이면최소위험군으로 3 개군으로분류하였다. 3) Surgical protocol 1 비스포스포네이트는내과와협진후 19 명중유방암과전립선암이있는 2 명의환자를제외한 17 명이중단하였다. 2 수술시기는 CTX level 과비스포스포네이트복용을중단한기간과상관없이가급적조기에시행하였다. 3 부골적출술, 배형성술그리고잔여골의평탄화를시행하였다. 4 가능한한수술창상은장력없이 1 차봉합을시행하였다. 5 술전에감염의징후가관찰되는경우즉시항생요법을시행하였고술중그리고술후최소 4 주간 2 세대세팔로스포린 (Cenox, Shin Poong Pharm. Co., Ltd., Seoul, Korea) 과메트로니다졸 (Trizele, JW Pharmaceutical, Seoul, Korea) 을처방하였다. 4

비스포스포네이트관련악골괴사환자의혈청 C-terminal cross linking telopeptide 수치에따른위험도평가와질환의심도및조기수술후치유사이의상관관계 4) 술후 BRONJ scoring 술후약 1 개월째되는날술전 BRONJ scoring 과동일한방법으로술후 BRONJ score 를측정하였다.

5 비스포스포네이트관련악골괴사환자의혈청 C-terminal cross linking telopeptide 수치에따른위험도평가와질환의심도및조기수술후치유사이의상관관계 4) 술후 BRONJ scoring 술후약 1 개월째되는날술전 BRONJ scoring 과동일한방법으로술후 BRONJ score 를측정하였다. 5) 통계분석혈청 CTX level 을이용하여최소위험군, 중증도위험군, 고위험군인 3 개군으로분류하고, 고위험도에속한환자들일수록술전 BRONJ score 가높은지술전위험도평가가낮을수록술전, 술후 BRONJ score 의감소폭이큰지상관관계계수를측정하였다. 모든통계처리는 SPSS version 14.0, (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 를이용하여피어슨상관계수를구하였다. Ⅲ. 결과 1. 술전 CTX 를이용한위험도평가와 BRONJ score 와의상관관계는통계적으로유의한차이가없었다.(Fig. 5, r=-0.264, P=0.275) 2. 술전 CTX 를이용한위험도평가와술후치유사이의상관관계는통계적으로유의한차이가없었다.(Fig. 6, r=-0.147, P=0.547) Table 3. BRONJ management outcome Patient Risk Preoperation Postoperation No.assessment BRONJ score BRONJ score 1 minimal minimal moderate minimal high high moderate high high minimal moderate moderate moderate minimal minimal minimal minimal high high 2 0 (BRONJ: bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) 3. 조기에적극적인수술을시행한후치료결과본연구에서술후경과관찰기간은 2-23 개월이었으며평균 8 개월이었다. 총 19 명의환자중 1 명은 2 번의수술후에치유되었고 15 명은 1 번의수술후에양호한치유결과를얻었다. 그리고 3 명의환자는 1 번의수술후완전히치유되지는않았지만골노출양, 동통, 화농성삼출물등은술전에비해많이감소하였다.(Table 3) Ⅳ. 고찰 BRONJ 에관한연구가활발히진행되고 AAOMS 의 paper position 에서제시한 3 가지기준 8 외에실상다른질환에비해명확한진단방법이없는실정이다. 이는병리조직학적및방사선학적특징이다른질환과구분짓는명확한특징이없기때문이다 BRONJ.pre BRONJ.change CTX Fig. 5. Scatter graph of preoperative BRONJ score and CTX values.(pg/ml) (BRONJ: bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, CTX: C-terminal cross-linking telopeptide test) CTX Fig. 6. Scatter graph of BRONJ score change after operation and CTX values.(pg/ml) (BRONJ: bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, CTX: C-terminal cross-linking telopeptide test) 5

6 J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8 현재까지보고된조직학적특징으로는일반적인염증성악골괴사증과특징적으로구별되는소견은없으나, 일반적으로다음과같은특징을나타낸다. 파골세포가원래의주름변연의형태가사라진채, Howship s lacuna 내에잔존하는데이때골표면으로부터떨어져나와죽게된다 또한골용해성소와내에골세포가존재하는양상을보인다 10. 많은방추형세포와함께혈관이자라들어가며많은양의방선균군집이괴사된골이있는영역에서발견되는데이는골괴사가진행되어만성이되었을때주로나타나는현상이다 10,12. 거의모든 BRONJ 에서방선균군집이발견되는것은이로써설명할수있다. 하지만, 이는일반적인골괴사증과구분되는소견은아니며, 만성적으로골이노출되었을때나타날수있다. 통상의방사선사진에서관찰되는특징은 BRONJ 의초기에골이노출되기전, 치조백선의경화가나타나며이는비스포스포네이트의과광화작용의일환이라고생각된다. 특징적으로, 반대로치조백선이아예소실되는것이관찰되기도하며또한치주인대공간이넓어지는것이관찰되는데이는골융해와관련된것으로보인다 9,13. 가장특징적인양상은치아발치후발치와의형태가사라지지않고치조백선이잔존하는것이다 9,10. 본연구에서도발치시행후발생한 18 명의환자중 6 명의환자에서발치와의치조백선의잔존을관찰할수있었다.(Fig. 2) 컴퓨터단층촬영한영상에서는명확한부골화양상을관찰할수있으며 13,14 (Fig. 3), 상악골에발생하였을때는거의대부분화농성의상악동염과함께나타난다 10.(Fig. 4) BRONJ 가진행될수록만성화된골수염양상을나타내며 10,13, 하악골에서는골막반응 (periosteal reaction) 을특징적으로관찰할수있다 10. Reid 등 14 은골에축적된비스포스포네이트가구강상피에유해한영향을미쳐발치이후에연조직으로피개되지않고골이노출되며이후에 2 차적으로감염이되어괴사골이생긴다고주장하였다. 같은맥락에서악골이외의장골에서 BRONJ 가발생하지않는이유에대해서도악골에서처럼발치등에의한연조직결손이생기지않기때문이라고설명하였다. 하지만이러한가설로는발치등의외과적개입없이자연적으로발생하는 BRONJ 증례에대해서는그이유를설명할수가없어단지하나의가설로만남아있다 15. 골절의치유에대한문헌에서비스포스포네이트는교직골의생성을저하시키지않고이것의개조를유의성있게더디게함이명확하게밝혀졌다 이는발치이후에발생하는골괴사를설명할수있는데즉, 발치후혈병이차고모세혈관들이혈병속으로자라들어가육아조직을형성한이후에골개조에의해서치유가일어나야하지만, 골개조단계에서비스포스포네이트에의해서장애가일어나골괴사가발생할수있다. 하지만이는이론적인추측일뿐이를뒷받침하는연구는없는실정이다. 비스포스포네이트는암종관련골흡수에저항할수있는용량이치료적이다. 그리고골부피의소실을막고심지어골감소증, 골다공증환자에있어골부피를증가시킨다. 그러나과량의비스포스포네이트가골에축적될경우골교체에현저한감소를야기한다. 즉, 파골세포의억제에의해서골재생이억제되는것이다. 파골세포의역할은죽거나오래된골세포를포함하는오래된골과미세골절을흡수하고신생골형성을유도하는 bone morphogenetic protein, insulin like growth factor 1, 2 등의사이토카인을분비하는것이다. 이렇게생성된새로운골은세포성분이많은반면무기질성분은더적고탄성은더크다. 하지만시간이지나면서세포성분이감소하고광화가진행되고탄성이떨어지는데결국자체적으로흡수되고새로운골에의해대체된다. 따라서어떤부위의골이됐든골교체속도는비스포스포네이트에대한취약성과직접적으로관련이있다. 하악치조골의골교체속도는경골과같은장골의 10 배이다 20,21. 이는 BRONJ 가왜악골에만발생하는가에대한가장근접한설명이될수있다. 게다가치조능의골교체속도는하악관의 2 배이고하악하연보다는 3-5 배에달한다 22. 이는 BRONJ 가왜치조골에서부터발생하는가에대한설명이된다. 현재가장널리받아들여지고있는골개조가비스포스포네이트에의해억제되어 BRONJ 가발생한다는이론의한계는고용량의비스포스포네이트치료를받는골형성부전증이있는어린환자들에게서는 BRONJ 가발생한사례가하나도없다는점이다 23,24. 만약에비스포스포네이트가어른과어린이의악골의개조에각각다르게영향을미친다면이에대해서는밝혀진바가없다 25. BRONJ 의발병에대해서는아직연구가더필요한실정이다. Marx 등 23 은그들의연구에서모든경구비스포스포네이트를복용하기시작한지 3 년이지나서골괴사가발생하였다. 게다가 5 년이상비스포스포네이트를복용한환자들의경우 3 년이후부터발병과심도가선상으로증가하였다. 이러한사실들은비스포스포네이트를정맥내로투여받은환자들의경우와확연한차이가나는데골노출이발생하기까지 Zometa 의경우단지 9.3 개월이걸렸고 Aredia 의경우 14.1 개월이걸렸다 26. 이러한괴사골의빠른노출은그투여경로의차이에기인하는데정맥으로투여했을경우약 40% 정도가소변을통해서여과된후나머지는골에침착된다 27,28. 주기적인투여로인해이처럼빠르게고용량으로골에침착될경우단순히파골세포의자연사만유도하는것이아니라골수의골수내파골전구체로부터파골세포를생산하는능력도저하시킨다. 반면에경구로투여된비스포스포네이트의경우점진적으로서서히골에침착되어골수가파골세포의소실에적응할수있도록하기때문에임상적으로골이노출되기까지정맥제제보다시간이오래걸리고심도가덜하며복용을중단하였을때회복이가능하게한다 7. 6

7 비스포스포네이트관련악골괴사환자의혈청 C-terminal cross linking telopeptide 수치에따른위험도평가와질환의심도및조기수술후치유사이의상관관계 Marx 등 7 은혈청 CTX 수치가 100 pg/ml 이하이면고위험군, pg/ml 이면중등도위험군, 150 pg/ml 이상이면최소위험군으로분류하였다. 비스포스포네이트의경구복용을중단한후매달 pg/ml 의 CTX 의증가를보고하였다. 그리고 4-6 개월동안 drug holiday 를시행하면서 CTX level 이최소위험군에도달했을때침습적인구강수술을시행하는것은합리적이고안전하며 ONJ 의발생가능성을최소화할수있다고하였다. 그리고 150 pg/ml 이상으로 CTX 수치가상승하였을때자발적인치유와외래에서간단하게괴사조직제거술 (debridement) 후완전히치유된증례를보고하였다. 그리고 Kwon 등 29 은 18 명의 BRONJ 환자를대상으로시행한연구에서혈청 CTX 수치를이용한위험도평가와질환의심도사이에유의할만한상관관계가있음을보여주었다. 하지만본연구에서는유의할만한상관관계를관찰할수없었는데이는 19 명의환자모두치과치료후에 BRONJ 가발생하였는데이는치료범위에따라 BRONJ score 가변하기때문에유의할만한상관관계를얻지못한것으로사료된다. 즉, 같은 BRONJ 발생위험도에있는환자라할지라도전악발치를시행한환자와단일치만을발치한환자가모두발치와의치유가안되고 BRONJ 가발생한다고했을때전악발치를시행한환자가 BRONJ score 가월등히높을것이기때문이다. David 등 30 은최소 2 개월간의 drug holiday 를시행하고 33 명의 BRONJ 환자중에증상경감을위해서부골적출술만먼저시행한 4 명중 3 명은치유되었고 1 명은추가적인괴사조직제거술 (debridement) 을시행한후에치유되었다. 증상완화를위해부골적출술을우선적으로시행한후치유가되지않은 1 명의환자를포함하여총 30 명의환자를대상으로배형성술을포함한부골적출술, 잔여골의평탄화를시행하였는데이중 18 명이치유되었고, 5 명은다른부위에병소가새롭게발생하여다시수술후치유되었으며 1 명은동일부위의재수술을 1 번더시행한후치유되었고나머지 1 명은동일부위의 2 번의재수술후에치유되었다. 즉, 수술을시행한 30 명중 25 명이치유되었고치유가되지않은 5 명의환자중 3 명은창상에작은열개가관찰되었고 2 명은점상의골노출이관찰되었다. 치유되지않은 5 명의환자중 2 명은사망하였고 3 명은경과관찰중이라고보고하였다. 이연구에서특이할만한사항은수술을시행받은환자들중 Stage II, III 환자들도다수포함되었다는사실이다. 본연구에서는총 19 명의환자중 1 명은 2 번의수술후에치유되었고 15 명은 1 번의수술후에양호한치유결과를얻었다. 그리고 3 명의환자는 1 번의수술후완전히치유되지는않았지만골노출크기, 동통, 화농성삼출물은술전에비해많이감소하였다. Stage III 환자에국한하여수술적개입을시행하는기존의보존적인치료접근법에비해서 Stage II 환자들도조기에다소공격적인수술적개입을시행함으로써보존적으로치료를시행하는동안생길수있는감염으로인한동통과불편감을최소화하며치료기간 을단축시킬수있음을확인할수있었다. 단, 본연구에포함된환자들은모두침습적인치과시술을시행받은후에발생한 BRONJ 였다. 즉, 외상이가해지기전까지는 BRONJ 가발생하지않았던환자들로서외부자극없이발생한 BRONJ 환자들과비교시치유능력이양호할것이다. 침습적치과치료등에는외상을견디지못하고 BRONJ 가발생하였으나이미발생한 BRONJ 병소의경우지속적인감염의원인이되는과사골을제거하고 1 차봉합술을시행함으로구강내상주세균에의한재감염을막아양호한치유를얻을수있음을확인할수있었다. 따라서 BRONJ 환자의치료전략을세우는데있어자연적으로발생했느냐또는침습적치과시술후에발생했느냐에따라적극적으로수술을시행할것인지아니면보존적인치료를시행할것인지를구분해서치료전략을세워야한다. 차후자연적으로발생한 BRONJ 환자에대한조기수술에관한추가적인연구가필요할것으로생각한다. 본연구에서술전혈청 CTX 수치를이용한위험도평가와술전 BRONJ score 사이에는유의할만한상관관계가없었는데이는기저질환의다양함, 연령의다양함, 그리고발치한수와위치등의차이로인한결과라고생각한다. 이와같은변수를줄이기위해서무치악부에발치나임플란트시술과같은외부적자극없이발생한 BRONJ 환자들을대상으로하는연구가필요하다. 그리고술전혈청 CTX 수치와술후 BRONJ score 변화량사이도유의한상관계가없었다. 이는 BRONJ 의발생자체가골개조의저하단독으로만발생하는것이아니고환자의연령, 성별, 기저질환그리고침습적치과시술시행여부등과같은여러가지요인들이복합적으로작용하여 BRONJ 가발생하는것이기때문에단순히혈청 CTX 수치만으로 BRONJ 의심도, 예후를예측하는것은한계가있다. 따라서혈청 CTX 는 BRONJ 환자를치료하는데있어절대적인지표가아닌보조적인수단으로이용되어야할것으로생각한다. Ⅴ. 결론 총 19 명의 BRONJ 환자를대상으로술전혈청 CTX 를이용하여위험도평가를시행한후술전 BRONJ 의심도와술후치유에관한연구에서다음과같은결과를얻었다. 1. 술전혈청 CTX 수치를이용한위험도평가와 BRONJ 의심도사이에는유의할만한상관관계가없었다. 2. 술전혈청 CTX 수치를이용한위험도평가와 BRONJ 환자의수술후치유사이에는유의할만한상관관계가없었다. 3. Stage II BRONJ 환자도조기에부골적출술, 배형성술, 잔여골의평탄화를시행하여양호한치유결과를얻을수있다. 이상의결과에서술전혈청 CTX 이용한위험도평가를이용하여 BRONJ 의심도및치유를예상하는것은연령, 7

8 J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2011;37:1-8 유발요인, 기저질환등의다양함에의해서한계가있는것으로사료된다. 하지만 Stage III 환자뿐만아니라 Stage II 인환자에서도조기에적극적인수술적개입을통해양호한치유를얻을수있음을알수있었다. References 1.Marx RE.Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61: Saad F, Lipton A.Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease. Semin Oncol 2007;34(6 Suppl 4):S Diel IJ, Bergner R, Grötz KA. Adverse effects of bisphosphonates: current issues. J Support Oncol 2007;5: Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, et al.; American Society for Bone and Mineral Research. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22: Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A.Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. 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Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical