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4 TABLE OFCONTENTS

5 Prologue 4 Chapter1 6 1) 셀트리온의발자취 2) 셀트리온회사소개 3) 셀트리온의지배구조및인력구성 Chapter2 19 1) 의약품의종류 : 합성의약품 vs 바이오의약품 2) 항체의약품이해 : 면역학 ( 항체 ) 의기본원리 3) 바이오시밀러제품개발및임상, 허가절차 Chapter3 36 1) 셀트리온의핵심기술 2) 세계를놀라게한셀트리온바이오시밀러및신약파이프라인 Chapter4 79 1) 바이오시밀러시장전망 2) 셀트리온파이프라인의향후전망 3) 제약 CMO 현황과전망 4) 셀트리온공장규모와신규증설 Chapter5 97 1) 악성공매도에대항하는이유있는소액주주운동 2) 모금활동참여자명단 3) " 재미있는경험 "( 네이버웹툰 " 횡설수설다이어리 " 작가후기 ) Epilogue 114 CELLTRION 3

6 PROLOGUE 국내 / 외개인및기관, 외국인투자자들께 4

7 반갑습니다. 저희는대한민국코스닥종목인셀트리온 ( 의소액주주들입니다. 귀하 ( 또는귀사 ) 께서오마하의현인워렌버핏과버크셔해서웨이를좋아하거나닮고싶다면이책 ( 파일 ) 을천천히끝까지읽어주시기바랍니다. 예쁜병아리들! 셀트리온은보기드물게훌륭한품종의암탉이낳은건강한병아리입니다. 머지않아이병아리는황금알을낳는닭으로자라날것입니다. 기적을믿지않는당신이라도어떤회사의주식가격이몇년또는십수년후수십배이상오르는광경을가끔보셨을겁니다. 황금알을낳을병아리! 셀트리온의주인이바로당신이었으면좋겠습니다. 세상에서보기드문이병아리의구매가격은 1 마리당 10 만원가량 (2017 년 2 월현재 ) 입니다. 워렌버핏옹이이사실을알기전에서둘러주세요. ( 혹시워렌버핏옹께서보신다면정중하게사과드립니다.) 당신이워렌버핏옹이될수는없지만워렌버핏옹이걸었던길을따라갈수는있습니다 년末! 셀트리온이만든세계최초항체바이오시밀러램시마 ( 미국제품명 : 인플렉트라 ) 가다국적제약회사화이자를통해미국시장의문을열었습니다. 벌써화이자가앞장서서공격적인마케팅에돌입하였으며, 이에따라인플렉트라는머지않아기존레미케이드미국시장 6 조 2,500 억원 (2016 년기준 ) 의 50% 이상을점유할것으로기대됩니다. 유럽의램시마시장점유율은 2016 년말기준으로 50% 에근접한점유율이시현되었습니다. 그리고 2017 년 2 월! 셀트리온의두번째바이오시밀러인트룩시마가유럽시장판매허가를득하여 2 분기부터유럽에진출합니다! 앞선바이오시밀러파이프라인은셀트리온을전세계바이오시밀러회사중압도적인퍼스트무버로만들었습니다. 지금우리가살고있는지구상에서셀트리온보다더안전하고성장이보장되는회사는많지않을것입니다. 확신합니다! 셀트리온을선택한당신은선택받은사람이라는것을. 미리축하합니다! 몸속에성공인자를심게될주식을매수한당신의안목을. 행운은바로당신의것입니다!! CELLTRION 5

8 CHAPTER 1 1) 6

9 " 처음에는돈벌고싶어서사업을했고, 회사가큰다음에는애국 ( 愛國 ) 하려했다. 이제후배세대에게부끄럽지않은사람이되고싶다. 헬스케어산업에투자하는것은후배세대를위한것이다. 다음세대에창피하지않게새나무를심는노력을할것이다. 후배들에게희망찬내일을물려주기위해헬스케어회사를운영하고있다 "( 서정진회장 ) 셀트리온은대한민국에제대로된생명공학회사, 그것도항체의약품을만드는회사가되고자하는꿈을갖고 2002 년에설립된회사입니다. 전세계에서항체의약품을만드는회사는손가락에꼽을정도에불과합니다. 출범당시우리의꿈은어쩌면막연했는지도모릅니다. 처음엔이렇게파괴력이큰사업인지몰랐습니다. 이렇게힘든사업인지도몰랐습니다. 이렇게돈이많이들어가는사업인지몰랐습니다. 지금까지우리는수많은어려움을겪었습니다. 기술력, 자금력의한계가있었고, 경험도없었으며제도적어려움도있었습니다. 하지만끊임없는연구개발과투자, 그리고불굴의도전정신으로허들을통과해여기까지왔습니다. 세계굴지의다국적제약사들도예견하지못했던 항체바이오시밀러 라는신시장을만들어냈고, 이시장을선점할수있는유리한고지에올라서게되었습니다. 셀트리온은이를바탕으로글로벌회사로성장하여대한민국바이오산업의미래를열겠습니다. 우리는우리만의힘으로여기까지왔다고생각하지않습니다. 셀트리온의오늘이있기까지도움을주신많은분들을기억하면서우리사회에, 우리국가에, 더나아가인류에도움이되는회사가되도록노력하겠습니다. 감사합니다. ( 셀트리온회장서정진 ) CHAPTER 1 7

10 맨처음 5,000 만원을들고부하들과사업을했다. 이들이중국집차리겠다는말을듣고그꼴이보기싫어사업을했다. 바이오사업을하게된계기도우연히신문을보다 ' 감 ' 을느꼈다. 바이오회사창업을위한아이디어를얻기위해무작정미국으로가서 ' 뻗치기 (?)' 를했다. 바이오를하기로하고뭘해야하는지알아보려고미국으로건너갔다. 미국에서제일싼 70 달러짜리모텔에가서잠을자며제넨텍 CEO 를무작정만나러갔다. 간염백신을개발해노벨의학상을받은사람이있었는데혼자공부하다궁금해서왔다고찾아가일주일간쫓아다녔다. 그때부터이야기를하기시작해노벨상받은사람들모이는데에서한시간프레젠테이션을하기도했다 " 5 8

11 CHAPTER 1 9

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13 CHAPTER 1 11

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15 셀트리온은바이오시밀러시대의도래를예견한서정진회장이 2002년단 2명의인력으로창업한기업입니다. 당시바이오의약품시장은외국다국적제약사가특허를바탕으로독점적지위를누리고있었습니다. 셀트리온은이시장에세계최초로항체바이오시밀러비즈니스모델을창출, 대한민국에본사를둔다국적제약회사를설립하겠다는뜻을세웠습니다. CHAPTER 1 13

16 세계적인에이즈 (AIDS) 백신기술을보유한미국의제넨텍 ( 허셉틴, 리툭산, 아바스틴제조사 ) 의자회사인벡스젠 (VaxGen) 이개발중이던에이즈치료제의생산공장건립을위해 2002년에벡스젠, 넥솔창투, KT&G가공동창업한회사가바로셀트리온이었습니다. 당시벡스젠의에이즈치료제 ' 에이즈박스 ' 는미국임상 3 상시험을진행 중이었는데, 상업화를위한대량의동물세포배양공장이필요하였고그런 이유로셀트리온이탄생된것입니다. 그런데, 벡스젠의에이즈박스가임상 3상에실패하면서 5만리터공장이건설중이던셀트리온에위기가찾아왔고, 셀트리온은 BMS(Bristol-Myers Squibb) 와위탁생산사업 (Contract Manufacturing Organization, 이하 CMO) 을계약하여위기를돌파했습니다. 당시 BMS는오렌시아 ( 아바타셉트 ; 골관절염치료제 ) 의미국임상 3상을진행중이었는데, 셀트리온은 BMS와 10년간최대 2조원규모의바이오의약품공급계약을체결함으로써해당분야의선진기술을조기에습득할수있는계기를마련했습니다. 셀트리온 1공장은벡스젠으로부터생산설비의건설과운영을위한기반기술을이전받아이를기반으로 2003년 3월생산설비건설을시작하였으며, 2005년 7월설비준공이후 CMO 사업및바이오시밀러의본격적인상업생산과시판을위하여미국 FDA로부터 cgmp 승인및유럽으로부터 EU GMP 승인을획득하였습니다. 이후 2014 년 3 월먼디파마, 컨파머, 바이오가랑과파트너계약을맺어 바이오의약품판매를위한사전포석으로서판매처확보와아울러 바이오시밀러제약투자비지원을받게됩니다. 14

17 2) CELLTRION 은 CELL( 지구상의모든생명체의기본단위 ) 과 TRIONS( 북두칠성 ) 의합성어로, 바이오 ( 생물학 ) 산업을위한길잡이별 ( 안내자 ) 을의미합니다. 셀트리온의심볼마크는세포가분화하는모습을응용한디자인으로, 업태의성격을강조하는한편각각의원을통해다양성과역동성을표현하고있습니다. Green 색상은셀트리온과제품에대한신뢰와안전을상징합니다. 2016년현재서정진회장을위시하여김형기재무부문대표이사와, 기우성제조연구개발부문대표이사가공동대표이사로있습니다. CHAPTER 1 15

18 인천광역시송도신도시소재본사 / 제1공장, 제2공장에서 14만리터의상업생산능력과 17만리터의증설계획을가지고최종 31만리터급세계최상위수준설비능력을목표로하는자본금 1조7천5백여억원, 자산규모약 5조원, 종업원수 1,000여명수준의세계적인규모의회사입니다. 2016년기준 7년연속흑자기록. 2016년램시마의유럽시장점유율이 50% 에달하였으며, 2016년 4월미국 FDA 판매승인을받아 2016년末약 6조 2,500억원의바이오시밀러시장인미국에서램시마 ( 인플렉트라 ) 판매가시작되었습니다.( 향후 50% 점유율이기대 ) 또한 2017년 2월, 셀트리온의두번째바이오시밀러인트룩시마가유럽 EMA 판매승인을받아 2분기부터유럽시장에진출하는바, 이를토대로볼때셀트리온은바이오시밀러분야에서세계선두권이자퍼스트무버 (First Mover) 기업입니다. 셀트리온은단계별사업전략을통해글로벌종합생명공학기업으로성장을 계획하고있습니다. 16

19 셀트리온은 2016년항체바이오의약품시장의절반을차지하는미국시장에서램시마의판매허가를획득했습니다. 램시마는미국내최초의항체바이오시밀러허가제품이라는점에서시장에서퍼스트무버 (First Mover) 로서금액으로산정할수없는막대한시장선점효과를가질것으로예상되고있습니다. 한편램시마는국내최대제약사의총매출이약 1조원내외이며, 90여상장제약사매출총액이 20조원이안되는한국제약산업계에서국내최초단일품목으로조단위매출을내는의약품이되었습니다. 이와같은셀트리온의성장가능성은한국산업계에중공업, 자동차, 반도체등제조업의뒤를이어장차한국경제산업의미래를견인할신성장동력과앵커기업의탄생으로받아들여지고있습니다 CHAPTER 1 17

20 2016 년 12 월 31 일기준주요주주는셀트리온홀딩스 19.35%, Ion Invest ment B.V. 14.3%, 셀트리온스킨큐어 2.14%, 자기주식 0.03%, 기타 64.18% 로구성되어있습니다. 아이온인베스트먼트는싱가포르투자청이 100% 출자한회사로 2010년 5월에셀트리온에 2,000억원규모의투자를전격적으로단행하면서국내증시에알려졌으며, 그후에도추가투자를하여현재지분율이 14.3% 에달합니다. 셀트리온의임직원은 2016 년 9 월말기준으로임원 34 명, 직원 1,158 명에 달합니다. 직원 1,206 명중생산직이 50.4% 로가장많고, 연구개발직이 38%, 관리사무직 11.5% 순입니다. 18

21 CHAPTER 2 CHAPTER 2 19

22 1) 바이오의약품은높은안전성을가지고고유독성이매우낮으며, 높은치료효과를가져난치성, 만성질환에뛰어난효과를가집니다. 그러나너무고가여서돈이없으면처방받기힘든점이있습니다. 바이오제네릭의약품은합성의약품의제네릭제품과달리제조과정에따라다른결과물을만들기때문에이를바이오시밀러라합니다. 20

23 유전자재조합또는세포배양기술을통해생산되는단백질이나호르몬등을의미하는바이오의약품의복제약품으로오리지널바이오의약품과비교해효능은비슷하지만가격이저렴하기때문에환자의경제적부담을경감시키고국가보건경제의건전화에도움을줍니다. (* 출처 : Laboratory of Bioantibacterials,College of Pharmacy CHA University 등 ) 합성의약품 ( 케미칼의약품 ) 과바이오의약품의특징을정리하면다음과같습니다. CHAPTER 2 21

24 바이오의약품종류를살펴보면대략유전자재조합단백질계바이오의약품과, 세포치료제계열, 유전자치료제계열그리고생물학적제제로나뉘며, 생물학적제제에는다시혈액제제와백신의두가지로분류됩니다. 22

25 CHAPTER 2 23

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27 CHAPTER 2 25

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29 CHAPTER 2 27

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31 CHAPTER 2 29

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33 항체의약품기술의최대수혜자는대형제약사들이었다. CHAPTER 2 31

34 바이오시밀러제품개발과정에있어, 각단계별세부내역및개발기간을요약 정리하면다음의도표와같습니다. IND : BLA : GMP : Investigational New Drug ( Biologics License Applications ( Good Manufacturing Practice 각단계에대한세부내용은다음의표에구체적으로설명하였습니다

35 제품개발단계중임상시험의단계는다음과같으며, 임상시험의결과물들을 시장출시를위한제품승인단계인 BLA(Biological License Application, 품목허가 ) 단계에서근거자료로활용되고있습니다. 신약개발은임상 1 상부터 3 상까지모든단계를완료하여야하나, 바이오시밀러인경우오리지널제품에서이미투여방법 / 투여시기 / 투여량이결정되어있기때문에, 임상 1상과임상 3상을진행하는것입니다. 위의절차에따라진행하는신약임상의경우다음그림에서알수있듯이임상 3상단계에서도실패확률이 50% 수준에육박하여, 임상을진행해야하는바이오시밀러역시비슷한수준일것으로예상됩니다. CHAPTER 2 33

36 바이오의약품의허가를받기위해필요한생산은아래와같은절차를거쳐진행됩니다. Flask, Seed bioreactor, Production bioreactor Bottle Drug Substance(DS) F&F Bottle DS Formulation Drug Product(DP) 제품을판매하기위해서는 Drug Substance( 원료의약품 : 이하 DS ) 생산, 인체에주입할수있는형태인 Drug Product( 제품 : 이하 DP ) 형태로가공하는 Fill & Finish( 이하 F&F ) 공정, 그리고 Labeling & Package 공정 ( 이하 L&P ) 을거쳐야합니다. F&F 공정의경우액체제형과동결건조 ( 분말 ) 제형에따라일부공정이상이합니다. DS와완충액 (Buffer) 을혼합하여 Vial( 바이알 ) 에액체상태로병입 (Filling) 하는과정은동일하나, 액체제형의경우는 Rubber stopper를장착후 Cap을씌우고 Plastic Tray에담아 Shipping Box로포장합니다. 반면동결건조제형의경우 Rubber stopper를반장착한후동결건조기에투입하여분말로변환하게되며, 그후 Cap을씌우고 Plastic Tray에담아 Shipping Box로포장합니다. 이때 DS는제조사의생산시설에생산된 API(Active Pharmaceutical Ingredient, 이하 API ) 로 Bulk 상태로 Filling한후영하 40 의냉동보관시설에보관하게됩니다. 34

37 F&F 공정이완료된 Vial의형태는표면에아무런 Label이부착되지않은 Nude상태입니다. 따라서 Nude 상태의 Vial을판매하기위해서는제품의성상, 유효기간및주의사항등이담긴 Label을부착하고 Packaging하는 L&P 절차를진행하여야합니다. 의약품의경우, 제품을승인받을때생산시설에대해서도함께승인을 받아야하고, 각국가의규제기관별로각생산시설에대한승인이다르게될 수도있습니다. CHAPTER 2 35

38 36

39 셀트리온은동물세포를대량으로배양하여다양한항체바이오시밀러및 항체신약을개발및생산하는바이오기업입니다. 통상적으로바이오시밀러는 1세대바이오시밀러와 2세대바이오시밀러로구분됩니다. 소마트로핀 (Somatropin; 인성장호르몬, hgh), 필그라스팀 (Filgrastim; 과립구성장자극인자, G-CSG), 에포에틴 (Epoetin; erythropoietin, EPO), 인슐린 (Insulin) 과같이비교적간단한구조를가지고있는바이오시밀러를 1세대바이오시밀러라고합니다. 그렇지만, 2세대항체바이오시밀러는 1세대바이오시밀러에비해상대적으로분자량이크고구조가복잡하므로더욱뛰어난기술력과생산능력이요구되며, 살아있는세포를이용하기때문에엄격한품질분석과정은필수적입니다. 이는바이오시밀러개발및생산과정에서기술적난이도의차이로나타납니다. 셀트리온에서주로연구생산하는항체의약품은구성된분자의아미노산서열정보에따라다음과같이구별됩니다. 1) 100% 마우스서열인마우스항체 2) 마우스의가변영역과인간의불변영역으로구성된키메라항체 3) 키메라항체에서마우스유래가변영역중에서구조를결정하는구조형성 (framework) 서열을인간유래서열로변경한인간화항체 4) 100% 인간유래아미노산서열로구성된완전인간항체 CHAPTER 3 37

40 38 (* 그림 :theraproteins)

41 유기합성공정을통해생산되는합성의약품과달리살아있는세포를생산공정으로사용하기때문에독자적인세포주개발기술을보유하는것은바이오사업의출발점이나마찬가지입니다. 셀트리온은현재유전자를세포내로전달하는백터시스템, 세포주개발법등을보유하고있습니다. 목적하는외래유전자를발현하는안정한포유동물세포주를제작하기위하여, 외래유전자는일반적으로선별마커유전자 ( 예를들어, 네오마이신포스포트랜스퍼라제 ) 와함께바람직한세포주로형질도입에의해삽입됩니다. 외래유전자및선별마커유전자는단일벡터또는동시형질도입되는개별벡터들에의해발현될수있습니다. 이를위하여산업적으로사용되는방법의일례로는 CHO(Chinese hamster ovary), DHFR(dihydrofolate reductase; 디하이드로엽산환원효소 ), CHO K1, BHK (Baby Hamster Kidney), NS0, SP2/0 및인간세포주등을이용한방법이있습니다. 이때, 진핵유전자발현의조절에있어서 MAR(matrix attachment region) DNA 서열의역할에대하여많은연구가있었는데, SAR(scaffold attachment region) 이라고도하는 MAR 서열은전사조절에관여하는것으로여겨지는요소의예입니다. 일반적으로, MAR 서열은숙주게놈내로삽입되어야만그효과를발휘할수있는것으로알려져있습니다. 또한, MAR 서열 ( 약 70 % 이상의고도로 AT-풍부서열 ) 은안정하게형질전환된동물세포주에서이식유전자 (transgene) 발현을증가시키는것으로알려져있습니다. 셀트리온은외래유전자의발현을효율적으로발현시킬수있는동물세포발현벡터기술및고발현재조합세포주의선별기술을독자적으로보유하고있습니다. 세포주를확립한후에는증식이잘되는최적의배양조건을반드시확립해야합니다. 세포의배양에는고가의배지 (media) 및장치들이사용되기때문에안정적으로증식가능한배양공정을확립해야합니다. 이공정은완제품 (Drug Product 또는 medicinal product : 바이알제품 ) 의생산원가를결정하는데핵심적요소라고할수있습니다. 특히수십리터규모의연구개발단계에서수만리터규모의대규모상업생산까지각각의최적공정을개발하는것은최고의기술력과노하우가요구됩니다. 램시마를대량생산하기위한배지를공급하는업체는 General Electric 자회사인 HyClone이담당합니다. CHAPTER 3 39

42 배양중인세포액에서원하는항체의약품을분리정제하는과정은제품화의성패여부를가늠하는중요한공정입니다. 특히정제공정에는고가의소모성재료들이사용되기때문에최적의공정확립은완제품의원가에도상당한영향을미칩니다. 따라서정제공정중의항체회수율이나정제도를증가시키는것이전체생산비용을절감하는데있어서중요한역할을합니다. 셀트리온은컬럼순환및시료연속주입법을이용한단백질 A크로마토그래피정제기술, 칼슘인산염침전을이용한불순물제거기술, 혼합방식크로마토그래피를이용한침출된단백질 A 제거기술과같은독자적인정제기술을확보함으로써, 기존의항체생산수율을 2배로증대시키는획기적인기술을개발하였습니다. 40

43 최종세포주및항체의약품이불순물없이안정적으로신뢰성을갖춘채생산되었음을검증하는 ' 당단백질분석기술 ' 입니다. 당단백질분석기술은당과단백질이결합된바이오의약품의구조를정확하게파악할수있는기술로셀트리온에서생산하는바이오시밀러및바이오신약의안전성과효능검증을위해반드시필요합니다. 당단백질분석기술수준에따라바이오의약품시장의성패가좌우될수있기때문입니다. 세포는배양을통해서매일변화하기때문에정기적인분석기술이더욱중요하며, 바이오의약품은합성의약품과달라서보관과운반이용이하지않아서유통과정에서변질여부도중요한분석항목입니다. CHAPTER 3 41

44 램시마는미국존슨앤존슨의 TNF- α 자가면역질환항체의약품레미케이드 (Remicade) 의바이오시밀러제품입니다. TNF- α 란우리몸속의항체가특정부위의세포를공격하는자가면역질환으로써, TNF-α의약품에는몇가지제품이있는데그중에서블록버스터제품으로휴미라, 엔브렐, 레미케이드가있습니다. TNF-α 관련된치료제중에서글로벌제약사미국존슨앤존슨은레미케이드 (Remicade) 를시판중이며, 램시마는레미케이드바이오시밀러제품입니다. 2012년 7월한국식약청으로부터승인받은후 1년만에 EMA( 유럽식약청 ) 에서도판매허가를받았고, 2016년 4월미국 FDA로부터항체바이오시밀러분야최초로시판승인을받았습니다. 42

45 램시마는오리지널제품을포함해같은적응증을보유한 TNF-α억제제시장에서도경쟁할것으로보입니다. TNF-α억제제의세계시장은약 35조원규모이며, 이가운데미국시장은 20조원규모로파악되고있습니다. 동시장은레미케이드 ( 존슨앤드존슨 ) 를비롯, 휴미라 ( 애브비 ), 엔브렐 ( 암젠 ) 등 3개블록버스터제품이분점하고있습니다. 향후램시마가세계시장에서매출액기준으로 20% 를점유한다가정하면, 램시마로약 7조원의매출을올릴수있을것으로예상됩니다. 이는미국시장의경우세계시장의 60% 이상을차지하고있으며, 미국의 CMS(Center for Medicare & Medicaid Services) 가지난 2015년부터바이오시밀러를처방하는의사에게만인센티브를제공하고있다는점에서가능한것입니다. CMS가발표한내용중에중요한것은메디케어 Part B 보상방법을바이오시밀러위주로고쳤다는것입니다. 즉, 바이오시밀러를처방한의사에게 6% 인센티브를지급하는데, 그기준이바이오시밀러가아니라오리지널약값기준입니다. 따라서바이오시밀러처방시에는변경전에받던인센티브 ( 오리지널약값의 6%) 를동일하게받지만, 오리지널을처방할경우엔인센티브가전혀없습니다. 미국의경우처럼바이오시밀러처방에매우우호적인환경을고려했을때, 램시마매출 7조원은실현가능한비전이라고할수있습니다. CHAPTER 3 43

46 적응증은류마티스관절염, 강직성척추염, 건선성관절염, 성인크론병, 궤양성대장염, 건선이며, 오리지널인레미케이드 2015년글로벌매출은약 83.6억달러였습니다. PMS( 의약품시판후조사 ) 가진행중인소아크론병은현재제외되었지만존슨앤존슨에서 PMS가완료되면자동적으로램시마도적응증이추가됩니다. 램시마는레미케이드를대체할수있는바이오시밀러이며, 비슷한적응증을가지고있는휴미라및엔브렐신규환자도그대상으로하고있습니다. 램시마는정맥주사제인데램시마를약 2시간투여할때마다병원을찾아가는불편한점을개선하기위하여휴미라또는엔브렐처럼피하주사용램시마개량형 ( 즉, 램시마 SC제형 ) 을개발, 글로벌임상을진행중입니다.( 부유럽 1,3상진행중 ) 램시마매출과관련하여, 2015년유로화약세를감안하더라도레미케이드, 휴미라, 엔브렐이미국에서는매출액증가추세를나타내는데반하여, 미국외지역에서매출액감소추세를나타내는점은주목할만한특징입니다. 이는 TNF-α 억제제에동일한기전을가진의약품으로서, 램시마의휴미라및엔브렐의신규환자잠식가능성을강력하게시사합니다. 44

47 CHAPTER 3 45

48 2016년기준, 국내 TNF-α판매는 1,360억원가량이었으며, 이중램시마는약 160억원으로약 12% 의점유율을보였습니다. 표면적으로점유율에있어서는다른제품에비해높지않은것으로볼수있으나, 제품판매증가추이를보시면상황은달라집니다. 즉, 2016년 1분기보다는 2분기, 3분기, 4분기로갈수록판매가증가하고있으며, 그증감비율이타제품과다르게지속성장하고있다는점입니다. 주목할점은이러한성장세가결국 2016년 4분기에는처음으로엔브렐의분기판매액을추월하였다는것이며, 직접적비교대상인레미케이드의점유율을끌어내리고그자리를램시마가차지하고있다는것입니다. 순위 업체명 수출액 비중 (%) 전년대비증감률 (%) 2 녹십자 14,481 16, 얀센백신 12,327 9, 엘지생명과학 3,674 3, 동아에스티 3,890 3, 총수출실적 58,892 80,

49 램시마의판매에촉매제로활용할또하나의무기는바로자가면역진단키트입니다. 2017년 2분기출시를목표로하는이진단키트를통해류마티스등자가면역질환치료제인 램시마 의마케팅을강화하겠다는것입니다. 그렇다면셀트리온이내놓겠다고발표한진단키트는도대체어떤것일까요? 자가면역질환진단키트는혈액에서의약물농도와약물에대한항체 (anti-drug antibody; ADA) 농도를측정함으로써의료진에게맞춤의료의진단근거를제공하기위한키트입니다. 이를통해약물의용량을조절하거나다른치료법으로전환하는등의과학적진단지표를제공할수있도록하겠다는것입니다. 셀트리온관계자는 환자개개인의특성에맞는맞춤형치료를위해혈중약물농도와 ADA 농도를평가함으로써, 진화된분석방법에기반한바이오의약품의투여를가능토록하기위한것 이라며 이를통해환자에맞는램시마 ( 인플릭시맙 ) 용량등의치료가가능해질것 이라고설명했습니다. CHAPTER 3 47

50 이진단키트에대한과학적근거는지난해 6월에유럽류마티스학회 (European League Against Rheumatism; EULAR) 에서발표된연구결과에서찾을수있습니다. 당시스페인라파즈대학교 (La Paz university) 병원의연구진은류마티스관절염 (RA) 환자를대상으로실시된관찰연구결과를발표했습니다. 이에따르면바이오의약품치료초기, ADA 농도가높은 RA 환자군이치료진행후측정시점에서낮은치료반응성과효과를보인다는결과를얻었습니다. 이는환자의혈중 ADA 농도와항 TNF- α 치료제의농도간의상관관계가있으며, 이는환자의치료예후를영향을줄수있는지표로사용할수있음을보여줬습니다. 연구를주도한사마이다플라센시아 (Chamaida Plasencia) 교수는당시연구결과를발표하면서 치료제모니터링은 TNF억제제와같은바이오의약품을사용하는만성염증성질환자들에게아주중요하다 며 ADA를비롯한다양한요소들이치료약물의빠른제거 (drug clearance) 와관련이있고 TNF억제제의혈중최저치는치료효과와아주밀접한연관을가진다 고설명했습니다. 셀트리온은진단키트를통한환자의혈중약물농도등에대한모니터링을근거로한 의료진의진료가면역원성 (immunogenicity) 등의요인으로치료를실패하는확률을 낮춰줄수있을것이라고기대하고있습니다. 셀트리온관계자는 맞춤형자가면역질환진단키트출시를통해환자개개인의치료효과를높이고최적화함으로써환자들에게보다나은의료서비스제공이가능할것 이며이는램시마의매출증대에도도움이될것이라고내다보았습니다. ( 출처 : 바이오스펙테이터 ) 이번에는건선병과관련하여 University of Vienna와 UNITO (Universita degli Studi ditorino) 가공동으로미국피부과학회지 (JAAD) 에램시마의중증도판상형건선병치료에대한효과를관찰한연구결과를살펴보겠습니다. 동연구는램시마 (CT- P13) 를사용해서중증도건선병을치료하는효과와경험을다루었습니다. 동연구에는중증도판상형건선병환자가모두포함되며, 모든환자에게램시마치료의시작부터마지막까지의전과정을진행하였습니다. 후속조치자료는환자의일반정보, 과거치료방안, 건선병관절염상태및통증평가, PASI평점및의약품부작용여부를포함합니다. 48

51 동연구는실험대상환자들을조를나눠서 (1 조 : 연구시작단계에서레미케이드치료, 그후램시마로바꿔서치료 / 2 조 : 연구시작단계부터바로램시마치료 ) 진행하 였습니다. 1조환자는모두 30명이연구에포함되었으며, 치료전평균 PASI평점 29.2, 건선병관절염 10명, 레미케이드치료는평균 237주 (14-576주) 입니다. 이조는램시마치료방안과레미케이드, 램시마투여평균후속조치는 23주 (13-33주), 평균치료주기는 4번 (2-7번) 이며, 후속조치를마무리할때 PASI평점은램시마로바꿔서치료하기전과통계학적으로유의한차이가없다고합니다. 과거의연구에따르면건선병환자에게레미케이드치료를진행한후 50% 의환자에게인플릭시맙 (infliximab) 항체생성및약물제거율이너무빨라치료효과가떨어졌다고합니다. 그런부류의환자는치료한 1년내레미케이드사용을한동안중단할필요가있습니다. 그러나본연구에포함된 1조환자는램시마로바꾸어치료하기전레미케이드에대해평균적으로아주좋은치료효과및반응을보였으며, 대부분환자의치료기간이 12개월을초과하였습니다. 비록후속조치기간에, 1명의환자에게대상포진이나타나발라시클로비르염산염 (valaciclovir hydrochlordide) 을주고병이 7일후호전되었다는점을제외하고, 나머지는부작용이나타나지않았습니다. 이상의결과는레미케이드와비교해서복제약이치료및부작용부분에서모두차이가없으며, 이로인해레미케이드치료가장기적이고비교적치료효과와반응이좋은건선병환자에게는램시마로바꿔서계속치료할수있다는점입니다. 2조는모두 5명이연구에포함되었고, 이조의환자는모두과거인플릭시맙 (infliximab) 치료를진행한적이없었습니다. 평균 PASI 평점 27.3로시작하여램시마투여시작주기는제0주, 제2주, 제6주였습니다. 진행결과, 환자는치료한지제10주가되었을때 75% 의병세가호전되었습니다. 또연구자는 2조인원이램시마의건선병치료후병세가호전된상황이레미케이드와같다고여겼습니다. 종합해보면램시마는중증도판상형건선병치료에확실한치료효과를보입니다. 경제적으로고려했을때램시마는건선병환자의생활수준을더욱높여줄것이며, 특히중증도건선병환자에게는 봄날 이라고할수있습니다. ( 출처 : 중국 DXY( - 중국최대의의료분야 커넥터이자디지털화분야전문서비스제공업체 ) CHAPTER 3 49

52 현재램시마 SC형은유럽류마티스관절염 1ㆍ3상동시진행, 미국은염증성장질환대상 1상진행중입니다. 이에따라임상종료후런칭성공시휴미라, 엔브렐신규환자를더빠르게흡수할것으로판단됩니다. 얀센에서는레미케이드이후심퍼니를런칭하였으며, 같은 TNF-α 지만차이점이있습니다. 앞장과같이인플릭시맙 ( 레미케이드 / 램시마 ) 은키메라항체며심퍼니의경우유전자변형기술을통해쥐의수정란전핵에인간항체생산유전자를바로삽입해형질전환된쥐가추가적인돌연변이과정을거치지않고항체를만들어내는 ( 골리무맙 ) 것으로차이가있습니다. 심퍼니의대상은류마티스관절염, 건선성관절염, 강직성척추염, 궤양성대장염입니다. 심퍼니의예상판매량을보면 2015년 20억 18백만불 (2조4337억) 에서매년 7% 씩성장, 2022년 31억 39백만불 (3조 7856억 ) 로예상되는데요. 심퍼니의경우 TNF-α 치료제인엔브렐, 휴미라와의경쟁을하고있습니다. 이는결국램시마 SC형과의대결도피할수없다는것을의미합니다. 심퍼니의장점은복용편의성 ( 류마티스질환대상휴미라-자가주사, 2주 1회, 엔브렐- 자가주사, 1주 2회, 레미케이드-정맥주사, 0 2 6주이후매 8주 ) 입니다. 과연램시마의용량변경과제형변경을통한램시마SC형과의대결에서얼마나따라갈수있는지보는것도향후하나의 Key Point라생각됩니다. 50

53 CHAPTER 3 51

54 미국 FDA의승인을받은리툭산 (Rituxan) 은비호지킨림프종및류마티스관절염의치료를위한키메라항-CD20 단클론항체입니다. 다국적제약사로슈가시판중인리툭산에대한바이오시밀러가트룩시마 CT-P10입니다. 적응증은비호지킨스림프종및류마티스관절염이며, 오리지널리툭산 2015년글로벌매출은 71.2억달러였습니다. 트룩시마는 2015년 10월 EMA 에허가신청을했으며, 2017년유럽 EMA로부터최종승인을받았으며, 앞으로유럽 28개국과유럽경제지역 (EEA) 3개국등총 31개국에서일괄적으로출시하게됩니다. 또한 2017년상반기미국 FDA에허가신청 (BLA) 을제출할예정입니다. 52

55 트룩시마의판매허가는아래와같이굉장히중요한의미들을담고있습니다. 개발이까다로워진입장벽이높은제품을퍼스트무버로확보함으로써경쟁제품의난립이없어마케팅이한결수월한블록버스터제품을보유하게되었습니다. 램시마에이어두번째의퍼스트무버 (Fisrst Mover) 제품을확보함으로써 2개의블록버스터의약품을보유한명실공히글로벌제약사로서의위상을갖추게되었습니다. 램시마이후의성장을이어갈신성장동력을확보하고, 항암제시장에첫진출함으로써앞으로항암제품의기술과경험을축적하여항암신약을개발할수있는토대를만들었습니다. 이제셀트리온은엄청난캐시카우 (Cash-Cow) 가되어줄램시마에이어 2차성장을보장할트룩시마를확보하였습니다. 이미램시마만으로도휴미라특허가풀리는 2022년까지즉앞으로 6년간미국 20조 TNF-α억제제시장을독점할것이며, 트룩시마와함께유럽및기타지역에서도독보적제품으로타제품에게틈새를허용하지않을것입니다. CHAPTER 3 53

56 리툭산은항염증제외에항암제로서의적응증이함께있어서개발이매우까다로웠습니다. 특히 2010년전후로 bg2 조성에변화가생겼다는보고서가발표되었습니다.( 그림참고 ) bg2( 또는 BGL2 또는 BglII) 의원래명칭은 Glucan endo-1,3-beta-glucosidase, acidic isoform인데, bg2는 DNA를절단하는제한효소 (restriction endonuclease) 의일종입니다. 자기세포의 DNA는절단하지않지만, 다른세포의 DNA는절단합니다. 즉, 두가닥으로꼬여있는 DNA의특정염기서열을인식하여 DNA의인산디에스테르결합 (phosphodiester bond : 그림참고 ) 을가수분해하는특이성이높은효소가바로 bg2입니다. 이런조성변화를겪은리툭산바이오시밀러를개발하기위한셀트리온의도전은가히눈물겨운노력이었습니다. 강력한경쟁업체였던다국적제약사베링거인겔하임, 테바, 론자는물론이요삼성까지도리툭산바이오시밀러를중도포기또는아직까지성공하지못했다는것을감안하면, 셀트리온의항체의약품에대한기술력과그것을뒷받침하는노력을얼마나기울였는지굳이말할필요가없습니다. 54

57 리툭시맙은현재영국 NHS에서연간 1억 6,700파운드의비용이듭니다. 트룩시마는오리지널보다가격이저렴하기때문에 NHS에상당한비용절감효과를줄수있습니다.(1억 6,700만파운드 = 약 2,385억 7,142만 8,571원 ) 만성림프구성백혈병 (CLL) 은영국에서가장흔한유형의백혈병으로매년 3,200명의사람들에게영향을줍니다. 비호지킨림프종 (NHL) 은영국성인중다섯번째로흔한암입니다. 트룩시마는 700,000명의류마티스환자에게사용될수있을뿐만아니라혈관염과현미경적다발성혈관염환자에게사용될수있습니다. Derriford 병원의시몬교수는 " 암치료를위한최초의바이오시밀러가영국에서소개되고있고, 비호지킨림프종과같은쇠약한병으로부터많은환자가암치료의혜택을누릴수있다 " 라고인터뷰하였습니다. 영국의바이오시밀러협회 (BBA) 는 " 현재오리지널제품을처방한모든환자가트룩시마로전환되면매년의료서비스의절감액에큰영향을미칠것이다, 트룩시마처방을통해절약된비용은환자서비스나다른의약품에대한환급과같은곳으로재투자될수있습니다. 조기채택과최적의사용으로인한잠재적이익은엄청나다 고하였습니다. CHAPTER 3 55

58 Evaluatepharma에서분석한 2022년 15대항암제의예측입니다. 리툭산 2015년 73.9억불 2022년 28.9억불로 61% 감소예상 리툭산바이오시밀러는 2017년유럽에서경쟁이시작되었으며, 2019년미국에서경쟁예상 바이오시밀러로는셀트리온의 CT- 10( 트룩시마 ), 산도즈가경쟁 56

59 다국적제약사인로슈의자회사제넨텍이개발한허셉틴 (Herceptin) 은유방암의대표적표적치료제입니다. 특정표적인자만을선택적으로억제하여정상세포를보호하고암세포만공격하여항암제의부작용을최소화했습니다. 특히허셉틴은유방암세포에서 HER2가정상세포보다많이발현된다는점에착안되어개발되었습니다. HER2는세포의성장에관여하는단백질로암세포가빠르게성장하도록신호를보냅니다. 따라서 HER2 과발현유방암의경우에는재발이많으며예후가좋지않은것이특징입니다. 허셉틴치료제에대한바이오시밀러 ' 허쥬마 ' 는램시마에이어지난 2014년국내에서시판허가를받은세계최초항암바이오시밀러입니다. 당시식약처는허쥬마를 ' 전이성유방암과조기유방암그리고전이성위암치료 ' 에사용할수있도록허가했습니다. CHAPTER 3 57

60 허쥬마의국내판매허가승인은중증질환인항암제분야에서바이오시밀러의영역을열었다는점에서의미가매우큽니다. 허쥬마는암세포성장에관여하는 HER2 의기능을억제해 HER2 가과발현된암세포를선택적으로파괴시키는표적치료제입니다 년하반기에유럽 (EMA) 시판승인신청을하였으며, 미국 FDA 에 BLA 를 2017 년상반기신청할예정입니다. 적응증은유방암및위암이며, 오리지널허셉틴 2015 년글로벌매출은약 66 억달러였습니다. Evaluatepharma에서분석한 2022년 15대항암제의예측입니다. 허셉틴 2015년 67.9억불 2022년 39.8억불로 41% 감소예상 유럽허가 2014 년종료. 미국허가 2019 년종료예정. 밀란과바이콘, 셀트리온, 삼성바이오에피스간경쟁으로판매감소예상 58

61 2017 년현재허셉틴바이오시밀러관련임상의선두권회사들의현황을보면다음과 같습니다. 허셉틴특허상황은미국은 2019 년에특허만료예정이며, 유럽은 2014 년 4 월에 호스피라가로슈를상대로 2 개의특허를승리하였고, 나머지 1 개는 2014 년 7 월에 만료되었습니다. 우리나라의경우 단클론성또는다클론성항체의안정한동결건조제약학적조성물 특허가 2015년에특허심판원에서무효판결을받았으나, 로슈의항소를특허법원이인정함으로써, 까지판매불가합니다. 이런이유로셀트리온의허쥬마가가장빨리허가받았으나, 아직판매를못하고있는상황입니다. CHAPTER 3 59

62 종합하면, 허셉틴바이오시밀러는항암제라서견고한임상결과가중요합니다. 현재전이성유방암과조기유방암모두의임상이준비된회사는셀트리온, 밀란, 화이자이고, 암젠과삼성은조기유방암에대해서만임상을진행하였습니다. 셀트리온과화이자의경우, 수술전보조요법 (neoadjuvant) 과수술후보조요법 (adjuvant) 모두에대해임상을진행하였습니다. 참고로, 수술전보조요법은수술전에처방하여암의크기를줄인후수술하는방법이며, 수술후보조요법은수술후에완전히제거되지않은종양에대해처방하는경우입니다. 셀트리온의 EMA 승인신청이다소늦어져보이나, 모든부분에대해꼼꼼한준비를하고있는것을알수있으며, 항암제로서혹시나있을지모를부작용에대한철저한검토를진행하고있는것으로생각됩니다. 미국특허가 2019년에만료되므로, 미국개방전에결국유럽과이머징마켓에서의싸움을통하여임상자료를누가가장많이누적시키는가가중요한일이될것같습니다. 밀란의경우는인도와이머징마켓에서의판매경험이제일강점인데반해, 유럽에서의임상자료가없다는것이단점입니다. EMA에서이부분을어떻게받아줄지궁금합니다. 비록트룩시마까지는셀트리온이퍼스트무버로서의지위를많이누릴것으로생각되지만, 허쥬마의경우쉽지않은경쟁이될것으로보입니다. 그러나, 셀트리온에는허쥬마의경험을통해서 ADC기술을이용하여바이오베터로넘어갈수있는길이열려있습니다. 하루빨리신약 (CT-P26) 의임상이진행되기를바랍니다. CT-P16은스위스글로벌제약사로슈의아바스틴바이오시밀러이며, 오리지널아바스틴 2015년글로벌매출은 67.5억달러였습니다. 적응증은전이성직결장암, 전이성유방암, 비소세포폐암, 진행성또는전이성신세포암, 교모세포종, 상피성난소암난관암또는원발성복막암, 자궁경부암등 7가지이며, 경쟁약은독일머크의얼비툭스입니다. 60

63 CT-P17은미국글로벌제약사애브비 ( 판매사는 ' 애보트 ' 인데, 애보트가연구전담부문을애브비로분사했음 ) 의휴미라바이오시밀러이며, 세계최대신약휴미라의 2015년글로벌매출은약 150억달러였습니다. 적응증은성인크론병, 소아크론병, 궤양성대장염, 류마티스관절염, 강직성척추염, 방사선학적으로강직성척추염이확인되지않는중증축성척추관절염, 건선, 건선관절염, 다관절형소아특발성관절염, 베체트장염, 중증의성인화농성한선염 (HS), 6세이상소아골부착부위염관련관절염, 중증만성소아판상건선까지총 13가지입니다. 메디뮨 (MedImmune) 에서제조되는시나지스는 1999년애브비가판권을획득하였고, 2007년아스트라제네카는메디뮨을인수하여자회사로편입했습니다. 적응증은호흡기증후군및폐렴치료제이며, 오리지널시나지스 2015년글로벌매출은약 6.6억달러였습니다. CT-P05 은미국글로벌제약사화이자의 TNF-α 억제제인엔브렐바이오시밀러이며, 오리지널엔브렐 2015년글로벌매출은약 95억달러였습니다. 적응증은류마티스관절염, 건선성관절염, 축성척추관절염, 건선, 소아특발성관절염입니다. 엔브렐은미국에서뒤늦게특허가등록됨으로써, 2028년 11월특허가만료됩니다. CHAPTER 3 61

64 ' 인플루엔자 ', 인플루엔자 A, B, C형각각의바이러스및독감에대한통함치료제및백신기능을갖는혁신적신약제제입니다. 미국 FDA 산하기관인 CDC( 질병통제센터 ) 및세브란스병원과더불어공동개발한신약으로, 임상 2a까지완료후현재국내임상 2b 진행중입니다. 셀트리온이개발중인 CT-P27은미국 CDC, 중국정부연구기관등과함께조류인플루엔자를포함하여인간에게전염된적이있는인플루엔자대해효과를확인해본결과대부분 (H1, H2, H3, H5, H7 및 H9) 의바이러스에효과를보이는것으로나타났습니다. 더욱이타미플루등현재사용되고있는기존인플루엔자치료제와작용기전이달라이약물들에대해저항성이있는인플루엔자에도효능을보이는특징을갖고있습니다. 인플루엔자백신의경우바이러스변이가심해매년새로운백신을개발해투약해야효과를볼수있고조류독감등치명적인인플루엔자의대유행시백신을생산하는데까지상당한시일이요하는데반해항체치료제는바이러스가유행하면즉시투약할수있는장점이있습니다. 62

65 이때문에개발성공시 CT-P27은바이러스대유행 ( 판데믹 ) 에대비해각국정부가비축하는치료제로선정될가능성이높으며, 이에따라타미플루등기존약제를대체할수도있을것으로기대되고있습니다. 'CT-P27' 은영국에서마무리된임상 2a상 ( 전기임상 2상 ) 에이어서, 2016년하반기국내에서임상 2b상 ( 후기임상 2상 ) 을진행하고있습니다. 이어서임상 2b상완료후에는 'CT-P27' 을 ' 혁신의약품 ' 으로지정받아임상 3상전에조건부상업화가가능한곳을대상으로진행될예정입니다. 특히, CT-P27의헤마글루티닌작용에대한 "CT149" 연구논문이 2015년 7월 Nature Communications에실렸습니다. ( mms8708.html) 미국질병통제센터 (CDC) 는 CT-P27이특히최근중국에서유행한조류독감에효과를보이자중국정부의요청을받아들여현지에서의추가임상을승인하기도했습니다. 특히, CT-P27의핵심기술은 H1N1, H2N2, H5N1, H9N2 등항원에효과가있는항체 'CT-P22' 와 H3N2, H7N2 항원을치료하는항체 'CT-P23' 가서로간섭을일으키지않게혼합하는것입니다. CHAPTER 3 63

66 CT-P27 의국내임상 (2b) 을보면 A 형이대상입니다. 그이유는무엇일까요? 우리나라는보시는바와같이인플루엔자 A 형이주로발병하고 3 월이지나서는 B 형으로넘어갑니다. 64

67 그렇다면아시아의다른나라는어떨까요? 일본은 2016 년 11 월 14~20 일 (46 주차 ) 1.38 명 ( 기관당신고건수 ) 으로유행기준 (1.0) 명을초과하였고, 47 주 1.79 명으로증가하고있습니다. 주로인플루엔자 A(H3), A(H3N2) 순으로발병하였습니다. 중국남부지역은 월 21~26 일 (47 주차 ) 3.1% 로 46 주와동일하였고, 북부지역은 3.4% 로 46 주 (3.2%) 보다증가하였으며인플루엔자 A(H3N2) 형이대부분을차지합니다. 대만은 46주와비슷한수치로발병중이며대부분이인플루엔자A(H3N2) 형입니다. 홍콩은 11 월 20~26 일 (48 주차 ) 4,4 명 (1,000 명기준 ) 으로 46 주 (4.3) 명과유사하며주로 A(H3N2) 형입니다. CHAPTER 3 65

68 일반적으로 A형이유행빈도가높으며, B형은국지적인유행에관여하고 A형에비해그발생기간이다소늦으며, C형은현재까지사람에게서별로문제가되지않으며산발적으로소규모로발생되고있습니다. 항원대변이에의한인플루엔자 A 바이러스의유행주기는약 10~40년이며, 인플루엔자 B 바이러스는 3년을주기로유행하는것으로추정되고있습니다. A형의경우 1918년 A/H1N1형에의한스페인독감출현으로전세계적으로약 5,000만명이사망했고, 1957년에는 A/H2N2형에의한아시아독감으로미국에서만약 7만명이사망했으며, 1968년에는 A/H3N2형에의한홍콩독감이발생된바있습니다. CT-P27 은대부분인플루엔자 (H1, H2, H3, H5, H7 및 H9) 에효과가있는것으로 나타났습니다. 셀트리온의선택과집중. 인플루엔자 A 형에서의타미플루를대신하길 기대해봅니다. 66

69 CHAPTER 3 67

70 A) 판데믹인플루엔자가인류에게끼치는영향은 3가지로요약을하겠습니다. 첫번째는신종바이러스이기때문에인류대부분이면역성이없습니다. 그래서인류의 30% 내지 50% 가감염될수있다는점이고, 두번째는판데믹인플루엔자에대한백신이미리준비될수가없다는점입니다. 판데믹인플루엔자가출현하면그제서야백신개발에나서게되고실제백신이나오기까지는 6개월이걸립니다. 따라서판데믹인플루엔자에대한백신을사전에준비하는것은불가능합니다. 치료제로판데믹인플루엔자에대한피해를줄여야하는데현재로선대응이제한적일수밖에없습니다. 세번째는이판데믹인플루엔자는신종바이러스이기때문에병독성이높을수가있습니다. 기존의계절인플루엔자보다는치사율도높고따라서사망자가많이발생할수있다는측면에서피해가큰겁니다. 따라서판데믹인플루엔자는단순한보건상의피해뿐만아니라사회적인, 경제적인심지어정치적으로도각국가에큰피해를끼칠수있다는점에서무서운것입니다. 68

71 A) 항체치료제는지금까지인플루엔자에서사용된적이없습니다. 그래서이항체치료제의의미는기존의인플루엔자바이러스, 즉계절인플루엔자의경우는 H1, H3, 판데믹인플루엔자는 H5, H7, H9과같은신종바이러스에서모두중화능력을보이기때문에감염환자에서치료효과가탁월할것으로예측이되고있습니다. 인플루엔자바이러스는자꾸변이가생기고항바이러스제에대한내성이생기는경향이있는데, 이항체치료제의경우는변이뿐만아니라내성바이러스출현에대해서도효과가있습니다. 이같은점이기존의항바이러스제에비해장점으로부각되는부분입니다. 따라서항체치료제는새로운개념의인플루엔자치료제로서앞으로판데믹인플루엔자의환자치료에굉장히유익하게사용될수있을것으로생각이되며, 또한항바이러스제와항체치료제의병행치료를통해서도치료효과를높일수있을것으로예상되고있습니다. A) 미국, 영국, 유럽정부에서는인플루엔자에대한대응에있어서백신, 항바이러스제이외에신개념의치료제를원하고있습니다. 백신과항바이러스제의단점은, 백신의경우연구개발에서사용하기까지적어도 6개월이상이걸려서대유행인플루엔자초기에백신의사용이가능하지않습니다. 항바이러스제의경우는증상이시작되어서 48시간이내에썼을때효과가있고또항바이러스제의내성바이러스출현문제, 또부작용문제때문에단점이있습니다. 따라서각국정부는백신과항바이러스제의단점을보완할수있는신개념의항체치료제연구개발을원하고있습니다. 이번에임상에들어가는항체치료제의경우는계절인플루엔자나신종인플루엔자에의한대유행인플루엔자에도모두중화효과가있기때문에새로운인플루엔자바이러스출현에대해서도즉시대응할수있는치료제로서유망한것입니다. A) 셀트리온이개발한 universal 항체치료제는전임상동물실험에서안전성과효과를입증하고사람을대상으로한최초의임상시험입니다. 이임상 1상시험에서이항체치료제의안전성과용량설정을확인하게되면, 대규모임상시험을통해서허가시판까지도노려볼수있는첫단추이기때문에중요한의미를갖고있습니다. 항체치료제의 1상임상시험에서는건강한자원자를대상으로해서안전성과용량설정을하게됩니다. 1상임상시험을완료하고대규모임상시험을통해서허가시판이된다면기존의백신, 항바이러스제이외에제3의치료제로서계절인플루엔자와대유행인플루엔자에대한치료와예방에중요한몫을할것으로예측되고있습니다. ( 출처 : 고려대학교구로병원감염내과김우주교수인터뷰 ) CHAPTER 3 69

72 ADC(antibody-drug conjugate; 항체 - 약물결합체 ) 로구성된바이오베터 (Biobetter) 로써, 차세대유방암치료제입니다. 바이오베터는항체바이오시밀러에첨단기술을적용하여기존의항체의약품보다우수한약효를발휘하며, 인체내에서안전성을갖도록새로운제형기술이나아미노산치환, 다른물질과의융합을통해개량한의약품을말합니다. 항체의 Fc 영역에의한효과와기능은강력하지않아서항암치료를위해서주로케미칼합성의약품과병용치료를하게됩니다. 그러나케미칼합성의약품은암세포뿐만아니라정상세포들도죽이므로독성문제를유발합니다. 그래서암특이적인항체에항암제를결합시켜 (conjugate) 암세포에만전달되도록하는 ADC 기술이개발되었습니다. ADC를개발하기위해서는암세포를표적하여암세포내로들어갈수있는치료용항체와세포독성이매우강한케미칼합성항암제및항체와항암제를연결시키는링커 (linker) 가필요합니다. 이때링커는약산성조건에서단백질가수분해효소에의해절단될수있는부위가포함되어야합니다. 2011년에애보트가개발한 ADC 제품인 Brentuximabvedotin( 상표명 Adce tris) 이최초로 FDA 시판허가를받았고, 2013년 2월제넨텍은기존허셉틴에케미칼합성항암제엠탄신을연결한 Trastuzumabemtansine ( 상표명캐싸일라 ) 시판허가를받았습니다. CT-P26과관련된셀트리온의독자적인기술은미국을포함한국내외에여러건이특허가출원되어등록되었습니다. 이특허는 ' 항암활성을가지는항체- 링커-약물결합체, 그의제조방법및그를유효성분으로포함하는항암제조성물 ' 에대한것으로, 셀트리온이개발한허쥬마항체 CT-P06에항암화합물질 ( 돌라스타틴 10 유도체 ) 을결합시켜치료효과를극대화시킨기술입니다. 70

73 ADC의항체는목표로하는암세포에특이적으로결합한후 endosome 형태로암세포내부로침투합니다. 그후에리소좀 (lysosome) 과융합하여약산성환경에노출되는데, 이때단백질분해효소에의해링커가가수분해되어끊어지고, 항암제가리소좀막을통과하여세포질로유출되어항암제의목표분자에결합하게되고, 항암제의작용에의해서암세포를선택적으로죽임으로써일반세포에끼치는독성을최소화할수있는장점이있습니다. 치료학적지표가좋은 ADC는항체한분자에 2~4 개의항암제가결합되어있는것으로보고되고있습니다. 다국적제약사로슈역시기존의허셉틴항체에 ADC 기술을적용하여캐싸일라 (Kadcyla) 를시판중이지만, 매우고가의의약품이라는단점을지니고있습니다. 또한, 캐싸일라를사용한 AGC( 진행된식도암 ) 임상 3상에서탁산보다더나은결과를도출하지못했습니다. 즉, 캐싸일라는 HER2- 양성, 국소진행성또는전이성위암 / 위식도접합부선암 (GC/GEJC) 환자에대해서탁산보다나쁜결과를임상 3상시험에서보여주었습니다. 여기서, 화학요법제 ' 탁산 ' 물질에는파클리탁셀 (paclitaxel) 과도세탁셀 (docetaxel) 이있습니다. CHAPTER 3 71

74 특히, 로슈에서발표한자료에따르면, ADC 신약인캐싸일라에관한임상 3상에서캐싸일라의효과가없어서실패했다고합니다. "1) 캐싸일라와퍼제타결합 2) 캐싸일라단독 3) 허셉틴과화학요법결합 " 에의한세가지방식으로임상 3상이진행되었는데, 캐싸일라에의한개선된효과가입증되지않았다고합니다. 셀트리온의신약 CT-P26 은기존유방암치료제를한층업그레이드한 신약으로써, 기존치료제에비해효능뿐만아니라가격경쟁력도우위를 확보할것으로기대됩니다. 유방암및폐암치료용항체로써, 유방암환자중 80% 에발현하는단백질인 GP88 타겟항암제입니다. 미국공동개발파트너 A&G에서개발한키메라항체로써, A&G사는항- GP88(progranulin) 항체에대해서미국특허출원 150 건및등록 38건이라는원천기술을보유중인데, 2006년 5월 24일셀트리온과공동개발계약을체결하였습니다. 그결과, 셀트리온은지분투자를하였고, 생산및판권을갖고있습니다. 허셉틴, 캐싸일라, 퍼제타를포함한기존의유방암항체치료제시장보다무려 4배나더큰새로운시장이열리게됩니다. 왜냐하면기존의유방암치료제는 HER2에작용하므로전체유방암환자의 20% 만치료대상이지만, CT-P04는새로운기전인 GP88과관련되어전체유방암환자의 80% 가치료대상이되기때문입니다. 그런데더주목할사실은유방암뿐만아니라폐암, 자궁암, 전립선암, 췌장암을비롯한다른암치료에도적용될수있을것으로전문가들은 판단하고있습니다. 조만간임상 1 상을실시할것으로보입니다. 72

75 세브란스병원및 SCW와공동개발한 B형간염치료제로공정개발상태입니다. B 형간염바이러스 (Hepatitis B virus, HBV) 는헤파드나바이러스 (Hepadnaviridae) 과에속하는DNA 바이러스로서, 간경화와간암의주요원인인자입니다. 2012년 WHO의보고에따르면, 전세계적으로 2억 4천만명가량의만성 HBV 감염환자가존재하며매년 50만명에서 70만명에이르는사람들이 B형간염에기인한질병으로사망한다고합니다. 한국의경우성인의 5~8% 가 HBV 보유자인것으로파악되고있으며, 성인에서만성간염환자의 80%, 간경변증의 65%, 그리고간세포암종환자의 70% 가 HBV 감염과연관되어있습니다. 1980년대이후우리나라의 B형간염유병률은백신의보급으로현저히감소하고있으나아직까지도 HBV의감염은만성간질환의가장중요한원인이며, 간질환은국내에서가장중요한사회문제의하나로손꼽히는실정입니다. 따라서이미감염된환자에서만성간질환으로의진행을예방하거나신규감염을방지할수있는적절한항바이러스제치료가필수입니다. 기존의 B형간염항체제제는항체를보유하고있는사람의혈액에서고도의정제기술을사용하여항체를분리해내고바이러스불활화기술을사용하여잠재적인오염원을제거하는방식으로제조됩니다. 그러나, 원료혈장확보의어려움에따른과다한수입비용지출이있으며증가하는수요에탄력적으로대처할수없는문제가있습니다. 또한사람혈장유래의바이러스의제거에많은시간과비용이소요되지만여전히잠재적감염원이존재할가능성이있고, 낮은효력에기인한장시간의투여에따른불편함역시존재하는등단점이있습니다. CHAPTER 3 73

76 HBV 를분류함에있어서보통혈청형과유전자형을동시에고려하는데, 혈청형과유전자형의관계는항상일치하지는않으며대개한가지 유전자형에두세가지의혈청형이공존하는경우가일반적입니다. 또한 HBV는유전자형에따라특이한지역분포를나타냅니다. 가령, 적어도 90% 이상의한국환자에서는유전자형 C이자혈청형 adr인 HBV가관찰되는데, 중국의경우지역에따라조금씩다른비율로유전자형 B( 주혈청형 adw2) 와 C가혼재되어존재하는것으로나타납니다. 인도에서는유전형 D( 주혈청형 ayw2) 가우세한가운데지역에따라유전형 A( 주혈청형 adw2) 가일부혼재되어있는것으로알려져있습니다. 이러한특색을지닌 HBV의다양성때문에단클론 HBV 중화항체를개발하는데있어서모든유전자형에존재하는공통부위에결합하는항체를선별해내는것이요구됩니다. B 형간염표면항원 (HBsAg) 에대한인간단클론항체가 CT-P24 이며, 이 항체가다양한서브타입의 B 형간염바이러스에대하여중화효력을 가진다는것을확인하였습니다. Global Data 에의하면, 글로벌 HBV 시장규모는 2014 년 24 억달러에서 2024 년 30 억달러로전망되고있습니다. 74

77 범유행성 / 계절성 4 가백신으로, 세포배양을통해서빠른시간에고효율의 독감백신생산이가능하도록공정개발하였습니다. 독감은인플루엔자바이러스 (Influenza virus) 가호흡기에감염되며나타나는 질병으로겨울철에흔하게나타납니다. 감염성이매우높아전연령층을 대상으로쉽게전파되는데특히노약자층이취약한것으로알려져있습니다. 오르쏘믹소바이러스 (Ortho myxo viridae) 에속하는외피보유바이러스 (enveloped virus) 로 8개의분절로된음성-극성및단일가닥 (Negativesense, single-strand) 의 RNA(ribonucleic acid) 을유전체로가지는인플루엔자바이러스는 A, B 및 C 그룹으로분류되며인플루엔자 A 바이러스 (influenza A virus) 의경우주요표면단백질인 HA(hemag glutinin) 와 NA(neuraminida se) 에따라다시여러서브타입 (subtype) 으로나뉩니다. 현재까지 18종의 HA와 11종의 NA가알려져있습니다. 인플루엔자바이러스는종류에따라조류, 돼지및사람에감염될수있는특성과 RNA 분절로되어있는유전체로인하여다양한유전자의조합과돌연변이로계속해서변종바이러스가발생합니다. 이런지속적인변이로인하여영구적인면역력을얻기가힘드므로현재가장효과적이라고생각되는예방법은매년유행할것으로예측되는인플루엔자바이러스에대한백신 (vaccine) 을접종하여특정타입 (type) 에맞는면역력을매년형성시키는것입니다. 현재매년접종하고있는인플루엔자바이러스백신은 3 가혹은 4 가백신으로 influenza A 의 H1 과 H3 subtype 의 HA 와 1 종류혹은 2 종류의 influenza B type 의 HA 를섞어사용하고있습니다. CHAPTER 3 75

78 인플루엔자바이러스백신을포함한여러감염성질환의백신에면역원성을증가시키기위한물질을첨가는경우가있는데, 이를애주번트 (adjuvant) 라고합니다. 사람에게사용이승인된애주번트 (adjuvant) 는 aluminium hydroxide와 aluminium phosphate로구성되어있는 Alum 과 Oil-inwater emulsions 을가지는 MF59, AS03 과 TLR4 agonist 인 MPL 와 aluminium hydroxide로구성된 AS04가있습니다. 위에언급된물질이외에도항체를항원과함께투여함으로인해서면역반응을증대시키는연구들이있었으며, CT-P25, 세포배양독감백신에독감항체인 CT-P27을섞어, 독감백신의효과를증대시키고자하는연구도진행하고있습니다. Global Information 에따르면, 글로벌독감백신시장은 2016 년 61 억 달러에서 2022 년 102 억달러로예측되고있습니다. 미국 FDA 산하기관인 CDC( 질병통제센터 ) 및 CHINA CDC와공동개발한광견병항체신약으로, 세포주개발부터비임상실험까지셀트리온이주관하고있습니다. 현재공정개발상태이며, 치료및백신기능을동시에갖고있습니다. CT-P27 처럼 2 개의항체컨쥬게이션기술을이용하고있습니다. CDC 가 가지고있는전세계광견병바이러스 40 종에대해서 CT-P19 는강력한중화 능력이있습니다. 광견병 (rabies) 은바이러스성인수공통감염병이며, 주로야생및애완동물에영향을미칠뿐아니라인간을포함한포유류에게영향을미쳐급성뇌질환의원인이됩니다. 한번발생하면거의사망에이르는치명적인질병으로, 에이즈와더불어치사율이가장높은질병으로알려져있습니다. 이러한광견병은전세계적으로퍼져있으며, 매년천만명이상이감염후치료를받으며매년 4만명에서 7만명이사망합니다. 76

79 광견병은타액과피로전염되는데, 주로광견병에감염된개또는고양이등에물리게되면발병합니다. 또한스컹크, 박쥐등대부분의포유류에의해감염될수있습니다. 광견병바이러스 (rabies virus) 는신체의신경조직을통해뇌신경조직으로도달한뒤실제발병증상을나타냅니다. 원래인간의뇌에는혈액내장벽 (blood brain barrier) 이존재하여외부물질을차단하기때문에바이러스등이침투할수없으나, 광견병바이러스는 RVG(rabies virus glycoprotein) 단백질을통해혈액내장벽을통과하여신경계 (central nervous system) 뇌를감염시킵니다. 초기에는감기와비슷한증상이외에, 물린부위에가려움증이나열을느낍니다. 광견병이진행되면서불안감, 공수증 ( 물등의액체를삼키게되면근육이경련을일으키고심한통증을느껴물을두려워하는증상 ), 바람에대한두려움 ( 바람이감각기관을과민하게함 ), 흥분, 마비, 정신이상등의신경이상증상이나타납니다. 또한햇빛에과민반응을일으키기도합니다. 이러한증상이관찰된후 2~7일뒤전신의신경이나근육이마비를일으켜혼수상태에빠져호흡장애로사망합니다. 광견병의노출후예방은즉각적인국소상처보호와수동 ( 항-광견병이뮤노글로블린 : 이하 " 항-광견병항체 " 라칭함 ) 및능동 ( 백신 ) 면역화의투여를통해치료및예방될수있습니다. 현재개발된항-광견병항체는인간유래광견병항체 (HRIG) 및말유래광견병항체 (ERIG) 가있습니다. HRIG의경우원활한공급이어려우며, 가격이고가입니다. 또한인간의혈액에서유래한것으로 HIV 등의감염위험성이높고, 다클론항체 (polyclonal antibody) 이므로효능이높지않습니다. ERIG의경우말에서유래하여 HRIG보다치료효율이낮으며, 이로인하여 HRIG보다높은용량으로환자에게투여됩니다. HRIG보다저가이기는하나이역시원활한공급이되지않고있는실정이며, 인간과는다른개체에서유래한항체이므로과민증 (anaphyaxis) 이올수있습니다. 이러한단점을극복하기위해노출후예방에서광견병바이러스를중화시킬수있는단클론항체 (monoclonal antibody) 의사용이제한되었습니다. 광견병-바이러스중화뮤린단클론항체가개발되었으나, 짧은혈청반감기, 인간이펙터기능을유도하는능력부재및인체에서뮤린항체에대한원치않는 HAMA (human anti-mouse antibody) 반응이유도되어광견병에감염된인간환자에대한직접적인투여는제한되어있습니다. 이에광견병치료를위하여혈액에서유래하지않아안정성이높으며, 배양을 통한합성으로대규모생산공급이가능하고, 균일한품질확보가가능한 단클론항체치료제 CT-P19 가개발이시급한실정입니다. CHAPTER 3 77

80 78 CHAPTER 4

81 현재글로벌의약품시장규모는약 1조달러이며, 이중에서바이오의약품은약 2천억달러로 20% 대의비중을차지하고있습니다. 바이오의약품의비중은점차증가하여향후 20년이내에케미칼합성의약품시장의 70% 정도를점유할것으로예상됩니다. 한편, 2011년전세계바이오시밀러시장은 3.9억달러로바이오의약품시장의 0.38% 수준에불과했습니다. 그원인은최대시장인미국시장의매출이전무하다시피했고, 또한바이오시밀러를처방하는의사들이보수적인성향을갖고있기때문입니다 년기준글로벌바이오시밀러시장규모는 39 억달러로 2011 년에 비하여 10 배성장했지만, 전체바이오의약품시장에비하면 2.3% 수준에 그친다고합니다. 그런데, 바이오시밀러시장에대한전망은조사기관과발표시점마다차이가있습니다. 2014년 Frost & Sullivan에서는 2012년 9억달러에서연평균 60.4% 로성장하여 2019년 239억달러로성장할것이라는전망을발표한반면에, 2015년 6월 CBR Pharma Insights는 2015년 2백억달러에서연평균 22.4% 로성장하여 2020 년 550 억달러에이를것으로전망하였습니다. 이러한차이가발생하는이유가무엇일까요? 그것은오리지널제품의특허만료에따른바이오시밀러출시를반영하는시점과미국시장성장에대한견해차이때문입니다. CHAPTER 4 79

82 글로벌의약품시장규모 1위인미국이그동안바이오시밀러도입에소극적이었습니다. 하지만미국오바마정부는 2010년 3월미국의료개혁법안 (Affordable Care Act), 즉오바마케어에바이오의약품가격경쟁및혁신법 (BPCIA, Biologics Price Competition and Innovation Act) 을포함하였고, FDA는 2014년퍼플북 (Purple book) 을준비하였습니다. 퍼플북은미국공중보건서비스법 (Public Health Service Act) 351(a) 에의해허가된바이오신약의허가일자및독점기간일자, 351(k) 에의해허가된바이오시밀러를수록합니다. 351(k)(7) 은바이오신약의최초허가일로부터 12년간데이터독점권 (data exclusivity) 을부여하며, 351(k)(4) 는바이오시밀러의대체 (interchangeability) 를규정했습니다. 여기서, 데이터독점권이무엇인가하면특허를받기위한임상자료의독점을인정해주는것으로써, 특허권과는다른개념입니다. 특허권은특허출원후 20년간보장하는데반하여, 데이터독점권은케미칼합성신약의경우엔허가후 7년이며, 바이오신약의경우엔허가후 12년입니다. 미국이바이오시밀러에대하여우호적인입장으로변화함으로써 FDA는 2015년 3월미국최초의바이오시밀러 Zarxio 및 2016년 4월최초의항체바이오시밀러램시마를허가하였습니다. 뿐만아니라미국 CMS(Center for Medicare & Medicaid Services) 는 2015년 4월바이오시밀러처방의사에대해서인센티브제공장려책을발표함으로써향후미국바이오시밀러시장의급속한성장이예상됩니다. 미국바이오시밀러성장속도에따라글로벌바이오시밀러시장역시매우빠르게성장할것입니다. 특히, 글로벌바이오시밀러시장은고령화에따른의료비지출증가와개발도상국의 의료수요증가로꾸준히성장할것입니다. 오리지널바이오의약품특허가속속 만료되고있어서글로벌시장확대는더욱가속화될것입니다. 하지만, 글로벌바이오시밀러시장이장밋빛만있는것은아닙니다. 일반케미칼의약품의제네릭 (generic) 과비교하여기술, 비용, 허가, 특허, 마케팅의높은사업화장벽이존재하기때문입니다. 결국향후글로벌바이오시밀러시장은브랜드파워, 마케팅전략, 가격등에의한바이오시밀러제조사간의경쟁이치열해질전망이나, 2세대항체바이오시밀러의경우 1세대바이오시밀러와달리새로운시장을개척하는선도업체 (first mover) 가대부분의시장을독점할것으로기대됩니다. 퍼스트무버로서램시마는오리지널레미케이드와적응증별로다양한비교임상은 물론이요, 스위치임상에대한데이터까지축적되고있기때문에, 후발업체로서는그 간격을좁히는게쉽지않을전망입니다 80

83 세계의약품시장은 2025년 1조6,490억달러 (CAGR 15~ %) 로전망되며세계합성의약품시장은 2025 년 1 조 1,600 억달러 CAGR 15~ %), 세계바이오의약품시장은 2025 년 4,890억달러 (CAGR 15~ %) 로전망됩니다. 세계의약품시장중바이오의약품비중은 2015년 18.6% 에서 2025년 29.7% 로확대될전망입니다. 세계바이오의약품시장의경우 2025년부문별로항체시장은 2,180억달러 (CAGR 15~ %), 유전자재조합시장은 1,320억달러 (CAGR 15~ %), 백신시장은 1,080 억달러 (CAGR 15~ %), 재생의약품시장은 310 억달러 (CAGR 15~ %) 로전망됩니다. 세계바이오의약품시장은신규약물타깃바이오의약품도출, 신규메커니즘바이오의약품도출, 신규바이오의약품허가확대, 바이오의약품치료영역확대로세계의약품시장성장을견인할전망입니다. 미국 FDA 허가를취득한바이오의약품은 2004년 5개에불과하였으나 2015년 12개로확대되었고혈액계, 중추신경계, 피부과용제, 심혈관계, 호흡기계등기존바이오의약품이접근하지못했던치료영역에서바이오의약품개발이활발한실정입니다. 더불어기존오리지널바이오의약품특허만료에따른바이오시밀러개발이활발하여향후바이오의약품시장성장은지속될전망입니다. 참고로 2020년까지 1,000억달러규모오리지널바이오의약품의특허가만료될예정입니다. CHAPTER 4 81

84 Global Biosimilar Guideline/Regulation Development Biosimilars Market to grow at significant CAGR of 49.1% from 2014 to 2020 Allied Market Reserch has pubished a report titled, World Biosimilars Market (follow-on-biologics) Opportunities, and Forecast, The report offers a comprehensive and in-depth insight into key market dynamics, current and emerging trends, changing competitive landscape, regulatory framework, profile of key market players along with detailed segmentation and forecasts. As per the report, Global Biosimilars Market contributed an approximate revenue of $26,551.3 million by 2020, growing at a CAGR of 49.1% from 2015 to

85 2015년 3월, FDA는미국에서의첫바이오시밀러의약품을허가했다. Sandoz( 산도즈 ) 의작시오 (Zarxio : filgrastim, 호중구감소증치료제 ) 에대한것이었으며 Amgen( 암젠 ) 의 Neupogen( 뉴포젠, 골수이식환자의감염예방에사용되는생물학제제 ) 에대처하기위한것이었다. 1년후 2016년 4월두번째바이오시밀러상품화에대한허가가이루어졌는데이는단일클론항체 (mab) 중첫번째였다. Celltrion( 셀트리온 ) 에의해개발된 infliximab( 인플릭시맙 ) 이며, 미국의 Pfizer( 화이자 ) 에서판매하고있고, Janssen( 얀센 ) 의 Remicade( 레미케이드, 관절염치료제 ) 의기초가되는성분이다. Remicade( 레미케이드 ) 의또다른경쟁약품은삼성바이오에피스의 SB2이며작년 5월에 FDA에판매허가를신청했다고발표했다. 바이오시밀러에대한법적인싸움과방해 ( 방어 ) 는제약시장에서의입지를다지기위해해결해야할과제이지만이미 FDA에의해승인된바이오시밀러들의미국상륙은멈출수없으며 2017년은생물학적치료와그주요시장이시작되는진정한한해가될것이다. 전문가들과분석가들은앞으로밀려드는바이오시밀러들의수십억달러의매출에대해언급하며 2017년이그시작이될것이라언급했다. Evaluate Pharma( 이벨류에이트파마, 제약업계시장전문조사기관 ) 에따르면, 2016년가장매출이높은 10가지의약중 7개의약에대항하는바이오시밀러가단시간내에출시되었는데 Abbevie( 애브비 ) 의 Humira( 휴미라, 자가면역질환치료제 ), Roche( 로슈 ) 의 Rituxan( 리툭산, 항암제 ), Avastin( 아바스틴, 항암제 ), Herceptin( 허셉틴, 유방암치료제 ), J&J( 존슨앤존슨 ) 의 Remicade( 레미케이드, 관절염치료제 ), Amgen( 암젠 ) 의 Enbrel( 엔브렐 ), Sanofi( 사노피 ) 의 Lantus( 란투스 ) 와같은것들이다. CHAPTER 4 83

86 2017년은가격경쟁의해가될것이다. Pfizer( 화이자 ) 는인플렉트라 (Inflectra) 가상업화되면서앞서말한기존의의약품들의매출액은 15퍼센트까지감소할것이라전망했으며 Bloomberg( 블룸버그 : 경제전문뉴스미디어그룹 ) 은 2017년하반기인플렉트라 (Inflectra) 매출이더욱상승할것이라예측했다. 물론, 바이오시밀러들이가야할길은멀다. 예를들어스페인의경우 QuintilesIMS( 퀸타일즈IMS : 세계최고의통합정보및기술기반헬스케어서비스제공업체 ) 에따르면바이오시밀러는한해동안 47% 성장한 1억 3,300만유로의매출을올렸지만, 아직병원시장의 1% 만을차지하고있다. 또다른출시는 Eli Lilly( 일라이릴리 ) 와 Boehringer Ingelheim( 베링거인겔하임 ) 이개발한 Basaglar( 바사글라 ) 이며, 이는 2016년매출액 60억달러를돌파하고미국에서 42억달러의매출을보였던 Sanofi( 사노피 ) 의 Lantus( 란투스, 기저인슐린 ) 의바이오시밀러이다. 이들의성공은다양한요인에의해결정될것이다. 첫번째로가장중요한것은 FDA의승인에대한기존의약품회사들의법적인항의 ( 소송 ) 를해결하는것이다. 현재까지법원의결정들은바이오시밀러에호의적이며이러한경향은바뀌지않을것으로보인다. 두번째는, 트럼프의약물에관한새로운운영과같은정치적요인이며, 세번째는미국의의사들과환자들이얼마나신속하게바이오시밀러에관심을보일것인가이다. 한편, 미국은유럽과비슷한점을가지고있다. 아직바이오시밀러상품화에대한규정에대해충분히검토되어있지않으며유럽제약시장이미국보다더제한적이라는모순점을가지고있는것으로보이지만, Remsima( 램시마 ) 는이미유럽시장에서시장의 26% 를점유했으며 2017년말까지절반에이를것으로예상한다. 또한 Amgen( 암젠 ) 의 Enbrel( 엔브렐, 자가면역질환치료제 ) 과같은바이오시밀러들이시장의 3분에 1에이를것으로예상된다 Abbvie( 애브비 ) 의 Humira( 휴미라 ) 는 2016년 160억달러 (2017년예상매출액은 176억달러 ) 의매출을달성했고, Amgen( 암젠 ) 은휴미라의바이오시밀러인 Amjevita( 암제비타 ) 의 FDA승인을받았다. Boehringer Ingelheim( 베링거인겔하임 ) 은 BI 의연구에몰두해있는상태이다. Abbvie( 애브비 ) 는 Amgen암젠 ) 에특허권침해소송을제기했는데그판결은앞으로의제약시장전개에중요한영향을끼칠것이다. 미국에서의바이오시밀러시장이시작된것이다. 84

87 승인의약품수 5 년만에최저치기록 2016년말까지모두 868개의약품이미국 FDA의승인을받았고, 전체의약품허가수는작년과비교해서뚜렷한하락세를보였다. 게다가신약승인수역시 5년만에최저치를기록했다. 그러나승인된생물학적제제수는오히려역대최고이다. 올해승인한신약허가신청 (NDA) 의약품은총 104개로그중새로운분자구조의약품 (NME) 14개도포함된다. 또생물의약품 (BLA) 12개를승인했고, 그중 3개가바이오시밀러로생물의약품 (BLA) 승인수의 25% 를차지한다는것이눈에띈다. 이러한추세는세계바이오제약시장에한차례피바람을일으킬것이다. 바이오시밀러의등장, 전세계시장구조의변화를가져올것 2016년은바이오시밀러의해라고할수있다. Sandoz 社의 Zarxio(filgrastimsndz) 가첫번째바이오시밀러로 FDA의승인을받으면서바이오시밀러는 2015년부터미국이라는커다란의약시장으로정식진입했다. 게다가 2016년에는이미 FDA로부터세개의바이오시밀러에대한정식판매허가를받았으며, 다른세개는심사를기다리고있다. 2016년에출시한세가지의바이오시밀러중하나는 Remicade(infliximab) 의바이오시밀러인 Inflectra이다. 미국화이자社 ( 판매 ) 와한국의셀트리온社 ( 개발 ) 가올해 4월 5일허가를받으면서첫번째단일클론항체바이오시밀러가되었으며, 류머티즘관절염, 건선병등염증성질병치료에사용한다. 다음으로산도즈社가개발한 Enbrel(etanercept) 의바이오시밀러인 Erelzi(etanercept-szzs) 는여러가지염증질환치료에사용되며, FDA가승인한세번째바이오시밀러이다. 마지막하나는암젠社의 Amjevita(adalimumab-atto) 으로, 애브비社브랜드의약품인 Humira(adalimumab) 의모든적응증에사용한다. 작년암젠社는 9개의블록버스터바이오의약품의제너릭 ( 복제품 ) 을개발하고있고 2017년에연이어상품을출시할계획이며, 이의약품들은 30억달러가넘는연매출액을일으킬것이라고밝혔다. Amjevita도그중하나이다. 이러한바이오시밀러의오리지널 ( 원제품 ) 은모두같은해출시한블록버스터의약품으로일찍이뛰어난매출성과를기록했다. 바이오시밀러의출시에따라분명전세계의약품시장구조에변화가있을것이다. Remicade(infliximab) 의바이오시밀러인 Inflectra는이미 Remicade의매출에큰타격을주었고, 작년동기대비 4% 까지하락했다. 한편, 미국은세계적으로영향력있는의약시장으로서바이오약효동등성평가, 특허회피, 임상적응증등의바이오시밀러심사정책이관련제약사에게상당히유용한참고자료가될것이다. CHAPTER 4 85

88 86 US States with legislation on biologics and biosimilars substitution

89 2017 년부터인플렉트라 ( 램시마 ) 가 CVS 에등록되어대체됩니다. 이와관련한후속신문기사들이나오고있는가운데미국에서바이오시밀러에대한인식이개선됨을알수있습니다. 신문기사와같이 PBM 은바이오시밀러배치에있어서신규환자에게우선배치하는전략을사용하거나, 고비용약제의급여화를제외하는방법을통해비용을조절할수있으며, 리베이트를최대화할수있습니다. 기타언론에서도바이오시밀러는효능및부작용에서오리지널과동등한것이라고말하고있습니다. CVS 는 8 천만명의회원을보유하고있으며인슐린약품인사노피의란투스 ( 오리지널의약품 ) 를대신하여, 릴리의바이오시밀러인 Basaglar 로전환할것이라고합니다. CVS 와같은미국의약국매니저는민간의료보험이제약사의더나은가격을협상할것이라고합니다. 결국바이오시밀러사용으로의료비를절감하겠다는말인데, 이를두고미국의한분석가는 바이오시밀러의새벽이다가왔다 고해석하고있습니다. CHAPTER 4 87

90 88

91 미국의의료보험회사는다음과같이구분됩니다. < 보험 > 민간보험수백개의보험회사존재 1) 공보험 : 가장많은의료비지출항목 ( 전체의료비지출의 55% 차지 ), 메디케이드, 메디케어등 2) 사보험 : 직장을통하거나본인이직접의료보험구입. 일반보험, HMO, PPO, POS, HDHP/SO 5가지로분류미국내의료시스템은다음과같이복잡한구조로되어있습니다. 제약사 ( 화이자 ) 는이미도매업체에게가격할인을시작하였고제약사와의약품급여관리자간의협의를통해관련보험회사라던지소비자에게할인혜택이돌아갑니다. 사실상제약사와의약품급여관리자간의협의가중요한데, 그이유는인플렉트라는약국수준에서처방을내리는것이아닌병원에서관리하기때문입니다. 제네릭사용으로인하여미국의제네릭비중은 88%~90% 정도로활발합니다. 이이면에는제네릭사용으로혜택을보는집단이있기때문입니다. 그집단은바로민간보험업체입니다. 민간보험업체는지불자인개인을압박하기도하지만, 청구업체, 즉병원을압박을많이합니다. 제네릭이있는데도쓰지않는다면삭감을시키거나지불인에게통보하여제네릭을사용하게한다던지, 직접병원에통보하여삭감하겠다, 지불하지않겠다고말하기도합니다. 한국의예를들어볼까요? 한국에서실손보험에가입하여통원치료, 즉비보험을통해치료를많이받았습니다. 일례로도수치료가있습니다. 도수치료는비급여로한번받을때많게는 50만원에서 5만원까지지불하게되는데한달에 10회정도받는다고하면금액이엄청나게증가합니다. 이러한비용이커지자실손보험회사에서는환자에게보험적용을해주지않는다거나, 청구하는병원에게일반적삭감을시키는상황이발생하고있습니다. 보험업체도사적이익집단입니다. 미국이라고다를까요? 그럼바이오시밀러는어떨까요? 제네릭보다할인율이크지않다고실망할필요는없습니다. 할인금액으로보면그금액이만만치않습니다. 그만큼블록버스터제품할인을통해서얻어가는이익금액이많다는것입니다. 미국시장은앞으로화이자의분기별실적을통해확인할수있을것입니다. CHAPTER 4 89

92 2017년 2월, 세계최대제약업체인화이자가국내바이오기업셀트리온이개발한바이오시밀러 ( 바이오의약품복제약 ) 램시마 의홍보동영상을만들어화제입니다. 미국특유의감성에톡톡튀는전개가인상적인이동영상은미국환자들에게램시마가오리지널의약품인 레미케이드 의새대안이될수있을것이라고강조하고있습니다. 오리지널의약품 레미케이드 를만든곳은미국제약업체얀센입니다. 이동영 상을만든화이자는램시마의미국독점유통사입니다. 램시마는셀트리온이자체개발한세계최초항체바이오시밀러로 2012년한국에서처음으로판매허가를받았습니다. 이어바로다음해인 2013년국내의약품중최초로유럽의약품청 (EMA) 에서시판승인을받아 2015년부터유럽에서판매되고있습니다. 지난해 4월에는미국식품의약국 (FDA) 의판매허가를받았습니다. 이홍보동영상을꼼꼼히뜯어보면, 램시마를둘러싼흥미로운관전포인트를찾 을수있습니다. 첫번째관전포인트는 i 입니다. 애니메이션형태로만들어진 1분 46초분량의이홍보동영상에는 i가등장합니다. i는얀센의오리지널의약품인 레미케이드 (Remicade) 의중간철자인 i와셀트리온의바이오시밀러램시마의미국판매명인 인플렉트라 (Inflectra) 의첫철자인 i에서따왔습니다. 셀트리온바이오시밀러인인플렉트라와경쟁사얀센의오리지널의약품인레미케 이드의성분이 인플릭시맙 (infliximab) 으로같기때문에성능과효능이유사 하다는점을 i 를통해강조한것이지요. 90

93 동영상에서의인화한 i( 나 ) 는이렇게말합니다. 인플렉트라 ( 이하 나 ) 는레미케이드 ( 성분명인플릭시맙 ) 를처방받는것을강요할필요가없게만듭니다. 나는인플릭시맙의새로운대안입니다. 나는염증성관절염인 류머티즘관절염 과염증성장질환인 크론병 을치료할수있습니다. 나는이제막시작됐고화이자의도움을받아여러분들에게새로운치료대안을제시하고있습니다. 두번째관전포인트는화이자의전략변화입니다. 화이자는몇년전까지만해도바이오의약품을그다지중요하게생각하지않았습니다. 이번엔홍보동영상까지만들정도로태도가변했습니다. 세계최대의제약사가바이오시밀러에대해우호적으로변한걸보면전세계제약시장에서바이오시밀러의중요성이높아지고있다는것을확인할수있습니다. 실제로화이자는램시마가지난해 FDA 승인을받자하반기에램시마의치료적응증중에서 염증성관절염 (inflammatory arthritis) 과 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Disease IBD) 에대한임상 4상시험을미국임상정보사이트에등록했습니다. 화이자의움직임은미국현지의사들을비롯해보험사들에램시마의신뢰성을높이기위한전략으로풀이됩니다. 화이자이센셜헬스부문존영 (John Young) 대표와서정진셀트리온회장은지난해 12월초미국라스베이거스에서열린램시마론칭기념행사에서만나미국에서램시마가안착할수있도록협력하자고했습니다. CHAPTER 4 91

94 동연구결과의의미를정리해보면다음과같습니다. 1 바이오시밀러의생물학적동등성을둘러싼논란을사실상끝내고의사와환자는물론보험회사와정부등약값지불자들도안심시킬것이라고주장 2 환자와정부등의재정부담을줄이려면바이오시밀러를적극활용해야한다고강조 3 경쟁확대가환자와의사, 나아가사회전체에도장기적으로이득이될것임에의문의여지가없음을강조 4 미국공영 NPR방송등도이논문이의료비절감에크게기여할바이오시밀러에대한의문들이남아있는가운데나왔다는점에서중요하다고평가되었다는점입니다. 그만큼바이오시밀러의논문이쌓이고있다는점이며, 이와관련한데이터도지속적으로모아지고있습니다. (* 출처 : 92

95 보수적인전망으로도글로벌단클론항체바이오시밀러시장은 2020 년 93 억달러에서 2025 년 183 억달러로성장이예상됩니다. 여기서, 2020년까지특허가만료되는항체의약품은휴미라, 레미케이드, 리툭산, 엔브렐 ( 미국제외 ), 아바스틴 ( 유럽제외 ), 허셉틴, 얼비툭스, 시나지스입니다. 셀트리온은시나지스바이오시밀러 CT-P14 및엔브렐바이오시밀러 CT-P05에대해서세포주확립및공정개발까지완료했습니다. 엔브렐미국특허만료가 2028년 11월이므로글로벌시장의절반을당분간접근할수없는문제점이있어서임상순위에서밀렸습니다. 휴미라바이오시밀러 CT-P17 및아바스틴바이오시밀러 CT-P16은 2018년허가신청을목표로개발되고있습니다. 특히, 휴미라바이오시밀러는대부분의바이오시밀러제조사들이개발에매달리고있는데, 셀트리온은애브비가휴미라효능을개선한신제품을출시할때에맞춰서출시하려고준비중입니다. 2016년하반기까지신약나비부맙 (CT-P27) 의임상 2b상 ( 후기임상 2상 ) 에진입할예정인데, 지구상에존재하는모든인플루엔자바이러스 ( 독감 ) 에대한항체치료제인 CT-P27를임상 2b상완료후에조건부상업화가가능한지역에서 ' 혁신의약품 ' 으로지정받아상업화를앞당긴다는목표를갖고있습니다. ADC 바이오베터신약 CT-P26은비임상완료후임상 1상을준비중입니다. 항체신약 2~3개를가진해외제약사의시가총액이 200~300조원입니다. 현재셀트리온의시가총액은약 11조원에불과한데, 3개의퍼스트무버바이오시밀러및임상 2a 완료된독감신약 CT-P27, 임상 1상을준비중인 ADC 신약 CT-P26 등다양한바이오시밀러와신약파이프라인이구축되면큰폭의시가총액상승이예상됩니다. CHAPTER 4 93

96 물론, 아직은 1세대바이오시밀러가주종을이루고있는게현실입니다. 그럼에도산도즈, 테바, 호스피라 3강체제를유지하고있음을알수있습니다. 비교적제조하기쉬운 1세대바이오시밀러인데도, 3강체제를구축하였습니다. 그렇다면 2세대항체바이오시밀러가본격적으로매출을올릴경우엔어떻게되겠습니까? 특히, 램시마처럼 1등주자 (first mover) 는스위치임상 ( 즉, 오리지널제품을사용하던환자에게바이오시밀러로교체하여투여하는임상 ) 을포함한임상데이터가엄청나게쌓여갑니다. 노르웨이같은국가는자발적으로국가예산 (2천만크로네, 약 29억 ) 을책정하였으며노르웨이내 38개병원이참여하여램시마의모든적응증에대해 500명의환자를대상으로스위치임상을실시하였습니다. 노르웨이스위치임상의경우, 주평가변수 (primary endpoint) 임상이 2016년 7월종료되어미국류마티스학회 (ACR) 등각종학회에서발표되고있으며, 최종임상마무리는 2017년 1월로예정되어있습니다. 또한, 램시마는레미케이드와동일한 Sp2/0 세포주로개발되어동등성측면에서타제 품 ( 바이오젠플릭사비는 CHO 세포주 ) 보다는확실히비교우위에있습니다. 즉, 항체바이오시밀러의경우엔 1 등주자가시장을석권할가능성이매우높습니다. 물론, 바이오시밀러가신약은아닙니다. 바이오시밀러자체는특허권으로보호받지못하지만, 그렇다고해서특허권으로보호받는신약이라고특별할것이없습니다. 어차피신약도다른신약과경쟁을해야합니다. 바이오시밀러가다른바이오시밀러와경쟁하듯이, 신약역시다른신약과경쟁합니다. 따라서신약이든바이오시밀러든가장중요한것은매출이며, 매출은곧점유율로승부가갈리게됩니다. 셀트리온은램시마처럼트룩시마와허쥬마역시동일한방식으로글로벌바이오시밀러 시장에서퍼스트무버의위치를구축할것으로기대됩니다. 결론적으로, 향후항체의약품의개발추세는새로운타겟에대한항체신약의발굴로새로운항체치료기술을선도적으로개발하고, 기존의항체치료제들보다효능이더뛰어난바이오베터신약개발또는기존항체와융합한기술을개발하여치료효과를높이는방향으로발전할것으로전망됩니다. 따라서셀트리온도이와같은차세대기술개발에최선을다해야할것입니다. 94

97 세계적으로선진국은고령화사회에접어들고있고한국은물론세계최고령사회인일본과북유럽, 미국뿐만아니라중국도차츰고령화사회에접어들고있어제약사업시장은노령인구의증가에비례하여점점더커질것으로예상됩니다. 셀트리온은초창기에 CMO 제약분야에서수익을올리며성장하였으며, 이를바탕으로바이오시밀러사업과바이오베터, 바이오신약분야로진행하고있습니다. 제약 CMO 시장은서구제약기업들의아웃소싱 (outsourcing) 증가와생물제제및제네릭시장의성장으로향후꾸준히성장할것으로예상됩니다. GBI Research에따르면, 글로벌 CMO 시장은 2008년약 212억달러, 2011년 288억달러규모로, 2018년 598억달러 ( 연평균성장률 10.8%) 에이를것으로전망됩니다. 전세계적으로운영되고있는 CMO의수는 600 여개이상으로추산되며, 규모별로는연매출액 2억5천만달러이상대형 CMO 약 12개, 1~2억5 천만달러의중형 CMO 약 45개, 1억달러이하소형 CMO가최소약 500여개이상인것으로파악되고있습니다. 대형 CMO의경우, 대개다국적기업의자회사로상당한자본력과숙련인력, 높은수준의 R&D와제조시설, 지적재산권을보유하며, 그대표적예로 Lonza( 스위스 ), Catalent( 미국 ), Fareva( 프랑스 ) 등을들수있습니다. 향후제약 CMO 시장은제네릭확산및의약품특허만료증가, 생물제제소비증가및바이오시밀러의시장진입에따라더욱성장할것으로예상됩니다. CHAPTER 4 95

98 셀트리온이자체개발한항체바이오시밀러 램시마 등의생산과기존고객및신규글로벌제약사의바이오의약품위탁생산 (CMO) 요청에대응하기위해서기존 5만 l를생산했던 1공장은 5만l를증설하고, 3공장은최대 12만l로신설할예정입니다. 1공장은 2018년완공해 2019년상업생산에돌입하며, 3공장은 2019년완공해 2021년상업생산돌입이목표입니다. 이렇게되면 2공장 (9만l) 까지합쳐현재총 14만l 규모인셀트리온의바이오의약품생산설비는연간 31만l로늘어나게되며, 독일베링거잉겔하임 30만l, 스위스론자 28만l 등과맞먹는규모로커지게됩니다. 아울러셀트리온은국내매출액상위 10개제약사중영업이익률이가장높아투자자에게또다른매력을제공하고있습니다. Celltrion's Global Partners Pfizer, Teva and 21 other partners 96

99 CHAPTER 5 CHAPTER 5 97

100 저희소액주주들은 2016 년 1~2 월과 9 월 ~10 월 2 회에걸쳐 ' 공매도를위한주식대차거래 ' 가없는증권사로의계좌이관운동을전개해공매도의폐해를널리알린바있습니다. ( 주식이관운동은주주님들의자발적참여로현재도지속되고있습니다 ) 저희소액주주들은과거독립군이군자금을모으듯악성공매도와의전쟁을위해인터넷에서모금운동을벌였는데들불번지듯 4,097 명 (1 차 : 2,202 명 / 2 차 : 1,895 명 ) 이참여해총 2 억여원 ( 회차마다불과 10 일만에 1 억원모집 ) 성금이모였습니다. 이또한세계적으로유래없는일일것입니다. 악성공매도의폐해와국민의편이아닌국민연금의문제점등을전국민과정부 / 국회 / 검찰 / 감사원등에알리기위한호소문을 6 월 ( ) 및 7 월 (16.7.4~5), 12 월 ( ~18) 에걸쳐조선일보 / 한국경제 / 매일경제 / 머니투데이 / 문화일보 5 개일간지에저희소액주주명의로전면 ( 또는부분 ) 광고로게재했습니다. SBSCNBC 의 주식투자성공백서 TV 인터뷰 2 회 ( , 27) 방송을포함, 아시아경제, 오마이뉴스, 민중의소리를비롯한다양한온라인매체에배너광고및기사를내보내고유튜브와각종 SNS 에공매도의문제점을지속적으로알리고있습니다. 1 주가 15 만원돌파시소액주주들의 기부재단 을설립하여이웃돕기등공익활동 2 주식타종목주주들과연대하여악성공매도에대한무한투쟁전개 98

101 CHAPTER 5 99

102 100

103

104 102

105 CHAPTER 5 103

106 104

107 CHAPTER 5 105

108 106

109 CHAPTER 5 107

110 108

111 CHAPTER 5 109

112 110 그리고헌신적으로팔걷어붙이신분까지

113 CHAPTER 5 111

114 112

115 CHAPTER 5 113

116 EPIL OGUE 셀트리온은이시대의 연금술사입니다 114

117 끝까지읽어주셔서고맙습니다. 셀트리온은세계최초항체바이오시밀러업체자격으로유럽과미국시장에성공적인진출한명성에머물지않고, 5년이내신약출시와다양한파이프라인구축으로 10 년이내글로벌 Top 10 제약회사로발돋움할것입니다. 특히현재글로벌임상중인독감치료제인CT-P27은사실상모든독감바이러스에대항하는세계최초치료제로독감이진행되는단계에서도효과를바로볼수있는혁신적인치료물질입니다. CT-P27이상용화가되면블록버스터인타미플루를대체해세계적인제약회사진입을앞당길것입니다. 성공투자자는미래를봅니다모든성공적인투자자는미래를예견하는능력을지닌사람들입니다. 셀트리온은인류건강과전세계국가재정에기여 ( 의료비용절감 ) 하는미래지향적기업입니다.(IMS리서치 : 바이오시밀러를통해 2020년까지세계의료비최대 1,100억달러절감기대 / Frost&Sullivan : 세계바이오시밀러시장은 2013년 12억달러에서 2019년에는약 240억달러로폭발적인증가예상 ) 행운이당신집의문을두드리고있습니다. 나가서반갑게인사한후함께들어가시기를바랍니다. 우리는셀트리온의소액주주들입니다우리는길게는 15년전부터셀트리온을지켜보고있습니다. 그결과오너 ( 서정진회장 ) 의도전정신과도덕성에매료되었고, 탁월한연구개발능력에힘입어글로벌제약사로성장하리라는확신을갖게되었습니다. 소액주주 4,097명의염원우리소액주주 4,097명은 2016년 6월부터 2회에걸쳐자발적인모금운동을통해조성한약 2억여원으로셀트리온의가치를알리는홍보활동을전개하고있습니다. 우리들의꿈은가치투자를믿는전세계장기투자자들을동업자로모시는것입니다. 그리하여훗날달콤한열매를동업자들과함께나누는것입니다. 고맙습니다! 행운이당신과우리의공동소유임을믿습니다! CELLTRION 115

118 발행일자 l 제 1 판서기 2016 년 7 월 22 일 제 1 판 2 쇄서기 2016 년 8 월 15 일 제 2판 서기 2017년 3월 17일 발행인 l 셀트리온소액주주 4,097명 제작총괄 l 셀트리온 ( 씽크풀 ) 소액주주위원회 ( 삶의이유 / 오소나무 / Standard010 / 셀트지기 / 아르뷰 / 치악산자락 / 존중labour / 진짜허벌나다 ) 전문자료작성 l 셀트소액주주 전문자료보완 l 셀트지기 일반자료작성 l 오소나무, Standard010, 치악산자락, 존중labour, 진짜허벌나다 편집 & 디자인 l Standard010 / 아르뷰 웹툰 & 삽화 l Clarksteel( 네이버웹툰 횡설수설다이어리 " 작가 ) 기획 & 배포 l 삶의이유, wisepost1 교정 & 인쇄 l 오소나무 116

119 이책자는악성공매도척결을통해공정한자본주의증권시장에서셀트리온의가치가적정하게대접받고성공하기를기원하는, 자발적인모금운동에동참한주주 4,097명의성원으로만들어졌습니다. CELLTRION 117

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