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미진 서
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1 한양대학교의과대학내분비대사내과이창범 Weight Loss Drugs Recently Approved by the FDA Chang Beom Lee Department of Endocrinology & Metabolism, Hanyang University Medical School, Seoul, Korea 58 Abstract There have been many advances in obesity treatment, including life-style modification and pharmacological and surgical treatments. It seems that the most remarkable advances in obesity treatment are those of pharmacological strategies. However, weight loss medications have a long history of development. The FDA has withdrawn anti-obesity drugs such as fenfluramine, dexfenfluramine, and phenylpropylamine due to unwanted side effects. Sibutramine was voluntarily withdrawn from the market, and new drugs such as rimonabant have been suspended in the middle of clinical study due to unacceptable side effects. Last year, the FDA approved two new anti-obesity drugs for the treatment of obesity. Lorcaserin is a selective 5-hydroxytryptamine receptor 2c (5-HT2c) agonist whose pharmacological mechanism of action is similar to those of fenfluramine and dexfenfluramine. However, lorcaserin is specific for 5-HT2c, which is located almost exclusively in the CNS and is not found on heart valves. Three exciting phase 3 clinical trials for lorcaserin have been published recently. Lorcaserin has been shown to successfully result in weight reduction, and the drug was not found to lead to heart disease, as is the case with some other such drugs. Furthermore, the FDA also approved controlled release phentermine/topiramate (PHEN/TPM CR), a drug composed of immediate-release phentermine and controlled-release topiramate. Weight reduction by PHEN/TPM CR is better than any other anti-obesity drugs in the world. Along with this excellent efficacy, however, come painful side effects that clinicians should consider. (J Korean Diabetes 2013;14:58-62) Keywords: Anti-obesity agents, United States Food and Drug Administration, Lorcaserin 기아로부터의생존은인간과동물의진화과정에서가장중요한문제였다. 굶주림의기간은생각보다길어서살아남으려면많은양의에너지를체내에저장해야했다. 결국, 섭취된음식을효율적으로활용하고남은여분의에너지를효율적으로저장하는방법으로진화하였다. 수분이많은글리코겐보다수분이적은지방조직은많은양의에너지를저장할수있는훌륭한저장창고였다. 그러나인간이비만을생각하게된것은그리길지않다. 산업혁명에이르러정제된탄수화물이넘쳐나게되었고, 그후교통수단의발달은지금까지수천년간인간의진화과정에서상상할수도 없었던과도한양의에너지를인체생리에가져다주었다. 아직, 이런과도한영양상태를해결하기보다는, 기아극복에맞추어진인체생리는초과에너지를지방에저장하여발생하는비만상태에취약하게되었다 [1]. 하지만비만의궁극적치료인식욕감소 - 유발약제개발은, 수천년의인간진화를단수십년에바꾸려는어려운과정이었다. 이런어려운약제개발의성공과실패후, 다행히얻게된최근의 FDA 통과항비만약물들을소개하고자한다. 교신저자 : 이창범, 경기도구리시경춘로 153 한양대학교구리병원내분비대사내과, lekang@hanyang.ac.kr

2 최근 FDA 에통과된항비만약물 항비만약물치료제의오랜명암들 G-protein-coupled 5-hydroxytryptamine (5-HT) 2c 을통한시상하부에서의 pro-opiomelanocortin (POMC) 증가는중추신경계를통해식욕을감소시키고, 음식섭취량을감소시키는중요한역할을한다 [2]. 이러한 Serotonin 효과를중재하는수용체는 5-HT 2a 5-HT 2b 를포함하여이미많은수용체가알려져있다. 5-HT 2c 수용체는중추신경계에만발견된다. 또한그위치는행동을제어하는대뇌변연계 (limbic system), 맥락막총 (choroid plexus) 등에특징적으로분포한다 [3]. 5-HT 2a 수용체는대뇌피질과 hippocampus 에분포하여수면제등다양한정신질환약제개발에이용된다. 그러나 5-HT 2a 수용체는심장혈관이나심장판막에서도발견된다. 또한 5 - H T 2 b 는심장섬유모세포와같은심장세포와, 심장판막에서발견된다. 그러므로지속적인 5 - H T 2 b 수용체의자극은카르시노이드증후군과같은병리상태를초래하여, 심근병증 (c a r d i o m y o p a t h y) 또는심장판막의심내막섬유증 (endocardial fibrosis) 등을초래할수있다 [4]. 결국이들수용체에작용할수있는약제들은심장부작용에서자유로울수없었고, fenfluramine, dexfenfluramine 은미국식품의약안전청 (FDA) 에서퇴출되었다. 그후심혈관계득과실을고려하여 sibutramine 이자진철수하였다. 또한 rimonabant, taranabant 와같은약제는승인전임상연구에서의미있는부작용이확인되어개발단계에서중단되고말았다. 이런우여곡절끝에최근 FDA 는비만치료에사용할새로운 2 가지약물을승인하였다. Lorcaserin 의발견 새로운분자화합물인 Lorcaserin 의화학명은 [1R]-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- Fig. 1. Structure of lorcaserin. Adapted from Thomsen et al. J Pharmacol Exp Ther 2008;325:577-87[6]. 3-benzazepine hydrochloride 이다 [5,6]. 2 개의고리구조를가지며 5-HT 2c 수용체와선택적으로결합하는길항제이다 (Fig. 1)[6]. Lorcaserin 과 5-HT 2c 수용체의선택적결합은, 5-HT 2a 에비하여 8-15 배, 5-HT 2b 에비하여 배로, 매우강력하다. 이러한이약제의약리기전이, 기존의 fenfluramine, dexfenfluramine 과유사하나, 심장밸브에서발현되는않는세로토닌 2C 수용체에만작용하여원치않는부작용을피할수있다. 결국원하는약리작용인포만감증가를유발하고심장과심장판막에안전함이확인되어 FDA 는 2012 년이약제를승인하였다. Lorcaserin 의최근임상연구들 2011 년에발표된 B L O S S O M (B e h a v i o r a l Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management) 연구는무려 4,008 명의비만또는과체중환자를대상으로, lorcaserin 의체중감량, 심혈관계위험인자개선, 부작용을조사하고자시행된대규모무작위이중맹검대조군연구였다. 총 2,224 명이 (55.5%) 1 년시험을완료하였다 [7]. 이들에게는적절한식사와운동요법이제공되었다. 대상환자들을, lorcaserin 10 mg 일일 2 회 (BID), 일일 1 회 (QD), 그리고위약군의 3 개군으로무작위배정하였다. 적어도 5% 이상의체중감량을성공적으로이룬환자들의비율은, lorcaserin 복용군이 (BID: 47.2%, QD: 40.2%) 대조군 (25%) 에비하여의미있게높았다 (P < 0.001). 또한적어도 10% 이상의체중감량을거둔환자의비율도, lorcaserin 복용군이 (BID: 22.6%, QD: 17.4%) 대조군 (9.7%) 에비하여의미있게높았다 (P < vs B I D). 부작용은두통, 오심, 어지러움이가장빈번하였다. 심장초음파를사용하여우려되었던심장판막에대한부작용가능성을확인하였다. 심장판막이상빈도는위약군에서 2%, lorcaserin BID 군에서 2% 로차이를보이지않았다. 물론이연구는약제의의미있는체중감량효과를확인하였지만, 높은탈락률과심장초음파안전성분석에서통계적의미의제한성등의연구제한점을보였다. BLOSSOM 연구는선정기준에서당뇨병환자가배제되었었다. 그렇다면 lorcaserin 이체중감소만의효과이외에, 당뇨병치료에호의적인효과를보일것인가? BLOOM-DM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus) 연구는제 2 형당뇨병을가진 명의환자들을대상으로 BLOSSOM 과비슷한 1 년기간임상연구방법을이용해 59

3 60 약제효과와안전성을보고자하였다 [8]. 이들은당화혈색소 7~10% 정도를유지하고있었으며, metformin, sulfonylurea, 또는복합투여중이었다. 5% 이상의체중감량을이룬환자는 lorcaserin BID 요법환자의 37.5% (P < 0.001), QD 요법에서 44.7% (P < 0.001) 이었으나, 위약군에서는 16.1% 의낮은성취율을보였다. 평균체중감량은 BID -4.5 ± 0.35% (P < 0.001), QD -5.0 ± 0.5% (P < 0.001) 이었고, 위약군은 -1.5 ± 0.36% 이었다. HbA1c 는 BID/QD/ 위약에서각각 0.9 ± 0.06/1.0 ± 0.09/0.4 ± 0.06 ( 각각, P < vs 위약 ). Lorcacerin 투여군의약반수에서 7% 이하로감소하였다. 이수치는위약군에비하여약 2 배에해당된다. 그러나실제로 lorcaserin 이체중감소효과에무관하게당수치조절에영향을미쳤는지는확실치않았다. 심장초음파안전성분석은유해함이발견되지않았다. Lorcaserin 의약리학및임상적용 동물실험에서 lorcaserin 은장관에매우빠르게흡수함을알수있었다. 약 30 분만에혈액최고농도에이르렀고, 약 1 시간에중추신경계에서발견되었다. 그리고혈액과중추신경계에서제거되는반감기는 4~6 시간으로짧지않았다. 이약제는주요배출경로는소변 (92%) 이며, 주요소변대사물질은 lorcaserin N-carbamoyl glucuronide 이다 [9]. phentermine 과 topiramate 서방형 (PHEN/TPM CR) 잘알려진항비만약제인 phentermine 과 topiramate 의약물조합또한최근 2012 년 FDA 에서승인되었다. Phentermine 는중추신경에피네프린분비를촉진하고식사섭취량을감소시켜체중감소를촉진시킨다 년 FDA 는, 단독요법으로일일 37.5 mg 이하용량으로단기간사용에국한한다는조건으로 phentermine 의비만치료적응증을승인하였다. Phentermine 은시상하부에서에피네프린분비를증가시키나, serotonin 효과는없다 [10]. 지속형복합제제인 Phentermine/topiramate (PHEN/TPM C R) 은단순용해형인 p h e n t e r m i n e 과지속형 topiramate 으로이루어져있다. Topiramate 단독요법은 1996 년간질발작의치료적응증에승인되었고, 그후 2004 년편두통예방을위해서는승인되었다. 그러나, 체중관리목적만을위한단독요법적응증은아직허가받지못하였다. Topiramate 가체중감소를유발하는중추신경계작용기전은아직확실히밝혀져있지않다 [11,12]. 그러나확실한사실은, 각각의약제를사용할때보다이들 2 개약제를복합처방할때체중감소효과가더크다는것이다. 그리고이약제에대한안정성은과거부터큰관심사였다. 대사성산증의악화뿐만아니라, 우울증, 불안, 인지관련증상, 심박수증가에따른심혈관위험의증가, 그리고태아의기형가능성까지그부작용은매우다양하다. 그러나 topiramate 에 phentermine 을복합처방함으로써, topiramate 용량을감량하게해주므로이런부작용발생을어느정도극복하게되었다. PHEN/TPM CR 의최근임상연구들 최근 3 년간이복약제제를이용한믿을만한 4 개의임상연구가발표되었다. 그중에서 CONQUER 연구는가장많은수의대상환자를대상으로시행되었고 [13], SEQUEL 연구로연장되어진행되었다 [14]. CONQUER 연구는미국 93 개연구센터가참여하여전연령대의 2487 명 (18-70 세 ) 이참여한대규모 3 상임상연구이다. 전체환자는체질량지수 27~45 kg/m² 였고, 2 개이상의대사성동반질환 ( 고혈압, 고지혈증, 당뇨병또는당뇨병전단계, 비만 ) 을가진환자였으며, 이들을 2:1:2 비율로위약군, 일일 1 회의 phentermine 7.5 mg/topiramate 46.0 mg, 그리고, phentermine 15.0 mg/topiramate 92.0 mg 으로무작위배정하였다. 56 주의연구종료시점의체중감량은위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각, -1.4 kg (-1.2%, 95% CI -1.8 to -0.7)), -8.1 kg (-7.8%, -8.5 to -7.1; P < ), kg (-9.8%, to -9.3; P < ) 이었다. 5% 이상의체중감량을성취한환자의수 ( 비율 ) 는, 위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각, 204 명 (21%), 303 명 (62%; odds ratio 6.3, 95% CI 4.9 to 8.0; P < ), 687 명 (70%; 9.0, 7.3 to 11.1; P < ) 의효과적인결과를보였다. 또한 10% 이상의체중감량도위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각, 72 명 (7%), 182 명 (37%; 7.6, 5.6 to 10.2; P < ), 467 명 (48%; 11.7, 8.9 to 15.4; P < ) 로의미있는결과를보였다. 그러나우수한약제의체중감량효과에더불어, 예상했듯이부작용도적지않았다. 가장흔한부작용은교감신경계작용약제에서피할수없는입마름, 위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각, 2%, 13%, 21% 였고, 그외감각이상, 변비, 불면증, 어지러움, 미각이상등다양하였다. SEQUEL 연구는, 항비만약제의장기복용효과를

4 최근 FDA 에통과된항비만약물 보고자, CONQUER 연구를연장하여무려총 108 주간의약물효과를조사한것이다. 676 명의대상환자중이기간을마친환자는 84% 라는높은수치를보여주였고 3 개군에서도큰차이가없었다. 체중감량효과도계속유효하였는데, 위약, 7.5/46.0, 15.0/92.0 군에서각각, -1.8%, -9.3%, -10.5% 의감소를보였다. 또한비만환자의대사성질환에대한효과도보였는데, PHEN/TPM CR 은혈압, 중성지방, 고밀도지단백콜레스테롤, 저밀도지단백콜레스테롤등의심혈관계인자와당화혈색소와같은대사증후군인자의호전을보였고, 위약군에비해당뇨병발병을감소시켰다. 우려했던부작용측면은, 0~56 주와 56~108 주사이를비교할때오히려부작용보고가감소함을알수있었다. PHEN/TPM CR 의약리학및임상적용 PHEN/TPM CR 은체중감량효과면에서는, 현재사용가능한비만약물중에서가장우수하다. 그러나효과면에서는이렇게우수하나, 임상의들이환자들에게미리설명해주고, 또한조심스럽게고려해야할위험성이있다. 우울증과인지능력에관한부작용은최근임상연구에서크게문제되지않았다. 그러나이약제들의사용시환자의심혈관계상태및가능할수있는태아기형발생을면밀히모니터링해야한다. 결론 Lorcaserin 체중감량효과는중등도정도이며부작용은적은약제이다. 임상연구에서보여주었듯이약제에반응군과비 - 반응군이있을것으로추측된다. 비반응군에대하여는지금까지남은유일한항비만약제인 orlistat 를사용할수도있겠고, 그리고 phentermine 복합처방을생각할수있으나, 아직임상연구결과가없다. PHEN/TPM CR 은기존약제의조합이라참신한매력은적으나, 부작용의어려움을극복한다면체중감량효과는클것이라생각된다. 참고문헌 01. S Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults-The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998;6 Suppl 2:51S-209S. 02.S Bays H. Phentermine, topiramate and their combination for the treatment of adiposopathy ('sick fat') and metabolic disease. Expert Rev Cardiovasc Ther 2010;8: S Lam DD, Garfield AS, Marston OJ, Shaw J, Heisler LK. Brain serotonin system in the coordination of food intake and body weight. Pharmacol Biochem Behav 2010;97: S Ross EM, Roberts WC. The carcinoid syndrome: comparison of 21 necropsy subjects with carcinoid heart disease to 15 necropsy subjects without carcinoid heart disease. Am J Med 1985;79: S Witkamp RF. Current and future drug targets in weight management. Pharm Res 2011;28: S Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shamma H, Smith B, Chalmers D, Behan D. Lorcaserin, a novel selective human 5-hydroxytryptamine2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization. J Pharmacol Exp Ther 2008;325: S Fidler MC, Sanchez M, Raether B, Weissman NJ, Smith SR, Shanahan WR, Anderson CM; BLOSSOM Clinical Trial Group. A one-year randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab 2011;96: S O'Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, Raether B, Anderson CM, Shanahan WR. Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM study. Obesity (Silver Spring) 2012;20: S Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA, Chen RR, Park DM, Prieto EB, Gallardo CS, Sengupta D, Dosa PI, Covel JA, Ren A, Webb RR, Beeley NR, Martin M, Morgan M, Espitia S, Saldana HR, Bjenning C, Whelan KT, Grottick AJ, Menzaghi F, Thomsen WJ. Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1- methyl-1h-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 2008;51: S Rothman RB, Baumann MH. Appetite suppressants, cardiac valve disease and combination pharmacotherapy. Am J Ther 2009;16: S Verrotti A, Scaparrotta A, Agostinelli S, Di Pillo S, Chiarelli F, Grosso S. Topiramate-induced weight loss: a review. Epilepsy Res 2011;95: S Tremblay A, Chaput JP, Bérubé-Parent S, Prud'homme D, Leblanc C, Alméras N, Després JP. The effect of topiramate on energy balance in obese men: a 6-month double-blind randomized placebo-controlled study with a 6-month open-label extension. Eur J Clin Pharmacol 2007;63: S Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, Peterson CA, Troupin B, Schwiers ML, Day WW. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in 61

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<303620C0C7C7D0B0ADC1C220B1E8BFF8C1D82DC0CCC3A2B9FC2E687770> 대한내과학회지 : 제 90 권제 2 호 2016 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2016.90.2.121 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 비만치료의최신지견 1 울산대학교의과대학강릉아산병원내분비대사내과, 2 한양대학교의과대학내분비대사내과학교실 김원준 1 이창범 2 New Drugs for