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란 손
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1 대한내과학회지 : 제 81 권제 4 호 2011 폐외결핵진단에서 2개의전혈인터페론감마측정법의유용성비교 동아대학교의과대학 1 내과학교실감염내과, 2 진단검사의학교실 한송이 1 이혁 1 정동식 1 김경희 2 우수미 1 박소영 1 서정민 1 정진규 1 윤늘봄 1 이성우 1 Comparison of the Diagnostic Usefulness of Two Whole-Blood Interferon-Gamma Assays for Extrapulmonary Tuberculosis Song Yee Han 1, Hyuck Lee 1, Dong Sik Jung 1, Kyeong Hee Kim 2, Su Mi Woo 1, So Young Park 1, Jeong Min Seo 1, Jin Kyu Jung 1, Neul Bom Yoon 1, and Sung Woo Lee 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Laboratory Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea Background/Aims: The QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) and QuantiFERON-TB Gold in tube (QFT-IT) assays have been studied primarily for the use of diagnosing active pulmonary tuberculosis (TB) or latent TB. The clinical usefulness of these assays for the detection of active extrapulmonary (EP) TB has not been fully defined. The aim of this study was to compare the diagnostic value of these two interferon-gamma assays for EP-TB. Methods: From June 2007 to August 2010, we evaluated the usefulness of QFT-G (n = 56) and QFT-IT (n = 48) in patients (n = 104) with suspected EP-TB. The diagnostic sensitivity, specificity, postive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) of QFT-G and QFT-IT, and the cut-off value of QFT-IT were analyzed. Results: EP-TB was diagnosed in 55 (53%) patients. The overall sensitivity, specificity, PPV, and NPV of the QFT-IT assay were 96%, 42%, 62%, and 91%, respectively, and those of the QFT-G test were 81%, 52%, 68%, and 68%, respectively. In subgroup analyses according to infection site, the sensitivity and NPV of QFT-IT were higher than those of QFT-G. Analysis confirmed that the manufacturer's recommended test cut-off value fell within our cut-off value range ( IU/mL; 95.8% sensitivity, 41.7% specificity). Conclusions: The QFT-IT assay showed superior sensitivity and NPV, and equivalent specificity, as comparison with the QFT-G test for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection. The logistic benefits of the QFT-IT test format should facilitate the diagnosis of EP-TB. (Korean J Med 2011;81: ) Keywords: Diagnosis; Interferon gamma; Lymphadenitis; Spondylitis; Tuberculosis Received: Revised: Accepted: Correspondence to Hyuck Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Dong-A University Hospital, Dongdaesin-dong 3-ga, Seo-gu, Busan , Korea Tel: , Fax: , hleeid@dau.ac.kr

2 - Song Yee Han, et al. Comparison of QTF-G and QTF-IT in extrapulmonary tuberculosis - 서 론 대상및방법 폐외결핵 (extrapulmonary tuberculosis, ET-TB) 은폐이외의모든장기에침범한결핵으로우리나라의폐외결핵신고신환자수추이를보면연간 2007년에는 5,005명이고, 2009년에는 6,923명으로점점증가하는추세이다 [1]. 노령화에따른기저질환증가, human immunodeficiency virus (HIV) 감염환자나 tumor necrosis factor-alpha antagonist (TNF-alpha) 치료를받은면역억제환자들이증가하면서폐외결핵은점점증가하는추세다. 그러나폐외결핵의미생물학적, 병리학적진단을위해서는침습적인방법들이요구되므로폐결핵 (pulmonary tuberculosis) 보다진단이어렵다. 비록 tuberculin skin test (TST) 가결핵의임상적진단에유용하다고입증되었으나우리나라처럼 bacillus calmette guerin (BCG) 예방접종을필수적으로하는경우 TST의특이도는제한점이있으며, 폐외결핵을가지는면역억제환자에서는낮은반응성을나타내어정확성과신뢰성에한계를보여준다 [2,3]. 최근에는전혈인터페론감마측정법 (interferon-gamma releasing assay, IGRA) 이결핵을진단하는데사용되고있다 [4,5]. 대표적인것으로 ESAT-6 (early secretory antigenic target-6) 와 CFP-10 (culture filtrate protein-6) 의합성펩타이드를이용한 QuantiFERON- TB Gold (QFT-G) 가있다. 그러나 QFT-G 검사의경우전혈채취 12시간내에결핵특이항원으로검사해야하는제한점이있다. QuantiFERON-TB Gold in tube (QFT-IT) 는이러한단점을보완하기위해개발된방법으로채취혈액을특이단백항원 (ESAT-6, CFP-10, TB 7.7) 이포함된용기에서직접백혈구를자극하여 interferon-gamma (INF-r) 양을효소면역법 (enzyme-linked immunosurbent assay, ELISA) 으로측정하는검사법이다. QFT-G 검사는주로활동성폐결핵또는잠복결핵의진단과관련되어연구되었지만최근폐외결핵의진단과유용성에대해몇몇보고가있었다 [6,7]. 그러나폐외결핵에대한 QFT-IT 검사의유용성에대한연구는보고된적이없다. 이에본연구를통해다양한형태의폐외결핵이의심되는환자에서 QFT-G 와 QFT-IT의진단적유용성과검사의정확성에대해비교하고자하였다. 대상환자 2007년 6월부터 2010년 8월까지 39개월간동아대학교병원에서임상적으로폐외결핵이의심되어 QFT-G 를시행한 56명과 QFT-IT 검사를시행한환자 48명을대상으로하였다. 조직학적검사를시행하지않은환자와폐결핵환자는대상에서제외하였다. 폐외결핵은감염부위에따라위장관결핵, 림프절결핵, 골관절결핵, 비뇨생식기결핵, 복막결핵및기타결핵으로나누었으며각각폐외결핵으로의심되는환자는다음과같이분류하여정의하였다. 1) 위장관결핵은발열, 복통, 설사, 식욕부진등의증상이있고대장내시경에서회맹부에궤양과점막비후가있는경우의심하였으며, 2) 림프절결핵은림프절의무통성비대가있는경우의심하였고, 3) 골관절결핵은요통, 감각장애, 보행장애등의임상증상과엑스선이나전산화단층촬영, 자기의심하였으며, 2) 림프절결핵은림프절의무통성비대가있는경우의심하였고, 3) 골관절결핵은요통, 감각장애, 보행장애등의임상증상과엑스선이나전산화단층촬영, 자기공명영상에서결핵이의심되는환자를대상으로하였으며, 4) 비뇨생식기결핵은배뇨곤란, 무통의혈뇨, 측복부통증등의증상이있으며컴퓨터단층촬영같은영상의학적검사에서결핵이의심되는경우로하였고, 5) 복막결핵은복수, 발열, 복통등의증상이있으며복수에서 ADA (adenosine deaminase) 50 IU/L 이상증가하였거나, 전산화단층촬영에서고음영의복수와중심부괴사가있는림프절비대가있는경우복막결핵을의심하였다. 폐외결핵의진단은감염부위의조직에서생검을통해건락육아종이확인된경우거나, 조직배양에서결핵균이증명된경우일때진단하였다. 대상환자들의의무기록을조사하여기저질환 ( 당뇨병, 악성종양, 만성신부전, 간경화, 면역억제제를최근 3개월이내복용한경우, HIV 감염 ) 여부를분석하였다. QFT-G 검사 QFT-G 검사는헤파린처리된용기에전혈을채취하여, 자극항원으로 ESAT-6 와 CFP-10을사용하고, 양성대조항원 (mitogen) 및음성대조항원 (nil) 을 16-24시간배양한후분비된 INF-γ 를 ELISA법으로측정하여판독하였다. INF-γ 의농도가 ESAT-6 또는 CFP-10에서 0.35 IU/mL 이상일경우

3 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 4 호통권제 614 호 양성으로판정하고, 0.35 IU/mL 미만이거나 Nil 값의 25% 이하일때는음성으로판정하였다. 양성대조항원이 0.5 IU/mL 이하인경우에는미정 (indeterminate) 으로하였고연구대상에서제외하였다. QFT-IT 검사 QFT-IT (Cellestis, Carnegie, Astralia) 검사는 QFT-G 검사와원리상큰차이는없으나여기서는같은튜브에다 ESAT-6, CFP-10 외에 TB 7.7이추가되어동시에검사하게된다. 검체채취시일반헤파린튜브가아니라항원및대조군전용용기에직접혈액을채취하도록하여검체채취 12시간이내에검사를해야하는 QFT-G 의단점을보완한다. 종전에는항원별로결과가보고되었으나이방법에서는세가지항원이같은튜브에들어있어항원별결과는보고되지않고, INF-γ 의농도가 ESAT-6 또는 CFP-10에서 0.35 IU/mL 이상일경우양성으로판정하고, 0.35 IU/mL 미만이거나 Nil 값의 25% 이하일때는음성으로판정하였다. 양성대조항원이 0.5 IU/mL 이하인경우에는미정으로하였고 연구대상에서제외하였다. 통계 QFT-G와 QFT-IT의진단적유용성은민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도를통하여분석하였다. 폐외결핵인환자와폐외결핵이아닌환자간의비교는연속변수의경우 Mann-Whitney U-test, 범주형변수의경우 Fisher's exact test 를시행하였다. QFT-G 와 QFT-IT의각각의 receiver-operating characteristics (ROC) 분석을시행하여 cutoff value를알아보았다. p 값이 0.05 미만일때통계적으로유의하다고판정하였다. 통계분석은 PASW Statistics 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램을이용하였다. 결과대상환자의특성폐외결핵이의심된 104명의환자중폐외결핵환자는 55명 (53%), 폐외결핵이아닌환자는 49명 (47%) 이었다. 환자의 Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with suspected extrapulmonary tuberculosis Final diagnosis Characteristic EP-TB (n = 55) Not EP-TB (n = 49) p Age (years): median (range) 50 (11-82) 53 (15-86) Male/female 20/35 27/ Immune-compromised conditions: n (%) 14 (26) 14 (29) Diabetes mellitus 7 (13) 3 (6) Malignancy 7 (13) 8 (16) Chronic renal failure 5 (9) 5 (10) Liver cirrhosis 2 (4) 2 (4) Immunosuppressant 1 (2) HIV infection 0 0 Site of infection: n (%) Gastrointestinal system 11 (20) 29 (59) Lymph node 16 (29) 6 (12) Bone and/or joint 9 (16) 6 (12) Genitourinary system 5 (9) 1 (2) Peritoneum 7 (13) 2 (4) Other 7 (13) 5 (11) EP-TB, extrapulmonary tuberculosis

4 - 한송이외 9 인. 2 개의전혈인터페론감마측정법의유용성비교 - 연령분포는 11세에서 86세이었으며, 중앙연령값은 52세였다. 폐외결핵환자와폐외결핵이아닌환자사이의나이, 성별, 면역억제질환의동반여부에는유의한차이가없었다. 폐외결핵으로진단된 55명의감염부위별빈도는위장관결핵 (gastrointestinal tract, GIT), 림프절결핵 (lymph node, LN), 골관절결핵 (bone/joint), 복막결핵 (peritoneum), 기타결핵 (other), 비뇨생식결핵 (GUS) 순서였다. 폐외결핵이아닌 49명의감염부위별질환은위장관질환, 림프절질환, 골관절질환, 기타질환, 복막질환, 비뇨생식기질환순서였다. 기타결핵에는피부결핵 3명, 흉막결핵 2명, 안결핵 1명, 근막결핵 1명이포함되었다. 폐외결핵이아닌 49명의감염부위별질환은장질환 29명 ( 만성장염 15명, 궤양 9명, 선종 3명, 아밀로이드증 2명 ), 림프절질환 6명 ( 키쿠치씨병 4명, 림프종 2명 ), 골관절질환 6명 ( 골수염 1명, 골관절염 5명 ), 흉막섬유화증 5명, 전이성복막질환 2명, 급성간질성신염 1명이었다 (Table 1). QFT-G 와 QFT-IT 의진단적유용성 QFT-G 를시행한 56명중에서양성인환자는 37명 (66%) 이었고, 그중폐외결핵으로진단된환자는 25명 (67.6%) 이었으며 QFT-G 음성인환자 19명 (33.9%) 중폐외결핵은 6명 (31.6%) 이었다. QFT-IT 를시행한 48명중에서양성인환자는 37명 (77%) 이었고, 그중폐외결핵으로진단된환자는 23명 (62.2%) 이었으며 QFT-IT 음성인환자 11명 (22.9%) 중폐외결핵은 1명 (9.1%) 이었다. 감염부위별 QFT-G 와 QFT-IT 의진단적유용성위장관결핵으로의심된 18명중 11명 (61%) 에서 QFT-G 양성이었으며그중 4명이폐외결핵으로진단되었다. QFT-G 검사가음성이었던 7명 (39%) 의환자중폐외결핵은 1명이었으며림프절결핵으로의심된 10명중 7명 (70%) 이 QFT-G 양성이었고, 그중 6명이림프절결핵으로진단되었다. QFT-G 음성인 3명 (30%) 중폐외결핵은 1명이었으며골관절결핵으로의심된환자는 9명중 5명 (56%) 이 QFT-G 양성이었으며, 그중 3명이골관절결핵으로진단되었다. QFT-G 음성인 4명 (44%) 중폐외결핵은 3명이었으며, 비뇨생식결핵이의심된환자는 4명중 3명 (75%) 이 QFT-G 양성이었으며그중 3명모두비뇨생식결핵으로진단되었다. QFT-G 음성인 1명 (25%) 중폐외결핵은없었으며복막결핵이의심된환자는 7명으로 그중 5명 (71%) 이 QFT-G 양성이었고, 그중 5명모두복막결핵으로진단되었다. QFT-G 음성인 2명 (29%) 중폐외결핵은 1 명이었으며기타폐외결핵질환으로의심된경우는 8명으로그중 6명 (75%) 이 QFT-G 양성이었고, 그중 4명이결핵으로진단되었다. QFT-G 음성인 2명 (25%) 중폐외결핵은발견되지않았다. 위장관결핵으로의심된 22명중 17명 (77%) 에서 QFT-IT 양성이었으며그중 6명이폐외결핵으로진단되었고, QFT-IT 검사가음성이었던 5명 (23%) 의환자중폐외결핵은없었다. 림프절결핵으로의심된 12명중 10명 (83%) 이 QFT-IT 양성이었으며그중 9명이림프절결핵으로진단되었으며, QFT-IT 음성인 2명 (17%) 중폐외결핵은발견되지않았다. 골관절결핵으로의심된환자는 6명중 5명 (83%) 이 QFT-IT 양성이었으며그중 3명이골관절결핵으로진단되었다. QFT-IT 음성인 1명 (17%) 중폐외결핵은없었고, 비뇨생식결핵이의심된환자는 2명으로모두 QFT-IT 양성이었으며모두결핵으로진단되었다. 복막결핵이의심된환자는 1명으로 QFT-IT 양성이었으며결핵으로진단되었다. 기타폐외결핵질환으로의심된경우는 5명으로그중 2명 (40%) 이 QFT-IT 양성이었고, 그중 2명이결핵으로진단되었다. QFT-IT 음성인 3명 (60%) 중폐외결핵은 1명이었다 (Table 2). IGRA (QFT-G, QFT-IT) 양성과위음성의비교폐외결핵으로진단된 55명중 6명 (11%) 이위음성을보였다. IGRA 양성인환자와 IGRA 위음성인환자에서나이, 성별, 면역억제질환의빈도, 폐외결핵의감염부위는통계적으로유의한차이를보이지않았다 (Table 3). Cut-off value QFT-IT에서는 IFN-γ cuff-off value를 IU/mL 로하였을때민감도 95.83%, 특이도 41.67%, 양성가능도비 1.610, 음성가능도비 0.121로, QFT-G 에서는 IFN-γ cuff-off value를 IU/mL 로하였을때민감도 80.65%, 특이도 60%, 양성가능도비 2.016, 음성가능도비 0.322로통계적으로의미를보였다 (Table 4). ROC curve로분석하였을때 QFT-IT의 area under curve (AUC) 는 (95% confidence internal, to 0.872), QFT-G 의 AUC는 (95% confidence internal, to 0.815) 를보였다 (Figs. 1 and 2)

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 4, Table 2. Results of the QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) assay in 56 patients and the QuantiFERON-TB Gold in tube (QFT-IT) assay in 48 patients with suspected extrapulmonary tuberculosis, by patient population subgroup N Sensitivity: % Specificity: % (95% CI) PPV: % (95% CI) NPV: % (95% CI) EP-TB Not EP-TB (95% CI) All patients QFT-G assay (62-92) 52 (31-72) 68 (20-81) 68 (43-87) QFT-IT assay (78-99) 42 (22-63) 62 (44-77) 91 (58-99) Gastrointestinal system QFT-G assay 5 (16%) 13 (52%) 80 (28-99) 46 (19-74) 36 (10-69) 86 (42-99) postive 4 7 negative 1 6 QFT-IT assay 6 (25%) 16 (66%) 100 (54-100) 31 (11-58) 35 (14-61) 100 (47-100) postive 6 11 negative 0 5 Lymph node QFT-G assay 7 (23%) 3 (12%) 86 (42-99) 67 (9-99) 86 (42-99) 67 (9-99) postive 6 1 negative 1 2 QFT-IT assay 9 (38%) 3 (13%) 100 (66-100) 67 (9-99) 90 (55-99) 100 (15-100) postive 9 1 negative 0 2 Bone/joint QFT-G assay 6 (19%) 3 (12%) 50 (11-88) 33 (0-90) 60 (14-94) 25 (0-80) postive 3 2 negative 3 1 QFT-IT assay 3 (13%) 3 (13%) 100 (29-100) 33 (0-90) 60 (14-94) 100 (2-100) postive 3 2 negative 0 1 Genitourinary system QFT-G assay 3 (10%) 1 (4%) 100 (29-100) 100 (2-100) 100 (29-100) 100 (2-100) postive 3 0 negative 0 1 QFT-IT assay 2 (8%) (15-100) N/A 100 (15-100) N/A postive 2 0 negative 0 0 Peritoneum QFT-G assay 6 (19%) 1 (4%) 83 (35-99) 100 (2-100) 100 (47-100) 50 (1-98) postive 5 0 negative 1 1 QFT-IT assay 1 (3%) (2-100) N/A 100 (2-100) N/A postive 1 0 negative 0 0 Other QFT-G assay 4 (13%) 4 (16%) 100 (39-100) 50 (6-93) 67 (22-95) 100 (15-100) postive 4 2 negative 0 2 QFT-IT assay 3 (13%) 2 (8%) 67 (9-99) 100 (15-100) 100 (15-100) 67 (9-99) postive 2 0 negative 1 2 EP-TB, extrapulmonary tuberculosis; PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value; CI, confidence interval; N/A, not accessible.

6 - Song Yee Han, et al. Comparison of QTF-G and QTF-IT in extrapulmonary tuberculosis - Table 3. Characteristics of patients with verified diagnoses of extrapulmonary tuberculosis Characteristic Positive IGRA results (n = 49) Negative IGRA results (n = 6) p Age (years): median (range) 49 (11-82) 58 (18-76) Male/female 18/31 2/ Immune-compromised condition 12 (25%) 2 (33%) Diabetes mellitus 6 (12%) 1 (17%) Malignancy 7 (14%) Chronic renal failure 5 (10%) Liver cirrhosis 2 (4%) Site of infection Gastrointestinal system 11 (22%) 0 Lymph node 15 (31%) 1 (17%) Bone/joint 6 (12%) 3 (50%) Genitourinary system 5 (10%) 0 Peritoneum 6 (12%) 1 (17%) Other 6 (12%) 1 (17%) IGRA, interferon-gamma release assay. Table 4. Test sensitivity, specificity, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio for the QuantiFERON-TB Gold (QFT-G) and QuantiFERON-TB Gold in tube (QFT-IT) assays at various cut-off values Sensitivity: % (95% CI) Specificity: % (95% CI) Positive likelihood ratio Negative likelihood ratio QFT-IT (IFN-γ: IU/mL) (78-99) 33 (14-51) (77-99) 37 (13-50) (78-99) 41 (21-61) (66-97) 45 (24-65) (66-97) 50 (27-68) (66-97) 54 (31-72) QFT-G (IFN-γ: IU/mL) (66-94) 48 (31-72) (66-94) 48 (31-72) (62-92) 56 (34-75) (62-92) 56 (34-75) (51-85) 59 (35-77) (45-78) 62 (38-79) CI, confidence interval; IFN-γ, interferon-gamma. 고 본연구에서폐외결핵의진단에있어서 QFT-G 는민감도 찰 81%, 음성예측도 68% 를보이며 QFT-IT는민감도 96%, 음성예측도 91% 로 QFT-IT가 QFT-G 에비해민감도와음성예측도면에서높게나왔다. 즉 IGRA 가잠복결핵과현증결핵을

- 대한내과학회지 : 제 81 권제 4 호통권제 614 호 2011 - Figure 1.

Characteristics of the receiver-operating curve for the QuantiFERON-TB Gold assay were analyzed in the examination of its diagnostic usefulness for extrapulmonary tuberculosis.

7 - 대한내과학회지 : 제 81 권제 4 호통권제 614 호 Figure 1. Characteristics of the receiver-operating curve for the QuantiFERON-TB Gold in tube assay were analyzed in the examination of its diagnostic usefulness for extrapulmonary tuberculosis. Figure 2. Characteristics of the receiver-operating curve for the QuantiFERON-TB Gold assay were analyzed in the examination of its diagnostic usefulness for extrapulmonary tuberculosis. 감별할수없다는문제점을감안할때 QFT-IT가 QFT-G 에비해폐외결핵의진단에있어서더높은정확성을가질수있다는것을알수있다. 또한본연구에서는폐외결핵환자의 QFT-IT에서 IFN-γ cuff-off value를 IU/mL 로하였을때민감도 95.83%, 특이도 41.67% 로가장높은결과를보여기존의 cut-off value가유효함을증명하였다. 결핵은다른감염성질환과달리한번감염이되면대부분잠복감염상태가되고적절한치료를받지않으면수십년후에발병하여 2차전염원이된다. 최근면역억제환자들이증가하면서폐외결핵은점점증가하는추세다. 그러나폐외결핵은폐결핵보다진단이어렵다. 결핵이쉽게잠복감염상태가되고진단이늦어서적절한치료를받지않으면또다시재발한다는점을고려할때결핵의심환자의빠른진단이중요하다. 폐결핵과폐외결핵을진단하는데여러방법이있다. Purified Protein Derivative (PPD) 를결핵균항원으로사용하는 IGRA 는 BCG 접종의영향을받을뿐만아니라결핵감염의진단에있어서상대적으로특이도가낮아방사선검사나객담배양검사등추가적검사가필요했다. QFT-G 는기존의 IGRA 를개선한방법으로잠복결핵을포함한모든결핵에서사용되는진단법이다. QFT-G 가면역억제환자를대상으로한경우에는양성, 음성의판정이불가능한불확정결과가많이관찰됨을보고하 여이검사의단점으로지적되었고검체내백혈구가살아있는동안검사를해야하므로검체채취 12시간이내에시행되어야한다는단점이있다 [3]. 이를보완하기위해나온검사가 QFT-IT로특이단백 ESAT-6, CFP-10, TB 7.7을같은튜브에넣고동시에검사하는방법이다. 그리고 QFT-IT 검사는일반 heparin tube를이용해채취후 12시간이내검사해야했던 QFT-G 검사와달리전용용기를사용하여더욱편리해졌다. IRGA 의폐외결핵에대한보고는하위집단분석을통한연구가많았다 [7,8]. 최근에 Song 등 [9] 은폐외결핵환자만을대상으로한연구에서민감도와특이도를 69%, 82% 로보고하였다. 그러나음성예측도가 78% 로낮아결과가음성이라고결핵을배제하기가어려웠고폐외결핵중에서림프절결핵과척추결핵이대부분이어서모든폐외결핵에적용하기에어려움이있었다. Lee 등 [10] 은다양한형태의폐외결핵에서 QFT-G 의정확성을보고하였다. 이연구에서 QFT-G 의민감도는 78%, 특이도는 79% 였고 77% 의음성예측도를보였고폐외결핵을배제하는데제한점이있음을지적하였다. 이러한일련의폐외결핵에대한연구에서 IGRA 검사는다양한정확도를보여진단적유용성에있어제한점이있었다. Harada 등 [11] 은결핵진단에있어서새로운 QFT-IT 와 QFT-G 의민감도와특이도를비교하여보고하였다. 이연구에서 QFT-G 의민감도와특이도는 81.4%, 98.8% 였고, QFT-IT의민감도와특이도는 92.6%, 98.8% 으로나와 QFT-IT 가결핵진

8 - 한송이외 9 인. 2 개의전혈인터페론감마측정법의유용성비교 - 단에높은특이도를유지하면서민감도가더높은검사라고보고하였다. 본연구는다양한폐외결핵의진단에있어서보고된적이없는 QFT-IT 의진단적유용성을분석하여 QFT-G 와비교하였다. 본연구의결과를살펴보면폐외결핵전체와세부장기결핵비교에서 QFT-IT가민감도와음성예측도가높은경향을보여결핵을예측하거나배제하는데있어 QFT-G 에비해폐외결핵의진단적유용성이높을수있음을알수있었다. QFT-G 검사의위음성은면역억제환자에서흔하게나타난다고알려져있다 [12]. 본연구에서양성군과위음성군을기저질환에따라하위집단분석을하였으나두군간에면역억제환자를포함하여기저질환의차이나폐외결핵의감염부위차이는의미있게나오지않았다. 기저질환의유무, 폐외결핵의감염부위와무관하게검사결과가음성이라도폐외결핵을완전히배제할수없음을알수있다. 본연구에서는면역억제환자에서위음성이더흔히나타나는것이아님을알수있었고, 이전연구들에서 QFT-G 검사결과가면역억제환자에서불확정으로나오는경우가많아단점으로지적되었다. 본연구에서결과가불확정으로나온경우는대상에서제외하였는데불확정결과가면역저하로 IFN-γ 가적게만들어질수도있으나, 면역상태와관계없이양성대조군 tube의잘못된 filling이나 mixing으로같은결과가나올수있기때문이다. 이번연구에서불확정이라고나와제외된수는총 6명이었고모두 QFT-G 검사였으나면역저하환자는아니었다. 비록 QFT-IT 검사에서불확정이나오지않았지만같은원리의검사임을감안할때, QFT-G 검사의단점을보완한검사라고는할수없을것이다. QFT-G 보다더최근에나온 QFT-IT의 cut-off value에대한연구는있었지만폐외결핵만을진단할때 cut-off value에대한연구는없었다 [11]. QFT-IT에서는 IFN-γ cuff-off value를 IU/mL 로하였을때민감도 95.83%, 특이도 41.67%, QFT-G 에서는 IFN-γ cuff-off value를 IU/mL 로하였을때민감도 80.65%, 특이도 60% 로나타났다. 하지만폐외결핵에서 QFT-IT 검사의 IFN-γ 수치가 0.30, 0.35, 0.40, 0.45 IU/mL에서모두같은민감도 95.83%, 특이도 41.67% 으로보여본연구에서는넓은범위의 cut-off value가나왔다. 더많은환자대상수를가지고연구한다면 cut-off value의범위가좁아질것으로생각된다. QFT-IT 검사의 AUC는 (95% confidence internal, to 0.872) 으로 QFT-G 의 (95% confidence internal, to 0.815) 보다높게나왔으나환자군이달라직접적인비교는어려웠다. 우리연구에는한계점이있다. 첫번째, 본연구는후향적인연구로 TST에대한비교분석이없다. 두번째, IGRA 검사로 QFT-G 와 QFT-IT를같이시행한환자군이없다. 그래서시행한검사군이달라비교분석하는데비뚤림이발생하였을가능성이있다. 세번째, 폐외결핵이의심되는환자에서모두 IGRA 검사를시행하지않았고 IGRA 검사를시행한환자에서모두조직학적검사나배양검사를시행하지못했다. 따라서후향적연구에따른선택적비뚤림이발생하였을가능성이있다. 하지만이러한제한점에도불구하고본연구는다양한폐외결핵의진단에있어 IGRA test (QFT-G, QFT-IT) 의유용성을비교한논문으로의미가있다고판단된다. 결론적으로 QFT-G 와 QFT-IT 모두중등도이상의정확성을보였지만 QFT-IT 의민감도, 음성예측도가 QFT-G 에비해높아폐외결핵을진단하고배제하는데더유리할것이라고판단하였다. 두군간의더정확한비교를위해향후추가적인전향적임상연구가필요할것으로생각한다. 요약목적 : QuantiFERON-TB GOLD (QFT-G) 와 QuantiFERON-TB GOLD in tube (QFT-IT) 검사는주로활동성폐결핵또는잠복결핵의진단과관련되어연구되어져왔으나, 폐외결핵의진단과유용성은아직잘밝혀지지않은상태이다. 본연구는폐외결핵환자에서 QFT-G 와 QFT-IT의진단적유용성에대해비교분석하였다. 방법 : 2007년 6월부터 2010년 8월까지임상적으로폐외결핵이의심되어 QFT-G, QFT-IT 검사를한환자각각 56명과 48명을대상으로하였다. QFT-G 와 QFT-IT의민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도와 QFT-IT 의 cut-off value를통하여진단적유용성을분석하였다. 결과 : 폐외결핵으로진단된환자는 55명 (53%) 이었고 QFT-IT 의민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도는 96%, 42%, 62%, 91% 이었으며, QFT-G 는 81%, 52%, 68%, 68% 이었다. 감염부위에따른검사결과또한민감도, 음성예측도에서 QFT-IT 가 QFT-G 보다더높은결과를보였다. 본연구에서 cut-off value 는기존에권고하고있는 cut-off value의범위안에포함되었다 ( IU/mL, sensitivity 95.8%, specificity 41.7%)

9 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 4, 결론 : QFT-IT는 M.tuberculosis 감염의진단에있어서 QFT-G 보다높은민감도와음성예측도를보이며, 특이도에있어서는유사한결과를보여새로운 IGRA 방법으로서폐외결핵의진단을더강화시킬수있는가능성을보여주었다. 중심단어 : 결핵 ; 인터페론감마 ; 진단 ; 림프절염 ; 척추염 REFERENCES 1. Annual report on the notified tuberculosis patients in Korea [Internet]. Seoul: Korea Center for Disease Control and Prevention, Korean Institute of Tuberculosis, c2009 [cited 2009 Sep 30]. Available from: 2. Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. Interferon-gamma assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4: Kim EY, Lim JE, Jung JY, et al. Performance of the tuberculin skin test and interferon-gamma release assay for detection of tuberculosis infection in immunocompromised patients in a BCG-vaccinated population. BMC Infect Dis 2009;9: Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, et al. Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection. JAMA 2001;286: Choi SM, Kwon EY, Kee SY, et al. Accuracy of a new commercial enzyme-linked immunospot assay (T SPOT-TB) for diagnosis of tuberculosis in immunocompromised patients. Korean J Med 2007;73 Suppl:S Ruhwald M, Bjerregaard-Andersen M, Rabna P, Kofoed K, Eugen-Olsen J, Ravn P. CXCL10/IP-10 release is induced by incubation of whole blood from tuberculosis patients with ESAT-6, CFP10 and TB7.7. Microbes and Infection 2007;9: , 7. Nishimura T, Hasegawa N, Mori M, Takebayashi T, Harada N, Higuchi K. Accuracy of an interferon-gamma release assay to detect active pulmonary and extra-pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008;12: Dewan PK, Grinsdale J, Kawamura LM. Low sensitivity of a whole-blood interferon-gamma release assay for detection of active tuberculosis. Clin Infect Dis 2007;44: Song KH, Jeon JH, Park WB, et al. Usefulness of the whole-blood interferon-gamma release assay for diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;63: Lee HM, Cho SG, Kang HK, et al. The usefulness of whole-blood interferon-gamma release assay for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis 2009;67: , Harada N, Higuchi K, Yoshiyama T, et al. Comparison of the sensitivity and specificity of two whole blood interferon-gamma assays for M. tuberculosis infection. J Infect 2008;56: Kim SH, Song KH, Choi SJ, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay for extrapulmonary tuberculosis in immunocompromised patients. Am J Med 2009;122:

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untitled DOI: 10.4046/trd.2009.67.4.331 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2009;67:331-337 CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved.