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주봉 장
6 years ago
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1 Polymer(Korea), Vol. 36, No. 3, pp ISSN X(Print) ISSN (Online) eptfe 인공혈관에대한파클리탁셀의코팅및방출거동 임순용 김철주 김은진, 권오경 권오형 금오공과대학교고분자공학과, *( 주 ) 엠아이텍, ** 칠곡경북대학교병원위암센터 (2011년 10월 4일접수, 2011년 11월 21일수정, 2011년 11월 25일채택 ) Paclitaxel Coating on eptfe Artificial Graft and the Release Behavior Soonyong Lim, Cheol Joo Kim, Eun Jin Kim*,, Oh Kyoung Kwon**, and Oh Hyeong Kwon Department of Polymer Science and Engineering, Kumoh National Institute of Technology, Gumi , Korea *Institute of Interventional Medicine, M.I.Tech Co., Ltd., Pyeongtaek , Korea **Gastric Cancer Center, Kyungpook National University Medical Center, Daegu , Korea (Received October 4, 2011; Revised November 21, 2011; Accepted November 25, 2011) 초록 : 본연구에서는혈액투석시필요한혈관접근통로로활용되는 expanded poly(tetrafluoro ethylene)(eptfe) 인공혈관을표면개질하였다. 생분해성합성고분자인 poly(d,l-lactide-co-glycolide)(plga) 와함께항암제로서뿐만아니라항증식제제로서널리쓰이고있는파클리탁셀을인공혈관표면에코팅함으로써 PLGA 가생분해됨에따라파클리탁셀을서방할수있도록고안하였다. 인공혈관의다공구조특성을유지하면서인공혈관표면에 1.96 mg/cm 2 의 PLGA 가코팅되었음을 ATR-FTIR 을통해확인하였다. 또한 mg/cm 2 의파클리탁셀이인공혈관에코팅되었음을 HPLC 로확인하였다. PLGA 를코팅함으로써인공혈관의모듈러스는감소하였으나인장강도는향상되었다. 약물방출실험결과 PLGA 의생분해거동에동반하여코팅된파클리탁셀의약 35% 가 28 일동안지속적으로방출되었다. 이러한지속적인파클리탁셀의방출은장기간에걸쳐신내막과형성증을억제하여혈관의개존율을향상시킬것으로기대된다. Abstract: In this study, expanded poly(tetrafluoro ethylene) (eptfe) graft was modified to be used as a hemodialysis vascular access. Biodegradable poly(d,l-lactide-co-glycolide) (PLGA) was coated onto the inner surface of eptfe graft with paclitaxel, which is often used as an anti-cancer agent and for reducing neointimal hyperplasia. Surface characterization before and after PLGA coating was carried out by SEM and ATR-FTIR. Porous sturcture of eptfe was maintained after coating of PLGA solution. The amounts of coated PLGA and paclitaxel determined by ATR- FTIR and HPLC were 1.96 and mg/cm 2, respectively. Young s modulus was decreased and tensile strength was increased by PLGA coating. Released paclitaxel as a function of incubation time was monitored by HPLC. Approximately 35% of coated paclitaxel was released steadily for 4 weeks with the biodegradation of PLGA. From these results, it is expected that the effect of paclitaxel on reducing neointimal hyperplasia and stenosis is maintained for a long time. Keywords: eptfe graft, paclitaxel, PLGA, surface modification, drug release. 서 현재사용하고있는고분자인공혈관은 1957 년에개발된 poly(ethylene terephthalate)(pet) 재질로대동맥에서많이사용되는 Dacron 과 1972 년제조과정에서 poly(tetrafluoro ethylene)(ptfe) 을고온, 고압에서압출한후여러방향으로연신시켜주는공정에의하여형성된미세기공을갖는다공성구조특성을보유한 expanded PTFE(ePTFE) 가상품화되어인공혈관의주류를이루고있다. 특히 PTFE 는불소수지의일종으로소수성을가지고, 화학적으로매우안정한구 론 To whom correspondence should be addressed. s: ohkwon@kumoh.ac.kr; aintover@hanmail.net 조를갖고있으며, 마찰계수가대단히낮아혈액과접촉했을때단백질의흡착을지연시킴으로써항혈전성이우수한것으로알려져있다. 1,2 한편, 만성신부전으로신장의기능이상실된환자들은체외의인공신장으로노폐물을걸러주는혈액투석에의존하여생명을유지할수밖에없다. 이를위해서는인공신장과체내의혈관을안정적으로연결하는혈관접근통로의확보가절대적으로필요하며, 이혈관접근통로의확보가이루어지지않을때는생명의위험을초래할수도있다. 이러한혈관접근통로는환자의자가동맥과자가정맥을직접연결하는동정맥루 (arteriovenous fistula, AVF) 와 eptfe 재질등의인공혈관을사용하여동맥과정맥을연결하는동정맥그래프트 (arteriovenous graft, AVG) 의두가지방법이 326

eptfe 인공혈관에대한파클리탁셀의코팅및방출거동 327 Figure 1. Arteriovenous fistula (AVF) and arteriovenous graft (AVG) to secure hemodialysis vascular access. 사용된다 (Figure 1).

2 eptfe 인공혈관에대한파클리탁셀의코팅및방출거동 327 Figure 1. Arteriovenous fistula (AVF) and arteriovenous graft (AVG) to secure hemodialysis vascular access. 사용된다 (Figure 1). 자가동맥과정맥을연결하는 AVF 는혈전이나감염등의합병증발생률이낮고개존율이높은장점들때문에널리권장되고있다. 그러나 AVF 는이식후혈액투석을하기에충분한혈류가통과할수있을만큼혈관을키워야하며, 한달에서길게는 4 개월까지소요되어야하는등의단점이있다. 이와같이자가동정맥을이용한 AVF 가가능하지않은경우인공혈관을이용한 AVG 를하게되는데, AVG 는평균적으로 AVF 보다개존율이낮고합병증발생률이높은단점이있으나, 이미충분한직경을가지고있어특별히혈관을키우기위해오랜시간을기다릴필요가없으며이식부위가잘치유되는 3~6 주간의기간이지나면바로투석을시작할수있는장점과, 부분적으로협착이발생한경우혈관성형술등의시술이상대적으로더용이한장점등이있다. 그러나시술된 AVG 의 75% 는사용후 1 년이내에문제가발생하며, 그중 80% 가그래프트에발생하는협착및이에동반된혈전증이며, 협착의 90% 이상은신내막과형성 (neointimal hyperplasia) 이원인이다. 3-9 AVG 에서발생하는문제점의신내막과형성은주로정맥내막의평활근세포가과도하게증식함으로써발생하며, 협착과세포증식의촉진요소로그래프트내의난류, 그래프트내벽의전단응력또는내피세포손상등이제기되고있다. 10 협착부위가생기면쉽게혈전을발생시키고이로인해혈류흐름이차단되면더이상투석을할수없게되어혈관성형술, 외과적교정술, 혈전제거술등을시도하거나이러한재시술로도사용이불가능한경우는다른부위에다시혈관접근통로를만들어야한다. 9,10 이러한 AVG 의주요협착원인인신내막과형성증을극복하여개존율을높이기위해 heparin, ACE inhibitors, calcium channel blockers, steroids 등의전신작용약물들을국소적으로전달하는방법들이연구되고있다 이러한연구중하나로파클리탁셀 (paclitaxel) 을코팅한혈관접근통로용인공혈관을개발하였는데이는현재널리사용되고있는관상동맥약물방출스텐트의원리를바탕으로하고있다 ,25 파클리탁셀은항암제로서뿐만아니라강력한항증식제제로서널리쓰이고있는약물로서광범위한 연구를통해관상동맥스텐트에발생하는신내막과형성증을예방하기위해혈관벽에파클리탁셀을국소적으로적용하는방법들이연구되었다. 8,25 AVG 의경우도세포의증식을차단하는파클리탁셀을인공혈관벽에도포하여이용할경우혈관의협착을줄이는효과를기대할수있을것으로생각된다. 약물전달시스템에서약물을담지하는합성고분자로는 poly(lactic acid)(pla), poly(glycolic acid)(pga), poly(d,llactide-co-glycolide)(plga) 와그유사공중합체들과 poly (ε-caprolactone)(pcl), polyanhydrides, polyorthoesters 등이사용되고있다. 20 천연생분해성고분자가인위적으로생분해속도를조절하기어려운것에반해합성고분자는생분해속도를조절할수있는장점이있다. 21,22 PLGA 는체내이식용고분자로서미국식품의약품안전청 (FDA) 의승인을취득하였으며, 가수분해에의해젖산과글리콜산으로분해되어생체내의대사산물로전환되어결국이산화탄소와물로서체외배설되는완전생분해성이며우수한생체적합성을지니고있다. 이러한생체재료로서의장점을이용하여펩타이드나약물전달용담체로서널리사용되고있다. 23,24 본연구에서는파클리탁셀을서방하기위한생분해성고분자로 PLGA 를선택하여파클리탁셀과동시에혈관내부를코팅함으로써장기간에걸쳐 PLGA 의생분해거동에따라파클리탁셀을서방함으로써, 기존 AVG 의단점을극복하고자하였다. 실 시약및재료. 본실험에서사용된 PLGA 는 DL-lactide 와 glycolide 의단량체비율이 52:48 mol% 인 Purac 사의 Purasorb PDLG 5010 을구매하여사용하였다. 본연구에사용된 eptfe 인공혈관은스트레이트형의 IMPRA 40S06 으로서 BARD Peripheral Vascular 사로부터구매하였다. PLGA 와파클리탁셀을모두녹이는용매로는 Sigma-Aldrich 사의 HPLC 용 acetonitrile(acn) 과대정화금 ( 주 ) 의순도 99.5% methylene chloride(mc) 를구매하여사용하였다. 약물방출실험을위해사용한 polysorbate 20 은 Fluka 사로부터구매하였으며, 파클리탁셀은 LC Laboratories 사로부터구매하였다. PLGA 와파클리탁셀의코팅. eptfe 인공혈관의다공구조를유지하면서 PLGA 를코팅하는최적의농도를조사하기위해각각 0, 0.5, 1, 2 wt% 의 PLGA/MC 용액을인공혈관내측에 2 분간코팅하였다. 또한 4.5 mg/ml 의파클리탁셀을함유하는 0.5 wt% PLGA/MC 용액을길이 40 cm 의 eptfe 인공혈관에채워서 2 분간코팅하고남은용액을비워내는방법으로 PLGA 와파클리탁셀을동시에인공혈관내측에코팅하였다. 충분히건조를시킨후코팅이고르게되지않을가능성이있는양끝부분을 3cm 씩절단하여제거하고샘플을제조하였다. 인공혈관의표면분석. PLGA 와파클리탁셀을코팅한 험 Polymer(Korea), Vol. 36, No. 3, 2012

3 328 임순용 김철주 김은진 권오경 권오형 인공혈관내측의표면모폴로지는주사전자현미경 (SEM, JSM-6380, JEOL, Japan) 을사용하여분석하였다. 인공혈관에코팅된 PLGA 를정량하기위하여기지의 PLGA 양을코팅한인공혈관의내측을 attenuated total reflection(atr)- FTIR(ATR-FTIR 300E, Jasco) 을사용하여측정하고, PLGA 의특성피크인 1750 cm 1 부근의에스터결합과 PTFE 의특성피크인 1200 cm 1 부근의 C-F 결합의피크비를계산하여검정곡선을작성하였다. 인공혈관에코팅된파클리탁셀을정량하기위하여기지의농도의파클리탁셀용액을 C18 역상컬럼을장착한 HPLC 를이용하여 227 nm 에서의흡수피크를측정하여검정곡선을작성하였으며, 인공혈관에코팅된 PLGA 와파클리탁셀을 ACN 으로완전히녹여내어 HPLC 를이용하여정량하였다. 인공혈관의기계적물성. PLGA 코팅전과후의 eptfe 인공혈관의기계적물성변화를조사하기위하여 UTM (Instron 4467, USA) 을이용하여인장시험을하였다. 시험방법은 ASTM D638 에의거하여실시하였으며, 5 50 mm 2 의샘플에대해서 100 N 의 load cell 을 5 mm/min 의속도로 4 회측정하였다. 이값들을평균하여초기탄성률 (Young s modulus) 과인장강도 (tensile strength) 를측정하여비교하였다. 약물방출실험. 0.1 w/v% 의 polysorbate-20 을함유하는 ph 7.0 의 PBS 5 ml 씩이담긴폴리프로필렌튜브에 1cm 길이로자른 PLGA 와파클리탁셀을코팅한인공혈관 2 개씩을담그고 37 o C shaking water bath 에서 28 일간약물방출실험을수행하였다. 각각 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 21, 28 일간인큐베이션한후, 샘플이담겨있는폴리프로필렌튜브를 5 초간초음파처리하여소수성상호작용에의해인공혈관표면에흡착되어있는소수성의파클리탁셀을용액상으로분산시킨후, 튜브를제거하고동일한부피의 ACN 을추가하여파클리탁셀을용해시켰다. 방출된파클리탁셀 ACN 수용액은 mm 2 의 C18 역상컬럼을이용하여 HPLC(Agilent 1200 Series, USA) 에의해 227 nm 에서의 UV 흡수피크로서분석하였다. 이동상으로는 50 v/v% ACN 수용액을사용하였으며, 유속은 0.8 ml/min 이었다. 한편, 약물방출실험후인공혈관내부의표면모폴로지를 SEM 을이용하여분석하였다. 결과및토론 SEM 을이용한인공혈관의표면분석. 최적의 PLGA 코팅농도를확정하기위하여 0, 0.5, 1, 2 wt% 의 PLGA/ MC 용액을인공혈관내측에 2 분간코팅한후충분히건조하여표면모폴로지를 SEM 으로관찰하여그결과를 Figure 2 에나타내었다. eptfe 인공혈관은테프론을연신하여미세기공을가지게한것으로혈액과의접촉에의해 pre-clotting 을유도하고더이상의혈전이생기지않도록고안한제품이다. 따라서 eptfe 인공혈관의특성을살리기위해기공을유지하면서 PLGA 를코팅하는것이바람직하다. Figure 2 에나타낸바와같이 PLGA 용액을각농도 Figure 2. Surface morphology of eptfe grafts coated with various concentrations of PLGA/MC solution: a) non-coated; b) 0.5 wt%; c) 1.0 wt%; d) 2.0 wt%. 별로 eptfe 인공혈관내측표면에코팅한후모폴로지변화를관찰한결과, eptfe 의다공성표면이 1wt% 이상의 PLGA 용액을코팅했을때에는다공성표면을유지하지못하고기공을막아버리는것을확인하였다. 또한휘발성이높은 MC 의특성으로인해표면에물방울같은형상을보이고있음을알수있었다. 한편, 0.5 wt% 의 PLGA 용액을코팅했을때에는인공혈관의다공성이어느정도유지되고있음을알수있었다. 따라서 PLGA 용액의농도는이후 0.5 wt% 로고정하여코팅실험을진행하였다. ATR-FTIR 을이용한표면분석. 0, 0.5, 1, 2 wt% 의 PLGA/MC 용액을코팅한인공혈관내측에 PLGA 가코팅되었는지를분광학적으로확인하기위하여 ATR-FTIR 을측정하였으며그결과를 Figure 3 에나타내었다. 그결과 eptfe 의특성피크인 C-F 신축피크가 1200 cm 1 부근에서나타났고, PLGA 의 C=O 신축에기인하는피크가 1750 cm 1 부근에서나타남에따라 PLGA 가 eptfe 표면에코팅되었음을확인할수있었다. 아울러코팅용액의농도가증가함에따라 PLGA 의특성피크의강도가증가되는것을 폴리머, 제 36 권제 3 호, 2012 년

4 eptfe 인공혈관에대한파클리탁셀의코팅및방출거동 329 Figure 3. ATR-FTIR spectra of eptfe grafts coated with various concentrations of PLGA/MC solution: a) non-coated; b) 0.5 wt%; c) 1.0 wt%; d) 2.0 wt%. 알수있었다. 인공혈관에코팅된 PLGA 를정량하기위하여기지의양의 PLGA 를인공혈관에코팅하고 ATR-FTIR 의특성피크비 (1750 cm 1 /1200 cm 1 ) 로검정곡선을작성하여계산하였다. 그결과, 0.5 wt% 의 PLGA/MC 용액을이용하여코팅하였을때약 1.96 mg/cm 2 의 PLGA 가코팅되었음을알수있었다. 한편, 4.5 mg/ml 의파클리탁셀을함유하는 0.5 wt% PLGA/ MC 용액을이용하여인공혈관을코팅하고 ATR-FTIR 을통해표면분석한결과를 Figure 4 에나타내었다. Figure 4(d) 에서알수있듯이 PLGA 와파클리탁셀을동시에코팅하였을경우, PLGA 의특성피크인 1750 cm 1 부근의 C=O 신축피크와, cm 1 사이의 N-H 신축피크가나타남을확인함으로써 PLGA 와파클리탁셀이동시에코팅되었음을확인할수있었다. 코팅한파클리탁셀의정량분석. PLGA 와함께코팅된파클리탁셀의양을정량하기위하여 HPLC 를이용하였다. 4.5 mg/ml 의파클리탁셀을함유하는 0.5 wt% PLGA/MC 용액을이용하여인공혈관을코팅한샘플로부터 PLGA 와파클리탁셀을모두용해시킬수있는 ACN 을이용하여충분히녹여내어 HPLC 를이용하여용액에녹아있는파클리탁셀의농도를측정하였다. 이때기지의농도의파클리탁셀용액으로검정곡선을확보하고이를이용하여정량하였다. 그결과 mg/cm 2 의파클리탁셀이인공혈관내측표면에코팅되었음을알수있었다. 인공혈관의기계적특성. eptfe 인공혈관은기계적강도가우수하고유연하여인공혈관으로서우수한기계적물성을가지고있다. 따라서 PLGA 를코팅함으로써기계적물성이어떻게변하는지확인하여 Table 1 에나타내었다. 그결과, PLGA 를코팅함으로써모듈러스는다소감소하는반면인장강도는향상되는것을확인할수있었다. 그러나 Figure 4. ATR-FTIR spectra of a) non-treated eptfe graft; b) PLGA powder; c) eptfe graft coated with 0.5 wt% of PLGA/MC solution; d) eptfe graft coated with 0.5 wt% of PLGA/MC solution containing 4.5 mg/ml paclitaxel; e) paclitaxel powder. Table 1. Mechanical Properties of Non-coated eptfe and PLGA-coated eptfe Grafts Substrates Young s modulus (MPa) Tensile strength (MPa) Non-coated eptfe 95.9 ± ± PLGA-coated eptfe 87.5 ± ± 0.04 수치적으로는차이가나지만직접손으로만져보았을때코팅전과큰차이가나지않아인공혈관으로사용하기에는여전히충분한기계적물성을유지하고있는것으로사료되었다. PLGA 의생분해및 HPLC 를이용한파클리탁셀의방출거동분석. 체외에서코팅된 PLGA 의생분해거동과이에따른파클리탁셀의방출거동을분석하였다. 기존의연구에서는파클리탁셀을담지체없이단순히스프레이코팅또는침지코팅법으로 eptfe 인공혈관에도입하였다. 25 그경우, 7 일정도의인큐베이션으로약물방출의최대치가나타났으며그이후에는약물의방출이크게검출되지않았다. 본연구에서는파클리탁셀을생분해성고분자인 PLGA 와동시에코팅시킴으로써 PLGA 가생분해됨에따라서서히파클리탁셀이방출되어혈액응고및세포의과대증식을억제시켜높은혈관의개존율을나타낼수있을것으로기대된다. 본연구에서 40 cm 의인공혈관에코팅된파클리탁셀의양은 mg 으로서, 통상적으로 1 회의전신항암치료에사용되는허용치인 175~210 mg 의 10% 정도에해당하는양이다. 이약물또한일시에방출되는것이아니라 PLGA 의분해에따라서서히방출되므로안전성관련우려를불식시킬수있을것으로생각된다. Polymer(Korea), Vol. 36, No. 3, 2012

330 임순용 김철주 김은진 권오경 권오형 Figure 5. Cumulative release of paclitaxel from the inner surface of modified eptfe grafts as a function of incubation time at 37 o C water bath.

5 330 임순용 김철주 김은진 권오경 권오형 Figure 5. Cumulative release of paclitaxel from the inner surface of modified eptfe grafts as a function of incubation time at 37 o C water bath. 한편, 파클리탁셀의장기간에걸친방출을통하여신내막과형성증을억제하는데도움이되나그부작용으로인공혈관의재내피화를방해할수도있으므로파클리탁셀의코팅양은대단히중요한문제라고할수있다. 본연구에서코팅한파클리탁셀의양이적정한수준인지는동물실험등을통하여확인해보아야할것으로사료된다. 37 o C shaking water bath 에서 28 일간약물방출실험을수행하고방출된파클리탁셀을정량하여 Figure 5 에나타내었다. 그결과, 초기 5 일까지는약물의방출속도가다소빠른것을확인할수있었으며이는표면에존재하는파클리탁셀이우선적으로방출되었기때문으로생각된다. 그이후는상대적으로일정한방출속도를보였으며 28 일간인큐베이션한결과약 35% 의약물이방출되었다. 파클리탁셀을단독으로침지코팅한경우에는 1 주일이후에는추가적인방출이거의나타나지않았으나, 25 본연구에서는 4 주에걸쳐일정한속도로파클리탁셀이방출됨을확인할수있었다. 아울러 PLGA 는 2 개월이내에완전히생분해되는것으로알려져있으므로길게는 8 주에걸쳐코팅된파클리탁셀이방출될것으로기대된다. 만성신부전환자의혈액투석을위한혈관접근통로로사용하고자하는 AVG 의경우, 이식부위가잘치유되는 3~ 6 주간의기간이지나면바로투석을시작할수있는장점이있다. 이기간동안지속적으로파클리탁셀이방출됨으로써혈액응고방지에영향을주고세포의과다증식을억제하여지속적으로개존율을높여줄수있을것으로기대된다. Figure 6 에는인큐베이션시간에따른인공혈관표면모폴로지를 SEM 으로관찰한사진을나타내었다. SEM 사진에서알수있는바와같이표면에코팅된 PLGA 가서서히분해되어가는것을확인할수있었으며, 이로서 PLGA 와함께코팅된파클리탁셀이 PLGA 의생분해와함께서방된것임을알수있었다. 4 주간의방출실험에서도여전히분해되지않은 PLGA 를확인할수있으며그이후에도지 Figure 6. SEM micrographs of surface modified eptfe graft after paclitaxel release experiment as a function of incubation time at 37 o C water bath. 속적으로 PLGA 가생분해되고피클리탁셀이방출될것으로생각된다. 한편, PLGA 의경우생분해에의해산성물질이분해산물이됨으로써국소적인 ph 감소가나타나며이에따라염증반응을유발할개연성이존재한다. 추후본연구에서제조한인공혈관을이용한동물실험등을통하여염증반응에대해서도고찰할계획이다. 결 본연구에서는만성신부전증환자들이신장이식수술을받지않고주 3 회혈액투석을할때필요한혈관접근통로로사용되는 AVG 용 eptfe 인공혈관을표면개질하였다. 파클리탁셀을스프레이코팅하거나침지코팅을행하였을때초기에약물방출이주로일어나서장기간에걸친약물의효과를기대하기어려운반면, 본연구에서는 FDA 인가를받은대표적인생분해성합성고분자인 PLGA 와함께항암제로서뿐만아니라강력한항증식제제로서널리쓰이고 론 폴리머, 제 36 권제 3 호, 2012 년

6 eptfe 인공혈관에대한파클리탁셀의코팅및방출거동 331 있는파클리탁셀을인공혈관표면에코팅함으로써 PLGA 의생분해거동에동반하여파클리탁셀을장기적으로서방할수있도록고안하였다. eptfe 인공혈관의다공구조특성을유지하면서 PLGA 를코팅하기위하여 0.5 wt% 의 PLGA/MC 용액을사용하였으며, 그결과 eptfe 인공혈관표면에 1.96 mg/cm 2 의 PLGA 가코팅되었음을 ATR-FTIR 을통해확인하였다. PLGA 와파클리탁셀을동시에코팅한결과, mg/cm 2 의파클리탁셀이인공혈관에코팅되었음을 HPLC 로확인할수있었다. 약물방출실험결과코팅된파클리탁셀의약 35% 가 28 일간에걸쳐지속적으로방출됨을알수있었다. 추후동물실험등을통해지속적으로인공혈관의개존율을유지할수있는지를조사하여 AVG 용인공혈관으로서의가능성을평가하고자한다. 본연구를통해, 이와같은시도가안전하고, AVG 의단점으로알려진문제를해결하여 AVF 와같은개존율을유지할수있는인공혈관이개발된다면, 환자의삶의질을증진하고, 환자개인의재정적부담을감소시킬뿐만아니라의료비지원에따른국가의부담또한감소시킬수있을것이다. 감사의글 : 본연구는보건복지부지원으로수행된보건의료연구개발사업 [ 안정적인혈액투석을위한차세대인공혈관의실용화기술개발 (A092099)] 의일환으로수행되었습니다. 참고문헌 1. American Heart Association 1997 Heart and stroke statistical update: American Heart Association, National Center, Dallas, R. Langer and J. P. Vacanti, Science, 260, 920 (1993). 3. B. H. Lee, H. Y. Nam, T. Kwon, S. J. Kim, G. Y. Kwon, H. J. Jeon, H. J. Lim, W. K. Lee, J.-S. Park, J. Y. Ko, and D. J. Kim, Nephrol. Dial. Transpl., 21, 2432 (2006). 4. T. S. Huber J. W. Carter, R. L. Carter, and J. M. Seeger, J. Vasc. Surg., 38, 1005 (2003). 5. T. Masaki, R. Rathi, G. Zentner, J. K. Leypoldt, S. F. Mohammad, G. L. Burns, L. Li, Z. Sergey, T. Chirananthavat, S.-J. Kim, S. Kern, J. Holman, S. W. Kim, and A. K. Cheung, Kidney Int., 66, 2061 (2004). 6. T. R. Kohler, P. M. Toleikis, D. M. Gravett, and R. L. Avelar, J. Vasc. Surg., 45, 1029 (2007). 7. L. Mátyás, M. Berry, G. Menyhei, L. Tamás, G. Acsády, P. Cuypers, F. Halmos, A. C. de Vries, V. Forgacs, G. Ingenito, and R. Avelar, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 35, 715 (2008). 8. B. H. Lee, J. E. Lee, K. W. Lee, H. Y. Nam, H. J. Jeon, Y. J. Sung, J. S. Kim, H. J. Lim, J.-S. Park, J. Y. Ko, and D. J. Kim, Nephrol. Dial. Transpl., 22, 2800 (2007). 9. R. Y. Kanterman, T. M. Vesely, T. K. Pilgram, B. W. Guy, D. W. Windus, and D. Picus, Radiology, 195, 135 (1995). 10. M. Z. Amin and T. M. Vesely, J. Vasc. Interv. Radiol., 15, 589 (2004). 11. A. J. Sorom, C. B. Hughes, J. T. McSarthy, B. M. Jenson, M. Prieto, J. M. Panneton, S. Sterioff, M. D. Stegall, and S. L. Nyberg, Surgery, 132, 135 (2002). 12. E. Grube, S. Silber, K. E. Hauptmann, R. Mueller, L. Buellesfeld, U. Gerckens, and M. E. Russell, Circulation, 107, 38 (2003). 13. A. Colombo, J. Drzewiecki, A. Banning, E. Grube, K. Hauptmann, S. Silber, D. Dudek, S. Fort, F. Schiele, K. Zmudka, G. Guagliumi, and M. E. Russell, Circulation, 108, 788 (2003). 14. J. Aoki, A. Colombo, D. Dudek, A. P. Banning, J. Drzewiecki, K. Zmudka, F. Schiele, M. E. Russell, J. Koglin, and P. W. Serruys, Circulation, 112, 3876 (2005). 15. G. W. Stone, S. G. Ellis, D. A. Cox, J. Hermiller, C. O'Shaughnessy, J. T. Mann, M. Turco, R. Caputo, P. Bergin, J. Greenberg, J. J. Popma, and M. E. Russell, New Engl. J. Med., 350, 221 (2004). 16. G. W. Stone, S. G. Ellis, D. A. Cox, J. Hermiller, C. O Shaughnessy, J. T. Mann, M. Turco, R. Caputo, P. Bergin, J. Greenberg, J. J. Popma, and M. E. Russell, Circulation, 109, 1942 (2004). 17. G. W Stone, S. G. Ellis, L. Cannon, J. T. Mann, J. D. Greenberg, D. Spriggs, C. O'Shaughnessy, S. DeMaio, P. Hall, J. J. Popma, J. Koglin, and M. E Russell, J. Am. Med. Assoc., 294, 1215 (2005). 18. S. S. Lee, J. H. Shin, J. M. Han, C. H. Cho M.-H. Kim, S.-K. Lee, J.-H. Kim, K.-R. Kim, K. M. Shin, Y. H. Won, and H.-Y. Song, Gastrointest. Endosc., 69, 1140 (2009). 19. K. L. Sullivan, A. Besarab, J. Bonn, M. J. Shapiro, G. A. Gardiner Jr., and M. J. Moritz, Radiology, 186, 867 (1993). 20. L.-M. Deng, Y.-Z. Wang, K.-K. Yang, X.-L. Wang, Q. Zhou, and S.-D. Ding, Acta Mater., 51, 5871 (2004). 21. T. G. Park, J. Control. Release, 30, 161 (1994). 22. T. G. Park, Biomaterials, 16, 1123 (1995). 23. T. G. Park, W. Lu, and G. Crotts, J. Control. Release, 33, 211 (1995). 24. T. G. Park and J.-J. Yoon, Polym. Sci. Tech., 10, 722 (1999). 25. I. Baek, Y. J. Lee, S. J. Park, C. Z. Bai, J.-S Park, and D. J. Kim, Bull. Korean Chem. Soc., 31, 281 (2010). Polymer(Korea), Vol. 36, No. 3, 2012

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The