untitled

Transcription

1 대한전립선학회는전립선질환의증가와이에따른관심의증대, 전립선및그질환에대한새로운정보공유의필요성등이대두됨에따라, 전립선질환에관한학문을총괄적으로다루는전문학술단체입니다. 대한비뇨기과학회의분과학회로서 1997년 1월창립되었으며, 그해 5월창립학술대회에는 400여명이참석한가운데개최되었습니다. 대한전립선학회는발전에발전을거듭하였으며 3월첫주에열리는학술대회를시작으로, 9월첫주에는 Prostate day를통해전문적인지식을공유하고있으며, 이외에도학술집담회와대국민홍보활동등을통해전립선분야의학문적발전에이바지하고있습니다. 대한전립선학회는전립선비대증, 전립선암, 전립선염과관련된다양한활동을펼치며전립선질환으로고통받고있는국민들에게더욱친근하게다가가기위하여노력하고있습니다. 대한전립선학회홈페이지

2 전립선암치료 : 길라잡이 대한전립선학회 The Korean Prostate Society

3

4 집필진 ( 저자 ) 강택원김완석김용준김태형김현우박석원박성우서성일윤석중이동현이소연이용석장인호정승일정재일조강수조성태조영삼최재덕 전남대학교의과대학비뇨기과학교실인제대학교의과대학비뇨기과학교실충북대학교의과대학비뇨기과학교실중앙대학교의과대학비뇨기과학교실가톨릭대학교의과대학비뇨기과학교실중앙대학교의과대학치료방사선종양학과교실부산대학교의과대학비뇨기과학교실성균관대학교의과대학비뇨기과학교실충북대학교의과대학비뇨기과학교실이화여자대학교의과대학비뇨기과학교실관동대학교의과대학비뇨기과학교실가톨릭대학교의과대학비뇨기과학교실중앙대학교의과대학비뇨기과학교실전남대학교의과대학비뇨기과학교실인제대학교의과대학비뇨기과학교실연세대학교의과대학비뇨기과학교실한림대학교의과대학비뇨기과학교실성균관대학교의과대학비뇨기과학교실한일병원비뇨기과

5 집필진 ( 감수 ) 곽철김세웅김정훈김천일김청수나군호명순철박성찬박홍석유탁근이경섭이병태이승배이지열이현무이형래정병하조문기조진선주관중홍성규홍준혁 서울대학교의과대학비뇨기과학교실가톨릭대학교의과대학비뇨기과학교실중앙대학교의과대학비뇨기과학교실계명대학교의과대학비뇨기과학교실울산대학교의과대학비뇨기과학교실연세대학교의과대학비뇨기과학교실중앙대학교의과대학비뇨기과학교실울산대학교의과대학비뇨기과학교실고려대학교의과대학비뇨기과학교실을지대학교의과대학비뇨기과학교실동국대학교의과대학비뇨기과학교실예스연합비뇨기과서울대학교의과대학비뇨기과학교실가톨릭대학교의과대학비뇨기과학교실성균관대학교의과대학비뇨기과학교실경희대학교의과대학비뇨기과학교실연세대학교의과대학비뇨기과학교실한국원자력의학원원자력병원비뇨기과한림대학교의과대학비뇨기과학교실성균관대학교의과대학비뇨기과학교실서울대학교의과대학비뇨기과학교실울산대학교의과대학비뇨기과학교실

6 인사의말 최근우리나라는노인인구의급증으로노인들의복지와건강문제에대한대책의중요성이점차강조되고있습니다. 또한식생활의서구화, 육류소비의증가등으로고혈압, 당뇨, 심장질환뿐아니라전립선암과전립선비대증과같은전립선질환의증가가남성건강에큰영향을미치고있습니다. 특히전립선암은미국에서는남성암중가장많이발생하는암이며, 우리나라에서도가장빠른속도로증가하는암중하나입니다. 진단초기에는진행속도가다른암에비해다소느린것으로알려져있지만, 증상이없는경우가많기때문에늦게발견되어결국환자의사망을초래할수도있습니다. 이런이유로최근전립선암에대한관심이급증하고, 새로운연구결과와지식, 정보들이쏟아져나오고있습니다. 그러나진료활동에바쁜임상의사들로서는이같은지식을쫓아가기가쉽지않은것이현실입니다. 진료를담당하는임상의사들에게조금이나마도움이되고자저희학회에서전립선암치료길라잡이라는책자를만들었습니다. 작은책자이기는하지만, 그안의내용은전립선암의기본적인내용부터최신지견까지아울러서담았다고자부합니다. 이책을통해많은환자들보다조기에전립선암을진단받고치료를받아서암의고통에서벗어날수있기를기원합니다. 이책의제작을위해수개월간열정을쏟으신김태형간행위원장을비롯한간행위원들께두손모아감사의말씀을드립니다. 아울러감수에애정을보여주신감수위원들께도감사의말씀을드립니다. 감사합니다. 2012년 9월대한전립선학회회장이경섭

7

8 전립선암치료 : 길라잡이 목 차 I. 총론 1. 개요 Overview 1 기대여명추정 2 노모그램과예측모델 2 결론 2 참고문헌 3 2. 적극적감시요법원칙 Principles of Active Surveillance 4 서론 4 전립선암의자연경과및전립선암선별검사의영향 4 임상적으로무의미한전립선암 6 적극적감시요법의현재추세 6 대상환자의선택및재분류기준과치료결정시기 6 적극적감시요법의방법 8 적극적감시요법의성적 8 적극적감시요법의미래 10 결론 10 참고문헌 11

9 3. 방사선치료원칙 Principles of Radiation Therapy 13 외부조사방사선치료 13 근접치료 13 고식적방사선치료 14 결론 14 참고문헌 수술치료원칙 Principles of Surgical Therapy 16 근치전립선절제술 16 골반림프절절제술 17 결론 17 참고문헌 남성호르몬박탈요법원칙 Principles of Androgen Deprivation Therapy 19 서론 19 남성호르몬박탈요법의부작용 21 결론 22 참고문헌 재발위험도정의 Definition of Recurrence Risk 27 재발초저위험군 27 재발저위험군 27 재발중등도위험군 28 재발고위험군 28 재발초고위험군 28 전이성질환 28

10 결론 29 참고문헌 29 II. 각론 1. 국소전립선암의근치치료 Definitive Therapy for Localized Prostate Cancer: An Overview 31 배경 31 보존치료 32 위험도에따른근치치료 35 환자별치료 38 결론 38 참고문헌 전립선암의실험적인국소치료 Experimental Local Treatment of Prostate Cancer 43 배경 43 냉동수술요법 43 고강도집속초음파치료 44 전립선암의국소치료 46 결론 47 참고문헌 국소진행성전립선암의치료 Treatment of Locally Advanced Prostate Cancer 50 정의 50 치료경향 52 자연사 53 근치전립선절제술 53

11 방사선치료 54 국소치료 55 ADT 요법과시기 56 지연후유증의치료 59 임상연구 60 결론 60 참고문헌 호르몬치료 Hormonal Therapy 64 배경 64 테스토스테론억제요법 ( 거세 ) 65 에스트로겐 65 LHRH 작용제 66 LHRH 대항제 67 항안드로겐 68 병합요법 70 호르몬치료요법의적응증 72 다양한치료에대한금기증 73 성적 73 부작용, 삶의질, 호르몬치료의비용 73 삶의질 75 비용효과적인호르몬치료의선택 75 결론 75 참고문헌 76

12 5. 근치치료후추적관찰 Follow-up after Primary Treatment with Curative Intent 81 PSA monitoring 81 직장수지검사 82 경직장초음파촬영및조직검사 82 뼈스캔 83 CT 또는 MRI 83 결론 83 참고문헌 호르몬치료후추적관찰 Follow-up after Hormonal Treatment 85 배경 85 추적관찰의목적 85 추적관찰의방법 85 테스토스테론의측정 87 대사성합병증의감시 87 추적방문의시기 88 결론 : 일차치료후이차치료에대한가이드라인 88 참고문헌 근치치료후생화학적실패에대한치료 Treatment of Biochemical Failure after Tratment with Curative Intent 91 배경 91 정의 91 국소또는전신재발 91 PSA 진행에대한검사 92

13 PSA-only 재발의치료 93 방사선치료후 PSA 실패의치료 95 결론 : 일차치료후이차치료에대한가이드라인 96 참고문헌 거세불응성전립선암 Castration Refractory Prostate Cancer: CRPC 98 배경 98 거세후전립선암재발의의미 99 안드로겐비의존성전립선암에서치료결과평가 100 치료반응평가에대한권고사항 101 거세비의존성전립선암에서안드로겐차단 101 이차호르몬요법 101 항안드로겐투여중지증후군 102 초기호르몬치료이후대체치료 103 비호르몬치료 ( 세포독성약제 ) 104 고식적인치료옵션 108 결론 110 참고문헌 111

14 1. I. 총론 개요 Overview 전립선암은전세계적으로남성에서발생하는암중에서 2번째로흔한암이며, 미국의경우 80년대후반 90년대초새롭게진단된전립선암환자들의수가급격하게증가하여남성에서가장흔한폐암을앞질렀다. 우리나라에서도전립선암은 1999년남성암중 9위를차지하였으나 2003년이후부터현재까지남성에서발생하는 10대암중발생률 5 위를차지하고있고, 특히지난 15년사이에발생률이 2배이상증가하여남성에서가장급격하게증가하고있는암이다. 이러한변화는전립선특이항원 (prostate specific antigen: PSA) 검사로조기에전립선암을발견할수있었기때문이다. 미국에서는저위험군의환자비율이 년 29.8% 에서 년 45.3% 로통계적으로의의있는증가를보였다. 1 미국에서전립선암의발생빈도는 1995년부터 2001년까지매년 2% 증가를보이다가그후감소하고있다. 2010년 217,730 명의새로운전립선암이진단된것으로추정되며이는남성에서새롭게발생한암의 28% 를차지한다. 2 한편전립선암의연령보정사망률은 1994년부터 2001년까지매년 4.1% 감소하였고, 전립선암에의한 2010년사망건수는 32,050건으로추정하고있다. 2 우리나라에서전체암중전립선암이차지하는비율은 1989년 1.2% 에불과하였으나 1990년 PSA 검사가도입된후 2001년 2.8%, 2005년에는 4.5% 로증가추세를보이고있다. 최근대한비뇨기과학회의블루리본캠페인에서 2007년부터 2009년까지 55세이상남성 10,363 명에대한인구비보정추정전립선암발견율은 3.17% 로보고하였고, 이결과는일본이나중국보다높은결과이다. 한국인에서전립선암은건강검진등 PSA 검사가증가하는경향을보이면서점차전립선조직검사가늘고있고, 그럼에따라외국과유사하게국소전립선암은증가하고있는반면전이전립선암의감소하는경향을보여주고있다. 한편우리나라는고위험군의수는감소하지않는추세이며 3 이는우리나라남성에서낮은 PSA 검진률에기인할수있으며, 우리나라는아직도고위험군의전립선암비율이높고, 서구에비해서높은사망률을보여주고있다. 4,5 서구의비교적낮은사망률은전립선암이생물학적으로덜공격적인종양이되어가는것이아니라면, 조기진단과치료를포함한대중의인식변화가전립선암의낮은사망률에영향을미쳤다고볼수있다. 그러나기대여명을위협하지않는일부전립선암의조기진단과치료는삶의질저하, 의료서비스비용증가와같은불필요한부작용을초래함과동시에조기진단검사인 PSA 검사와직장수지검사의가치를떨어뜨리고있다. 6-8 전립선암의진단과치료를위해의사들은질환의자연경과, 진단, 병기, 치료방법에대해서심도있게숙지하고있어야한다. 본교재의내용에는여러기관의전립선암전문가가다양한진료지침과문헌고찰을통하여전립선암의치료에대해정리를하였다. 치료의알고리즘과추천사항은공통적으로처방되는치료법이라기보다는현재의근거자료와전문가의견을결합하여전립선암치료에허용될수있는접근법이라고볼수있다. 따라서전립선암환자의치료 개요 1

15 는개개의환자에맞는적절한치료가필요하므로치료방침의결정은치료를담당하는의사들개개인의판단에맡기도록한다. 기대여명추정 (Estimates of life expectancy) PSA 검사보급의결과, 많은수의환자가무증상, 임상적국소전립선암으로진단이되고있다. Gleason 점수, PSA 수치, 임상병기는환자의완치및재발가능성을고려한위험도분류에효율적으로사용된다. 그러나, 초기치료의선택은환자의기대여명, 동반질환, 치료의부작용, 환자의선호도에의해크게영향을받는다. 임상적으로국소전립선암에서초기치료로일차적인선택은적극적감시요법 (active surveillance), 근치전립선절제술또는방사선치료가있다. 특히적극적감시요법을하는경우, 기대여명추정이중요한결정요인으로대두되고있다. 미국의경우, 기대여명은 Minnesota Metropolitan Life Insurance 표또는 Social Security Administration Life Insurance 표를이용해구할수있고, 환자의건강상태에따라 50% 를가감하여구한다. 9,10 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 의치료지침은기대여명의근거에입각하여치료방침을결정한다. 다른예후인자들에대해서많은연구가이루어졌으나, 임상적으로적용하기엔부적절하다. 우리나라에서도임상에적용가능한기대여명표에근거한연구가필요하다고생각한다. 노모그램과예측모델 (Nomograms and predictive models) 전립선암의적절한치료를위해서는암의국소성여부, 림프절전이유무, 치료후진행또는원격전이가능성등에대한위험요인의평가를해야한다. 전립선암은임상병기 (TNM stage), 직장수지검사, Gleason 점수, 혈중 PSA 수치등에따라특징을분류할수있다. 영상의학검사로초음파, 자기공명영상 (magnetic resonance image: MRI) 등이시행된다. 예후를예측하는것은치료방침및추가적인치료결정에필수적이다. 따라서병기, Gleason 등급, PSA 수치를이용하여환자들을위험군에맞게분류한다. 이러한위험군분류는적절한치료방법의선택과치료후의생화학적재발의가능성을예측하도록위험요인을체계화하였다. 11 이러한위험군총화분류법의타당성은검증이되었고, 임상병기단독에비해치료방침의결정에있어더좋은기초자료를제공한다. 12,13 Partin 표가임상적국소전립선암을상담하기위한최초의예측방법으로써널리사용되고있으며 14,15 가장널리사용되는 Partin 노모그램은병리적병기를예측하기위해임상병기, Gleason 점수, 술전 PSA 수치를반영하며, 4개의군 : 1) organ confined, 2) extracapsular (i.e., extraprostatic) extension 3) seminal vesicle invasion 4) lymph node metastasis에대한가능성을계산한다. 15 이표는특정임상병기, Gleason 점수, PSA 수치를가진환자가어떤병리적병기를가질것인지를예측하는데사용되며 95% 의신뢰성을보인다. 이러한노모그램은치료방법을고려하는데사용될수있으나, 아직까지완벽하게정확한예측이가능한방법은없다. 일부모델에서만전이와종양특이사망률을예측할수있고, 새로운독립적인예후인자가계속개발되고있다. 또한짧은 PSA 배가시간 (PSA doubling time) 은사망위험예측에서가장위험한요인이다. 16 결 론 전립선암의재발위험성을예측하고자분자표지자, 영상의학적인연구가진행되고있지만, 아직까지임상에적용할만큼개발되지는않았다. 진료지침에서위험분류는임상적국소전립선암의치료방법을고려할때사용되어야하며, 2 전립선암치료 : 길라잡이 2012

16 노모그램은부수적이고더개별적인정보를제공하는데사용된다. 참고문헌 1. Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol 2004;22: Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin Song K, Song C, Ahn H. Continuing Trends of the Clinical Parameter Migration in Patients with Prostate Cancer in Korea. Korean J Urol 2007;48: Song C, Kang T, Lee M, Ro JY, Lee SE, Lee E, et al. Clinico-pathological Characteristics of Prostate Cancer in Korean Men and Nomograms for the Prediction of the Pathological Stage of the Clinically Localized Prostate Cancer: A Multi-institutional Update. Korean J Urol 2007;48: Park SK, Sakoda LC, Kang D, Chokkalingam AP, Lee E, Shin HR, et al. Rising prostate cancer rates in South Korea. Prostate 2006;66: Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360: Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360: Hugosson J, Carlsson S, Aus G, et al. Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010;11: Social Security Administration. Period Life Table Available at: html 10. Howard DH. Life expectancy and the value of early detection. J Health Econ 2005;24: D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17: D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy or external beam radiation therapy for patients with clinically localized prostate carcinoma in the prostate specific antigen era. Cancer 2002;95: D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Johns Hopkins Medicine. The Partin Tables. Available at: prostate/partintables.php. Accessed October 19, Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB, et al. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to Urology 2007;69: D'Amico AV, Moul JW, Carroll PR, et al. Surrogate end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy. J Natl Cancer Inst 2003;95: 개요 3

17 2. I. 총론 적극적감시요법원칙 Principles of Active Surveillance 서 론 전립선암에서적극적감시요법 (active surveillance) 이란혈청전립선특이항원 (prostate specific antigen: PSA) 을이용한전립선암선별검사가보편화되기전주로사용되던관찰 (observation), 대기관찰요법 (watchful waiting), 그리고지연치료 (expectant management or deferred treatment) 로불리던치료방법과는다른치료방법이다. 1 현재보편화되어있는직장수지검사, 혈청 PSA를이용한전립선암에대한선별검사는필연적으로임상적으로무의미한전립선암 (clinically insignificant prostate cancer) 의발견을증가시켰으며, 이런환자들을모두치료하는것은치료와관련된불필요한합병증을증가시키는결과를가져올수있다. 이런점에서적극적감시요법은전립선암의조기진단에동반될수있는과잉진단및과잉치료의문제점을보완할수있으며, 현재저위험도의국소전립선암에서보편적으로고려되는치료법중의하나이다. 2 전립선암의자연경과및전립선암선별검사의영향 국소전립선암의적극적감시요법의이해를위해서는저위험도전립선암의자연경과및전립선암선별검사의영향에대한이해가필요하다. 전립선암은종종무활동성 (indolent) 으로매우천천히진행되는것으로알려져있지만아직까지전립선암의자연사에대해완전한이해가이루어지지는않았다. 전립선암의자연사를이해하는데도움이될만한연구중전립선암선별검사가도입되기전에이루어진지연치료의결과들을보면다음과같다. 스웨덴에서이루어진인구기반코호트연구에서치료하지않은국소전립선암의자연사를보면, 5년, 10년사망률은상대적으로낮고, 진단후 년이상지난경우에사망률이증가한다고보고하였다. 3 Albertsen 등 4 은 1971년에서 1984년사이에국소전립선암으로진단후치료없이 20년간추적관찰한 767명의결과를발표하였다. Gleason 점수 2 4 전립선암의사망률은 4 7% 에불과했고, Gleason 점수 5와 6은각각 6 11%, 18 30%, Gleason 점수 7과 8 10의경우는각각 42 70%, 60 87% 로나타났다. 하지만이런연구들은혈청 PSA를이용한전립선암선별검사가보편화되기전의환자들을대상으로한연구라는제한점을가지고있다. Draisma 등 5 은 PSA 검사가전립선암의진단에있어 55세의경우 12.3년, 75세의경우에는 6년일찍진단되는결과를가져왔다고설명하고있다. 또한과거에 Gleason 점수에서저등급으로분류되었던전립선암의상당수가현재의기준으로는고등급으로분류되는문제점도있다. 6 즉, 과거에보고된국소전립선암환자들의추적관찰결과들이현재의결과에비해서불량하게보이는점은혈청 PSA 선별검사 4 전립선암치료 : 길라잡이 2012

18 도입에따른 lead time bias 및현재기준에서 Gleason 고등급환자들이포함되어있을가능성을염두에두고분석해야할것이다. Lu-Yao 등 7 은전립선암선별검사가보편화된이후인 1992년에서 2002년사이에국소전립선암으로진단후치료하지않고추적관찰한 65세이상환자들의결과를보고하였다. 중등도분화도 (Gleason 점수 5 7) 전립선암의 10년암특이사망률은 2 6% 로 1992년이전에진단된환자들의 15 23% 와큰차이를보였고, 이를다시나이로세분하여보면 10년전립선암사망률은 66 69세와 70 74세에각각 5.9%, 6.2% 에불과하였다. 또한병기별로보아도 T1c, T2 병기의 10년전립선암특이사망률은각각 9.8%, 12.3% 로, 이런결과로보면현재전립선암선별검사로발견된국소전립선암을가지고있는 65세이상의환자들의예후는과거보다좋을것이라고예측할수있다. 7 Parker 등 8 도 Gleason 점수 6이하의분화도가좋은전립선암의경우 15년간치료하지않아도전립선암에의한사망률은 0 2% 에불과하다고하였다. 또한전립선암선별검사에의한전립선암의과잉진단및과잉치료에대한논란도적극적감시요법에대한이해를위해서는필수적으로살펴보아야할부분이다. 부검연구에서알수있는것처럼전립선암의유병률이높고, 정상직장수지검사및혈청 PSA 수치를보이는환자에서도조직검사를통해전립선암이발견되는점, 전립선암발생률과사망률이큰차이를보인다는연구들과함께, 선별검사를통해전립선암이발견된환자의경우 48명, 저위험도전립선암환자의경우에는 100명의환자를치료해야만 1명의전립선암으로인한사망을줄일수있다는연구들은과연모든전립선암환자에게진단및치료가필요한가에대한의문점을제시한다 이러한전립선암에대한과잉치료및선별검사의가치에대한논쟁을이해하기위해서는 the Eruopean Randomized Study of Screening for Prostate Cancer.. (ERSPC) 중 Goteborg study를살펴볼필요가있다. 13 이연구는인구기반연구로 2년간격으로혈청 PSA 검사를받은 20,000 명을대상으로한무작위연구이다. 전립선조직검사의절단치는 3ng/mL이었으며, 2005년이후부터는 2.5 ng/ml 를초과하는경우로정하였다. 또한추적관찰기간은 14년으로전체유럽연구의추적관찰기간인 9년및미국에서이루어진연구인 Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) 의 11.5년보다오랜기간동안에이루어진연구이다. 전립선암진단율은대조군에서 8.2%, 선별검사군에서는 12.7% 였다. 전립선암으로인한사망률은선별검사군과대조군에서각각 0.5%, 0.9% 였고, 전립선암으로인한사망의절대누적위험도 (absolute cumulative risk) 는 40% 감소한것으로보고되어서 ERSPC 의 20%, PLCO 연구의 0% 와차이를보였다. 주목할만한것은환자의 40% 가초기에적극적감시요법만을통해서관리되었고, 이연구가보고된시점에서도 28% 는여전히적극적감시만을하고있었다는점이다. 한명의전립선암으로인한사망을예방하기위해서는 12명의환자에게진단과치료가필요한것으로, 이는 48명에게치료가필요했던 ERSPC 연구와대조적인결과를보였다. 결론적으로전립선암선별검사는논란의여지는있지만적절하게사용한다면전립선암으로인한사망률을감소시킬수있다. 하지만이런사망률감소효과는선별검사를통해발견되고치료받는환자의많게는 50% 까지도과잉치료를하게된다는단점도가지고있다고해석할수있다. 14 Draisma 등 5,15 은미국에서선별검사를통해서발견된전립선암의약 23 42% 가과잉치료되고있다고하였다. 이런연구들을토대로 2010년도에미국 NCCN 가이드라인패널은초저위험군 (very low risk) 전립선암환자중기대수명이 20년미만인경우와저위험 (low risk) 전립선암환자중기대수명이 10년미만인환자들의경우적극적감시요법을고려해야하는환자로선정하였다. 하지만 NCCN 가이드라인패널은또한다른원인에의한사망가능성의추정, 저위험및초저위험전립선암의정의, 완치의기회를놓치지않고전립선암의진행을발견할수있는지의여부그리고치료부작용의가능성및결과등에대한불확실성을인정하고있다. 16 적극적감시요법원칙 5

19 임상적으로무의미한전립선암 적극적감시요법에서가장큰논란중하나는결국임상적으로무의미한전립선암에대한정의일것이다. 전립선암에대한위험도를분류하는기준중현재가장많이사용되는것은 D Amico 와 Epstein 이제안한분류이다 (Table 1). 17,18 Epstein 등은병리학적으로무의미한전립선암을예측할수있는임상기준을다음과같이제시하였다. 19 즉, 임상병기 T1c, Gleason 점수 6 이하, 3개미만의생검코어에서암이있는경우, 모든코어의전립선암침윤율 50% 이하, PSA 밀도 0.15ng/mL/g 미만으로정하였다. 하지만이런기준만을이용해서임상적으로무의미한전립선암을평가하는것은주의가필요하다. 수술후조직검사를이용한여러연구들에서 Epstein 기준으로임상적으로무의미한전립선암으로분류되었던암들중많게는 8% 정도가전립선에국한된암이아니었다는보고가있다. 20,21 이후여러기준들이제시되었고, NCCN 가이드라인패널들은임상적으로무의미한전립선암의경우, 특히혈청 PSA 검사를통해조기에발견된경우에는기대수명이 20년미만의환자에게는큰위험을주지는않는다는데의견을같이하고있다. 16 적극적감시요법의현재추세 적극적감시요법은추적관찰중에미리정해놓은질병진행의기준을넘는경우근치적치료를시행하는방법이라는면에서이전의대기요법과는분명히다른치료방법이다. 적극적감시요법의목적은국소전립선암환자중에서진행할가능성이있는환자에서는근치적치료를시행하고, 진행의가능성이낮은환자에게는근치적치료에따른합병증을줄이는것이라고볼수있다. 대상환자의선택및재분류기준과치료결정시기 현재까지보고된적극적감시요법의중요연구들을정리하면다음과같다 (Table 2). 여러연구들을보면적극적 Table 1. Definition of insignificant prostate cancer Epstein criteria for clinically insignificant prostate cancer A third or less biopsy cores positive 50% or less involvement of any 1 core PSA density <0.15ng/mL/g D Amico low-risk stratification of prostate cancer Gleason score <6 PSA <10ng/mL Stage T1 NCCN risk stratification of clinically localized prostate cancer Very low risk T1c Gleason score 6 PSA <10ng/mL Fewer than 3 prostate biopsy core positive, 50% cancer in any core PSA density <0.15ng/mL/g Low risk T1-T2a Gleason score 6 PSA <10ng/mL 6 전립선암치료 : 길라잡이 2012

20 Table 2. Selection criteria and triggers for intervention in active surveillance protocols Variable Clinical stage PSA (ng/ml) Gleason score PSA density (ng/ml per ml) Number of positive cores PSA and DRE monitoring Re-biopsy Trigger for curative intervention Active surveillance protocol University of Toronto, Canada 26 T1c =6* NI NI 3 monthly PSA and 6 monthly DRE for 2 years; 6 monthly PSA and annual DRE thereafter 6-12 months in the first year then every 2-3 years PSADT <3 years Johns Hopkins, USA 22 T1c NI 3+3= (core total not specified) 6 monthly PSA and DRE Annually Surveillance biopsy breaching selection criteria; patient request Multicenter European Study (PRIAS) 25 T1c or T =6 <0.2 2 (of 8-12 cores) 3 monthly PSA and 6 monthly DRE At 1, 2 and 7 years or ct3 or PSADT 3 years (changed to 10 years in recent years) Gleason score 7; >2 positive cores on biopsy University of California, San Francisco, USA 23 T1 or T2a 10 NI NI <33% biopsy cores 3 monthly PSA with TRUS at 6-12 month intervals Every 1-2 years Gleason upgrade; increase in PSA velocity of 0.75 ng/ml per year University of Miami, USA 27 NI NI NI NI 2 (of 10 cores minimum) 3-4 monthly PSA and DREfor 2 years; 6 monthly thereafter Annually or triggered by PSA or DRE change Gleason upgrade; increase in tumor volume; >2 positive cores on biopsy Multicenter Japanese Study 24 T1c 20 NI NI 2 (6-12 cores) 2 monthly PSA for 6 months; 3 monthly thereafter; DRE with TRUS at least every 6 months At 1 year PSADT 2 years; pathological change breaching selection criteria *Gleason score 7 in men over 70 years old. <50% of cancer in any core. 20% of cancer in any core. PRIAS: prostate cancer research international active surveillance, DRE: digital rectal exam, NI: not included, PSADT: prostate specific antigen doubling time, TRUS: transrectal ultrasonography. 감시요법에포함이되는즉, 대상이되는환자들의기준이다양하게제시되고있고아직표준화되지는않았지만, 중요한기준은비슷하다는것을알수있다. 즉, 적은용적 (low volume) 의저등급 (low grade) 전립선암이그대상이다. 결과적으로적극적감시요법을권장하려면기대여명, 질병의특성, 일반적인건강상태및동반질환들, 잠재적인치료의부작용및환자의선호도등을비롯한여러가지요소를개별적으로주의깊게고려할필요가있다 적극적감시요법을선택한환자와의사모두시간이경과함에따라혈청 PSA 수치가증가할수있고종양이진행할가능성이있다는점을인지해야한다. 근치적치료를시행해야하는시점에대해서아직표준화는되어있지않고여러기관및연구들에따라다른기준을적용하고있으나, 일반적으로혈청 PSA 수치, 조직학적또는임상적진행의증거들을이용해서결정하고있다. 이런재분류결과를살펴보면토론토대학연구의경우에는평균 7년간추적관찰하였을때약 23% 가해당되었고, 존스홉킨스병원은평균 3년의추적관찰기간동안약 33%, University of California, San Francisco (UCSF) 는평균 3.5년추적관찰기간동안 16% 로나타났다. 23,26,28 재분류기준에대한불확실성과완치기회상실을피하기위해재분류기준들에대한타당성을연구한결과들을살펴보면, 토론토그룹은 PSA 배가시간 (PSA doubling time) 3년미만을재분류기준으로사용하였지만 PSA 절단치 10 또는 20ng/mL, 다른여러방법들로측정한 PSA 배가시간, PSA 속도 (velocity) >2ng/mL/year 을사용해도재분류의결과를향상시킬수없었다고하였다. 29 마찬가지로존스홉킨스그룹은재생검에서 Gleason 등급 4 또는 5가나타난경우또는재생검에서종양용적 적극적감시요법원칙 7

21 의증가를재분류기준으로하였는데, 평균 2.9년추적관찰에서 35% 가재분류기준에해당되었다. 그러나 PSA 배가시간, PSA 속도모두전립선재생검을통한재분류결과와관련성이없다고하였다. 30 두그룹모두생검결과로재분류가된환자들대부분이치료를받기때문에생검에의한재분류가생존율감소또는치료결정의평가기준이될수있는지에대해서는평가가어렵고, PSA의변화를추적하는것이정기적인전립선생검을대체할수없다고하였다. 16 미국 NCCN 같은경우에는재생검시 Gleason 등급 4 또는 5가발견되거나, 암의수또는용적이증가한경우, PSA 배가시간이 3년미만인환자들에게근치적치료를시작할것을권장하고있다. 16 적극적감시요법의방법 진단후즉각적인치료를하지않고전립선암과관련된증상이나타나거나임상적으로암이진행되는경우에주로호르몬치료를시행하는대기요법과는달리적극적감시요법의목표는추적관찰기간동안결국대상환자들중에서생물학적으로공격성을내포하고있는일부의전립선암환자를완치가가능한적절한시기에찾아내는것이다. 31 Table 2를보면역시여러연구및기관들의적극적감시요법방법이다소차이를보이고있다. 일반적으로혈청 PSA 수치는 3 6개월간격으로직장수지검사와함께측정을하고있으나, 가장큰차이점을보이는부분은전립선재생검의방법및간격이다. 존스홉킨스병원같은경우에는매년전립선생검을하고있고, 토론토대학의경우에는 1년안에재생검후 3 4년마다재생검을하면서 PSA 수치변화나영상학적검사에서진행의증거가있거나임상병기의변동이있는경우등에서추가적으로생검을하고있다. 26,28 전립선생검후항생제내성균주에의한요로패혈증의위험성과전립선생검후한달이내에입원하게될위험도가대조군에비해서약 2.65배정도높다. 이러한연구들을고려할때생검에따른합병증은최소로하면서근치적치료가필요한진행가능성이있는전립선암을발견하기위한적절한재생검의간격및횟수에대한추가연구가필요하다. 32, 년 NCCN 가이드라인에추가된적극적감시요법의프로그램내용을보면, 혈청 PSA는 3개월 ( 적어도 6개월 ) 마다측정하고, 직장수지검사는 6개월 ( 적어도 12개월 ) 마다수행해야한다. 전립선생검은첫생검코어가 10개미만인경우에는진단후 6개월이내에재생검을하도록권장하고있다. 적극적감시요법의성적 Chodak 등 34 은대기요법에관한 6개의연구 828명을분석한결과저등급전립선암환자들의경우 10년전립선암특이생존율을 87% 로분석했다 ( 고등급전립선암 34%). 무전이생존율의경우에도역시저등급전립선암의경우 81% 정도였다. 이런대기요법에대한연구결과들의경우 10년이상의비교적긴기간을관찰한연구란점에서현재의적극적감시요법결과예측에있어어느정도도움은되지만, 분명히현재적극적감시요법과대기요법은다른치료개념이라는약점을가지고있다. 현재까지적극적감시요법의성적을보고한연구의추적기간은약 8년정도로과거의대기요법결과에비해짧은추적관찰기간이라는단점을가지고있다. 이런연구들중비교적가장오랜기간추적관찰이이루어진토론토대학의연구를살펴보면다음과같다. 이연구는전향적, 단일, 코호트연구로약 450명의환자를적극적감시요법으로치료하였고평균추적관찰기간은 6.8년 ( 범위 1 16년 ) 이었다. 이중 5명이전립선암으로사망했으나그중세명은적극적감시를시작하는시점에전이성질환이있었을것으로추정되었다. 이코호트환자들중 29% 는 Gleason 점수 7 (3+4), PSA >10ng/mL 이상으로중간위험도였지만, 전체생존율은 78.6%, 전립선암특이생존율은 92.2% 로, 전체대상의실제 10년전립선암특이생존율은 97.2% 로분석되었다. 26 적극적감 8 전립선암치료 : 길라잡이 2012

22 시후 5년, 10년에각각 72%, 62% 의환자들이적극적감시요법을유지하고있었고, 전체대상의약 30% 인 145명이진행되는것으로평가되었다. 이들중 8% 는 Gleason 점수가상승했고, 14% 는 PSA 배가시간이 3년미만이었으며, 1% 는전립선결절이발견되었고 3% 는불안증세를보였으며, 135명의환자가치료를받았다 ( 근치전립선절제술 35 명, 방사선치료 ± 남성호르몬박탈요법 90명, 단독남성호르몬박탈요법 10명 ). 치료를받은환자들중추적관찰이가능했던 110명의 5년생화학적무진행생존율은근치전립선절제술과방사선치료에서각각 62%, 43% 로나타났다. 26 이런결과와대조적으로존스홉킨스대학의연구를보면, 진단 2년후에지연치료를한적극적감시요법대상 192 명의 5년생화학적무진행생존율은수술을받은환자와방사선치료환자에서각각 96%, 75% 로토론토대학의결과와다소차이를보인다. 28 적극적감시요법후일정기간이지난후치료한환자들의결과에서이런차이를보이는이유로는토론토대학환자들의경우 2/3가방사선치료를받았으나대부분이 1990년대말에 65 cgy 정도로치료를받아서현재의방사선조사량과차이가있었다는점들로설명하고있다. 35 즉각적인근치전립선절제술로치료한환자들과적극적감시요법중평균 2.6년후에근치전립선절제술을받은환자들을 5.7년간추적관찰하여비교한다른연구에서도양군에서여러인자들이큰차이가없었다는연구도있기때문에, 지연치료가전립선암의완치라는측면에서단점이되는지에대해서는추가적인연구가필요하다. 36 지금까지보고된적극적감시요법의결과들을정리하면다음과같다 (Table 3). 시간이경과하면약 1/3 정도의환자들이고위험군으로재분류되어치료를받는다. 5 10년정도의중간기간결과를보면전립선암에의한사망률은낮으며, 현재까지약 2,000명정도의환자들이적극적감시요법으로관찰중이다. 이중약 200명정도가 년간추적관찰이이루어졌으며, 이렇게 15년이상추적관찰된환자들의전립선암에의한사망률역시낮으며, 아직까지적극적감시요법중 10년이후에전립선암에의한사망은보고되지않았다. 토론토그룹에서적극적감시요법후근치적치료를받은환자의 PSA 재발은약 50% 정도로, 전체대상을기준으로는 15% 정도에해당이되고, 실제 10년간의전립선암생존율은 97% 에해당되었다. 적극적감시요법 Table 3. Outcomes of active surveillance in large prospective series Study n Median follow-up (months) Treated (%) Disease-specific survival (%) Biochemical recurrence after deferred treatment (%) University of Toronto, Canada (2009) 26 Multicenter European Study (2009) 25 University of California, San Francisco, USA (2008) 23 Multicenter Japanese Study (2008) 24 Johns Hopkins, USA (2007) 22 Rotterdam, The Netherlands (2007) 47 University of Miami, USA (2010) 27 Royal Marsden, UK (2005) 48 Memorial Sloan Kettering, USA (2004) NR at 5 years 32 at 10 years 24 at 5 years 51 at 3 years 36 at 37 months 29 at 5 years 14 at 3.7 years 14 at 5 years 35 at 5 years 97 at 10 years 100 at 10 years 100 at 5 years NR NR 100 at 5 years 100 at 2.7 years NR NR 50 (13 overall) 20* NR NR NR (50% deemed incurable based on postsurgery pathology) NR (31% of prostatectomy specimen had positive margins) 0 0 NR *12% received adjuvant hormone therapy, so true recurrence rate unknown. NR: not reported. 적극적감시요법원칙 9

23 중환자의사망원인은전립선암이아닌다른원인이더많았으며, 가장오랜기간추적관찰한토론토그룹의연구를보면전립선암이아닌다른원인에의한사망의상대적위험도는 19배였다. 37 비교적긴기간동안에치료하지않는암을가지고있다는점은환자의정신적건강에영향즉, 우울중이나불안등을유발할수있고이런점또한적극적감시요법을선택하는데있어서고려해야될요소이다. 대기요법과수술을비교한스웨덴연구를보면 5년간추적관찰하였을때양군에서걱정, 불안, 우울과같은정신적상태에큰차이가없다고하였다. 38 하지만환자가가질수있는전립선암진행위험성에대한걱정이나불안도적극적감시요법동안세밀한관찰과상담이필요한점이라는것은분명하다. 37 적극적감시요법의미래 (The future of active surveillance) 현재이루어지고있는적극적감시요법의장점은 1) 불필요할가능성이있는치료의부작용을방지 2) 삶의질과일상적인활동의유지 3) 작고무해한전립선암에대한불필요한치료의회피 4) 초기비용의감소등으로정리할수있다. 이에반해단점은 1) 완치의기회를놓칠수있는점 2) 치료전에전립선암이진행되거나전이될수있는가능성 3) 더크고공격적인전립선암을치료하는경우치료가복잡해지고부작용이클수있다는점 4) 적극적감시후근치전립선절제술을하는경우신경보존이힘들어술후성기능보존의가능성을떨어뜨릴수있는것 5) 치료하지않은암으로인한불안증가 6) 빈번한검사및주기적인전립선생검의필요성 7) 치료하지않은전립선암의장기간의자연경과에대한불확실성 8) 정기적인영상학적검사의시기및가치가밝혀져있지않다는점등이다. 16,39 결국적극적감시요법이나아가야할방향은위에서서술한현재의단점들을보완하는것으로, 가장중요한요소는더좋은대상환자의선택과국소적인진행또는전이가발생되기전에암의진행을적절히발견해서근치적인치료를행하는것이다. 이렇게처음발견당시에위험도가낮을것으로예상되었던전립선암의진행을예측하고판단하기위해서현재혈청 PSA 측정, PSA 속도, 직장수지검사, 재생검, 영상학적검사들이사용이되고있지만과연최적의추적관찰방법이무엇인지에대해서는추가적인연구가필요하다. 35 결 론 혈청 PSA 검사의보편화로국소전립선암의발견이크게증가되었고, 이렇게발견된전립선암의상당수는용적이적고, 악성도가낮은경우가많다. 적극적감시요법은근치적치료를포기하는과거의대기요법과달리암의진행이확인되면근치적치료를한다는점에서위험도가낮은국소전립선암에대한불필요한치료를줄이면서완치의기회는보존하는좋은치료법이다. 적극적감시요법은 1) 위험도가낮은환자의적절한선택 2) 교육및상담등을통해환자가가질수있는치료하지않는암에대한불안감해결 3) 정기적인혈청 PSA 검사및생검을통한세밀한추적관찰 4) 고위험으로재분류되는, 즉진행의가능성이있는환자에게적절한치료제공으로요약할수있다. 기대수명이 10 15년정도로예상되는 65세이상의환자들이적절한대상이겠지만, 단순히나이만을기준을선택해서는안되며여러다른요소에대해서도면밀한고려가필요하다. 특히, 현재까지보고된연구들이대개 10년미만의기간을추적관찰한결과라는점은비교적긴전립선암의자연경과를볼때만족스러운기간은아니다. 그러므로적극적감시요법은암의진행가능성을고려할때매우선택적으로위험도가낮을것으로추정되는환자에게서고려해야한다. 현재미국에서다기관임상연구로적극적감시요법과즉각적인치료를비교하는임상연구가 2006년에시작되어 2025년경에보고될예정이다. 이런연구들이보고된다면현재적극적감시요법의여러단점및의문점에대해서좀더명확하게답할수있을것이다. 또한재분류즉암의진행기준에대해서도표준화가필요하고적극적감시요법으로과연과잉 10 전립선암치료 : 길라잡이 2012

24 치료가줄어드는지에대해서도연구가필요하다. 참고문헌 1. Choo R, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E, et al. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or clinical progression. J Urol 2002;167: Klotz L. Active surveillance for favorable-risk prostate cancer: who, how and why? Nat Clin Pract Oncol 2007;4: Johansson JE, Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004;291: Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005;293: Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis RA, Schroder FH, et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: Albertsen PC, Hanley JA, Barrows GH, Penson DF, Kowalczyk PD, Sanders MM, et al. Prostate cancer and the Will Rogers phenomenon. J Natl Cancer Inst 2005;97: Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA 2009;302: Parker C, Muston D, Melia J, Moss S, Dearnaley D. A model of the natural history of screen-detected prostate cancer, and the effect of radical treatment on overall survival. Br J Cancer 2006;94: Sakr WA, Grignon DJ, Crissman JD, Heilbrun LK, Cassin BJ, Pontes JJ, et al. High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo 1994;8: Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level <or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350: Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: for whom? J Clin Oncol 2005;23: Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360: Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010;11: Miller DC, Gruber SB, Hollenbeck BK, Montie JE, Wei JT. Incidence of initial local therapy among men with lower-risk prostate cancer in the United States. J Natl Cancer Inst 2006;98: Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Wever E, Gulati R, et al. Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009;101: James LM, Andrew JA. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline in Oncology. Prostate Cancer. Version Available at: prostate.pdf 17. Boorjian SA, Karnes RJ, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Blute ML. Mayo Clinic validation of the D'amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy. J Urol 2008;179: ; discussion Lee SE, Kim DS, Lee WK, Park HZ, Lee CJ, Doo SH, et al. Application of the Epstein criteria for prediction of clinically insignificant prostate cancer in Korean men. BJU Int 2010;105: Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994;271: Bastian PJ, Mangold LA, Epstein JI, Partin AW. Characteristics of insignificant clinical T1c prostate tumors. A contemporary analysis. Cancer 2004;101: Jeldres C, Suardi N, Walz J, Hutterer GC, Ahyai S, Lattouf JB, et al. Validation of the contemporary epstein criteria for insignificant prostate cancer in European men. Eur Urol 2008;54: Carter HB, Kettermann A, Warlick C, Metter EJ, Landis P, Walsh PC, et al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns Hopkins experience. J Urol 2007;178: ; discussion Dall'Era MA, Konety BR, Cowan JE, Shinohara K, Stauf F, Cooperberg MR, et al. Active surveillance for the 적극적감시요법원칙 11

25 management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008;112: Kakehi Y, Kamoto T, Shiraishi T, Ogawa O, Suzukamo Y, Fukuhara S, et al. Prospective evaluation of selection criteria for active surveillance in Japanese patients with stage T1cN0M0 prostate cancer. Jpn J Clin Oncol 2008;38: van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ, Aus G, Hugosson J, Rannikko AS, et al. Outcomes of men with screen-detected prostate cancer eligible for active surveillance who were managed expectantly. Eur Urol 2009;55: Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28: Soloway MS, Soloway CT, Eldefrawy A, Acosta K, Kava B, Manoharan M. Careful selection and close monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes the need for treatment. Eur Urol 2010;58: Tosoian JJ, Trock BJ, Landis P, Feng Z, Epstein JI, Partin AW, et al. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol 2011;29: Loblaw A, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Vesprini D, et al. Comparing prostate specific antigen triggers for intervention in men with stable prostate cancer on active surveillance. J Urol 2010;184: Ross AE, Loeb S, Landis P, Partin AW, Epstein JI, Kettermann A, et al. Prostate-specific antigen kinetics during follow-up are an unreliable trigger for intervention in a prostate cancer surveillance program. J Clin Oncol 2010;28: Singer EA, Kaushal A, Turkbey B, Couvillon A, Pinto PA, Parnes HL. Active surveillance for prostate cancer: past, present and future. Curr Opin Oncol Hadway P, Barrett LK, Waghorn DJ, Hasan K, Bdesha A, Haldar N, et al. Urosepsis and bacteraemia caused by antibiotic-resistant organisms after transrectal ultrasonography-guided prostate biopsy. BJU Int 2009;104: Loeb S, Carter HB, Berndt SI, Ricker W, Schaeffer EM. Complications after prostate biopsy: data from SEER-Medicare. J Urol 2011;186: Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, Johansson JE, Adolfsson J, Jones GW, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994;330: Lawrentschuk N, Klotz L. Active surveillance for low-risk prostate cancer: an update. Nat Rev Urol 2011;8: van den Bergh RC, Steyerberg EW, Khatami A, Aus G, Pihl CG, Wolters T, et al. Is delayed radical prostatectomy in men with low-risk screen-detected prostate cancer associated with a higher risk of unfavorable outcomes? Cancer 2010;116: Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: a review. Curr Urol Rep 2010;11: Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, Dickman PW, Johansson JE, Norlen BJ, et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002;347: van den Bergh RC, Essink-Bot ML, Roobol MJ, Wolters T, Schroder FH, Bangma CH, et al. Anxiety and distress during active surveillance for early prostate cancer. Cancer 2009;115: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

26 3. I. 총론 방사선치료원칙 Principles of Radiation Therapy 외부조사방사선치료 (External beam radiotherapy) 3차원입체조형방사선치료 (3 Dimensional Conformal Radiation Therapy, 3DCRT) 또는세기조절방사선치료 (Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT) 기법이사용되어야한다 Gy 이상의선량을조사할경우영상유도방사선치료 (Image Guided Radiation Therapy, IGRT) 가요구된다. 저위험군환자에서는전립선 ( 정낭에는부분적으로치료 ) 에통상분할로 Gy 의적절하다. 중등도또는고위험군환자에있어서는 78 80Gy 의선량이전립선특이항원사정질병통제 (PSA-assessed disease control) 를향상시킨다. 5-7 고위험군환자는골반림프절방사선치료와 2 3년간의선행 / 동시 / 보조적남성호르몬박탈요법 (ADT) 의대상이다. 중증도위험군환자는골반림프절방사선치료와 4 6개월의선행 / 동시 / 보조적남성호르몬박탈요법의적응이고려된다. 8 저위험군환자는골반림프절방사선치료또는호르몬박탈요법을받지않는다. 완치율을향상시키고부작용을감소시키며, 치료정확도의향상을위해 CT, 초음파를이용한삽입된위치표지자 (ultrasound implanted fiducials), 전자기적표적 / 추적 (electromagnetic targeting/tracking), 또는직장내풍선 (endorectalballoon) 과같은기법으로매일전립선위치측정 (prostate localization) 을시행할수있다. 전이의증거가없으면서 PSA가증가하거나, 불리한병리학적소견이있는모든환자에서는보조적 / 구조적요법의방사선치료를시행할수있다. 근접치료 (Brachytherapy) 단일치료로서의조직내근접치료는저위험군환자들에게적응된다. 중증도위험군환자는근접치료에추가하여외부조사방사선치료 (40 50Gy)±4 6 개월의선행 / 동시 / 보조적남성호르몬박탈요법을고려해야한다. 9,10 고위험군환자군의경우에는외부조사방사선치료 (40 50Gy) 와근접치료 ±4 6개월의선행 / 동시 / 보조적남성호르몬박탈요법을시행해야한다. 11 매우크거나작은전립선을가진환자또는방광출구폐색증상이나경요도적전립선절제술의과거력이있는환자는동위원소의삽입이어렵고, 부작용의위험성이증가할수있다. 12 선행남성호르몬박탈요법은적당한크기의전립선으로감소시키는데사용될수있다. 삽입후선량평가 (post implant dosimetry) 는삽입의질을증명하기위해반드시시행되어야한다. 13 방사선치료원칙 13

27 저선량률근접치료단독치료의추천되는처방방사선량은 125-lodine 의경우 145Gy, 103-Palladium의경우 125 Gy이다. 14, Gy 외부조사방사선치료후상응하는추가선량은각각 110Gy 와 Gy이다. 고선량률근접치료는저선량률근접치료대신외부조사방사선치료 (40 50Gy) 와함께사용될수있다. 일반적으로사용되는추가치료법은각각 Gy 2 fraction (fx), Gy 3fx, 4 6Gy 7fx이다. 고식적방사선치료 (Palliative radiotherapy) 척추전이가아닌경우, 단일방사선량으로 800cGy는 3,000cGy/10fx 대신사용될수있다 다발성골전이가있는경우, strontium 89 또는 samarium 153는부분적인외부조사방사선치료와함께또는단독으로시행될수있다. 19 결 론 방사선치료는수술적치료에비해덜침습적이기는하지만치료결과판정이어려워완치의기준이애매하고합병증또한간과할수없다. 그러므로위험도에따른치료법의선택은질환의병태생리에대한더욱면밀한연구가필요하고자연경과에대한심도깊은이해가있을때가장적절한치료법을선택할수있다고판단된다. 참고문헌 1. Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, Meyer L, Nahum A, Tait D, et al. Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet 1999;353: Hanlon AL, Watkins Bruner D, Peter R, Hanks GE. Quality of life study in prostate cancer patients treated with three-dimensional conformal radiation therapy: comparing late bowel and bladder quality of life symptoms to that of the normal population. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49: Koper PC, Stroom JC, van Putten WL, Korevaar GA, Heijmen BJ, Wijnmaalen A, et al. Acute morbidity reduction using 3DCRT for prostate carcinoma: a randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Rees CE, Wearn AM, Vnuk AK, Bradley PA. Don't want to show fellow students my naughty bits: medical students' anxieties about peer examination of intimate body regions at six schools across UK, Australasia and Far-East Asia. Med Teach 2009;31: Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M, Yamada Y, Shippy AM, Jackson A, et al. Incidence of late rectal and urinary toxicities after three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70: Xu N, Rossi PJ, Jani AB. Toxicity analysis of dose escalation from 75.6 gy to 81.0 gy in prostate cancer. Am J Clin Oncol 2011;34: Eade TN, Hanlon AL, Horwitz EM, Buyyounouski MK, Hanks GE, Pollack A. What dose of external-beam radiation is high enough for prostate cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68: D'Amico AV, Manola J, Loffredo M, Renshaw AA, DellaCroce A, Kantoff PW. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292: Lee N, Wuu CS, Brody R, Laguna JL, Katz AE, Bagiella E, et al. Factors predicting for postimplantation urinary retention after permanent prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: Henkel TO, Kahmann F. Permanent brachytherapy: prostate seed implants as an out-patient treatment. Arch Ital Urol Androl 2000;72: D'Amico AV, Moran BJ, Braccioforte MH, Dosoretz D, Salenius S, Katin M, et al. Risk of death from prostate cancer after brachytherapy alone or with radiation, androgen suppression therapy, or both in men with high-risk disease. J Clin Oncol 2009;27: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

28 12. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, Sandler HM, Northouse L, Hembroff L, et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med 2008;358: Nag S, Bice W, DeWyngaert K, Prestidge B, Stock R, Yu Y. The American Brachytherapy Society recommendations for permanent prostate brachytherapy postimplant dosimetric analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46: Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7: Hu JC, Gu X, Lipsitz SR, Barry MJ, D'Amico AV, Weinberg AC, et al. Comparative effectiveness of minimally invasive vs open radical prostatectomy. JAMA 2009;302: Konski A, James J, Hartsell W, Leibenhaut MH, Janjan N, Curran W, et al. Economic analysis of radiation therapy oncology group 97-14: multiple versus single fraction radiation treatment of patients with bone metastases. Am J Clin Oncol 2009;32: Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW, Scarantino CW, Ivker RA, Roach M, 3rd, et al. Randomized trial of shortversus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst 2005;97: Janjan N, Lutz ST, Bedwinek JM, Hartsell WF, Ng A, Pieters RS, Jr., et al. Therapeutic guidelines for the treatment of bone metastasis: a report from the American College of Radiology Appropriateness Criteria Expert Panel on Radiation Oncology. J Palliat Med 2009;12: Pandit-Taskar N, Batraki M, Divgi CR. Radiopharmaceutical therapy for palliation of bone pain from osseous metastases. J Nucl Med 2004;45: 방사선치료원칙 15

29 4. I. 총론 수술치료원칙 Principles of Surgical Therapy 근치전립선절제술 근치전립선절제술은임상적으로전립선에국한된종양에적절한치료법으로전립선과양측정낭그리고절제연양성을피하기위하여충분한주변조직을함께제거하는술식으로, 목표는종양을완전히제거하고요자제능을보존하면서필요하다면발기능을유지하는것이다. 1 12,677 명의근치전립선절제술로치료받은환자를대상으로한연구에서 15년암특이사망률이 12% 이며, 같은기간모든원인에의한사망률은 38% 이었다. 2 또한수술적치료를시행받지않은저등급의전립선암을 20년간추적하였을때암특이사망률은 10% 미만이었다. 따라서잠재적인수술관련합병증을고려하면수술적치료의대상은기대여명이 10년이상인환자들이될것이다. 나이자체가근치적수술의금기가되지는않으나, 동반질환이많을수록전립선암이외의질환으로사망할가능성이높아지므로, 추정기대여명을바탕으로수술시행여부를환자와상담하는것이무엇보다중요하다. 1,3,4 근치전립선절제술은국소전립선암에서전향적무작위연구를통해암특이생존율측면의이득을보여준유일한치료법으로 5 전통적인개복술식인후치골및회음부접근을통한근치전립선절제술은지난 30여년간널리시행되어왔으며, 장기적인치료효과가입증되어왔다. 경험이많은숙련된술자가시행할경우수술합병증발생이감소하며, 수술결과가향상된다. 6-8 최근에는복강경술식및로봇술식과같은최소침습술식이폭넓게이용되고있다. 체계적문헌고찰및메타분석에의하면로봇술식및복강경술식은개복술식에비하여출혈량및수혈률이의미있게감소하나, 기능적및종양학적측면에서는차이가없었다. 9,10 일부연구에서는최소침습술식을시행한경우수술후 6개월이내에방사선치료및호르몬치료와같은구제요법이필요한경우가개복술식에비하여많았으며, 11 비록재원기간단축, 외과적합병증의감소가있으나요실금및발기부전의빈도가높다고하였다. 12 따라서현재로봇보조전립선절제술이전통적인개복술식을대신하는추세이나, 기능적, 종양학적측면및비용-효과측면에서의우월성은명확하지않은상태로전향적인비교연구가필요한상태이다. 구제전립선절제술은외부방사선치료, 근접방사선치료, 냉동치료후국소재발한환자에서선택적으로시행될수있으나, 요실금, 발기부전, 문합부위협착등의합병증발생가능성이높다. 수술후요자제력의회복은전립선첨부의요도를보존하고원위부괄약근기능의손상을피함으로써향상될수있다. 문합부위협착은장기요실금의위험을높이나술기의발전으로발생빈도는흔하지않다. 발기능의보존은해면체신경의보존정도, 수술당시나이, 술전발기능과직접적으로관련이있다. 신경보존술식은배뇨기능의향상에도도움이되는것으로알려져있다. 13 신경혈관다발을광범위절제한환자에서신경이식을시행하는것은발기능을향상시키지않는다. 14 근치전립선절제술후조기에발기부전에대한치료를하면음경해면체평활근을보존함으로써발기 16 전립선암치료 : 길라잡이 2012

30 력회복을촉진한다는동물실험과소규모임상연구결과에기초해서, 술후조기에치료를시작하는소위 음경재활 에대한연구가최근에진행되었다. Phosphodiesterase (PDE)5 억제제, prostaglandin (PG)E1 을이용한음경해면체내주사요법, 진공압축기를이용한무작위위약대조연구결과들에서술후조기에치료를시도한군에서후기에시도한군에비해발기능의개선정도가우수하였다. 15,16 하지만이들연구는소규모환자를대상으로하였다는점에서한계가있으며, 대규모다기관연구가필요하다. 골반림프절절제술 술전영상검사의경우 5mm이하크기의림프절전이는발견할수없다는제한점이있기때문에, 골반림프절절제술은국소전립선암에서 N병기결정에가장신뢰할수있는방법이다. 골반림프절절제술의시행여부는림프절전이확률을바탕으로결정하며, 일반적으로저위험도국소전립선암 (PSA <10ng/mL, Gleason 점수 <7, 임상병기 T2a) 에서골반림프절절제술은생략할수있다. 림프절전이확률은치료전 PSA 수치, Gleason 점수및임상병기를조합한노모그램을이용하여추정할수있다. 17,18 NCCN (National Comprehensive Cancer Network ) 에서는림프절전이확률이 2% 이하일경우골반림프절절제술을생략할수있다고제시하고있으며, 이기준을적용할경우 12.1% 에서양성림프절을발견하지못하나, 47.7% 에서불필요한골반림프절절제술시행을피할수있다. 18 European Association of Urology (EAU) 에서는림프절전이확률이 7% 이상인경우광범위골반림프절절제술시행을권고하고있다. 골반림프절절제술은광범위술식으로시행되어야하며 19,20 범위는전측으로는외장골정맥, 외측으로는골반외벽, 내측으로는방광벽, 후측으로는골반저, 원위부는쿠퍼씨인대, 그리고근위부로는내장골동맥이다. 폐쇄와 (obturator fossa) 주변에국한되어시행되는제한적림프절절제술은 50% 가량의림프절전이를누락시킬수있기때문에권고되지않는다. 21,22 림프절의절제수가많을수록림프절전이를발견할가능성이높아지므로, 보다완벽한병기결정이가능하다 몇몇연구에서광범위림프절절제술이미세전이를제거함으로써생존율향상의이점이있음을제시하였다. 24,26-28 골반림프절절제술은복강경술식, 로봇술식및개복술식을통해안전하게시행될수있으며, 세가지술식에서합병증의발생비율은차이가없다. 결 론 수술적치료는정확한병기결정, 종양의완전제거, 추적관찰의용이함등의장점이있지만발기부전이나요실금등의수술관련합병증을무시할수없다. 또한재발시방사선치료나호르몬치료로치료할수있는여지가있다. 참고문헌 1. Bianco FJ Jr, Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy: long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function ("trifecta"). Urology 2005;66: Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Bianco FJ Jr, Yossepowitch O, Vickers AJ, et al. Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 2009;27: Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Tewari A, Johnson CC, Divine G, Crawford ED, Gamito EJ, Demers R, et al. Long-term survival probability in men with clinically localized prostate cancer: a case-control, propensity modeling study stratified by race, age, treatment and comorbidities. J Urol 2004;171: 수술치료원칙 17

31 5. Bill-Axelson A, Holmberg L, Filen F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: Augustin H, Hammerer P, Graefen M, Palisaar J, Noldus J, Fernandez S, et al. Intraoperative and perioperative morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1243 patients: results of a single center between 1999 and Eur Urol 2003;43: Eastham JA, Kattan MW, Riedel E, Begg CB, Wheeler TM, Gerigk C, et al. Variations among individual surgeons in the rate of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens. J Urol 2003;170: Lepor H, Nieder AM, Ferrandino MN. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases. J Urol 2001;166: Ficarra V, Novara G, Artibani W, Cestari A, Galfano A, Graefen M, et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative studies. Eur Urol 2009;55: Parsons JK, Bennett JL. Outcomes of retropubic, laparoscopic, and robotic-assisted prostatectomy. Urology 2008;72: Hu JC, Wang Q, Pashos CL, Lipsitz SR, Keating NL. Utilization and outcomes of minimally invasive radical prostatectomy. J Clin Oncol 2008;26: Hu JC, Gu X, Lipsitz SR, Barry MJ, D'Amico AV, Weinberg AC, et al. Comparative effectiveness of minimally invasive vs open radical prostatectomy. JAMA 2009;302: Abel EJ, Masterson TA, Warner JN, Valentine K, Dechet C. Nerve-sparing prostatectomy and urinary function: a prospective analysis using validated quality-of-life measures. Urology 2009;73: Davis JW, Chang DW, Chevray P, Wang R, Shen Y, Wen S, et al. Randomized phase II trial evaluation of erectile function after attempted unilateral cavernous nerve-sparing retropubic radical prostatectomy with versus without unilateral sural nerve grafting for clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2009;55: Kohler TS, Pedro R, Hendlin K, Utz W, Ugarte R, Reddy P, et al. A pilot study on the early use of the vacuum erection device after radical retropubic prostatectomy. BJU Int 2007;100: Mosbah A, El Bahnasawy M, Osman Y, Hekal IA, Abou-Beih E, Shaaban A. Early versus late rehabilitation of erectile function after nerve-sparing radical cystoprostatectomy: a prospective randomized study. J Sex Med 2011;8: Briganti A, Chun FK, Salonia A, Gallina A, Farina E, Da Pozzo LF, et al. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion based on the extent of pelvic lymphadenectomy in patients with clinically localized prostate cancer. BJU Int 2006;98: Cagiannos I, Karakiewicz P, Eastham JA, Ohori M, Rabbani F, Gerigk C, et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer. J Urol 2003;170: Briganti A, Blute ML, Eastham JH, Graefen M, Heidenreich A, Karnes JR, et al. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol 2009;55: Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy. Eur Urol 2007;52: Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer? J Urol 2002;168:514-8; discussion Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2002;167: Allaf ME, Palapattu GS, Trock BJ, Carter HB, Walsh PC. Anatomical extent of lymph node dissection: impact on men with clinically localized prostate cancer. J Urol 2004;172: Joslyn SA, Konety BR. Impact of extent of lymphadenectomy on survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 2006;68: Masterson TA, Bianco FJ Jr, Vickers AJ, DiBlasio CJ, Fearn PA, Rabbani F, et al. The association between total and positive lymph node counts, and disease progression in clinically localized prostate cancer. J Urol 2006; 175:1320-4; discussion Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol 2003;169: Daneshmand S, Quek ML, Stein JP, Lieskovsky G, Cai J, Pinski J, et al. Prognosis of patients with lymph node positive prostate cancer following radical prostatectomy: long-term results. J Urol 2004;172: Wagner M, Sokoloff M, Daneshmand S. The role of pelvic lymphadenectomy for prostate cancer-therapeutic? J Urol 2008;179: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

32 5. I. 총론 남성호르몬박탈요법원칙 Principles of Androgen Deprivation Therapy 서 론 남성호르몬박탈요법 (androgen deprivation therapy: ADT) 은전립선암의치료에흔히사용되며, 일반적으로황체형성호르몬유리호르몬 (Luteinizing hormone releasing hormone: LHRH) 작용제투여 ( 내과적거세 ) 혹은양측고환절제술 ( 수술적거세 ) 로분류할수있고그효과는동일하다. 병용안드로겐차단 ( 내과적혹은수술적거세와항안드로겐제제의병합요법, combined androgen blockade: CAB) 및삼중안드로겐억제요법 ( 병합요법에피나스테라이드혹은두타스테라이드를추가 ) 은아직까지거세요법에비하여우월하다고증명된바는없다. 전이성전립선암에서 LHRH 작용제를단독으로사용할때초기에는테스토스테론의확산현상이일어날수있으므로 LHRH 작용제를사용전혹은동시에항안드로겐제제를투여하는것이필요하며적어도 7일이상병용투여가요구된다. 1,2 내과적혹은수술적거세를시행한환자에서추적검사상테스토스테론이 50ng/dL 미만으로억제되지않는경우에는임상적인유용성은아직입증되지않았으나, 추가적호르몬제제 (diethylstuibesterol: DES, 다른에스트로겐제제, 항안드로겐제제, 혹은스테로이드 ) 의투여를고려하여야한다. 지속적 ADT 요법을변화시키거나이를대체할치료법들이소개되어있으나아직까지그효용성은제한적이다. 간헐적 ADT 요법은호르몬요법의부작용을감소시키며, 지속적 ADT 요법과생존율의차이가없다는장점으로널리사용되나, 현재장기간의대단위연구 (SWOG 9,346 및 NCI Canada PR7) 가진행중이므로이에대한확인이필요하다. 항안드로겐단독요법은전이가명확하지않은 (M0) 전립선암환자를제외하고는전이성전립선암에서일반적인 ADT 요법에비하여그효과가떨어지는것으로여겨진다. 그러나항안드로겐단독요법은전립선내에국한된전립선암에서사망을유발할수있다는보고가있다. 3 결론적으로항안드로겐단독요법은일반적인 ADT 요법과다른부작용을유발할수있으므로널리사용되어지지는않는다. ADT 요법은일반적으로고위험국소전립선암혹은국소진행성전립선암환자에서방사선치료와같이병행한다. ADT 요법을방사선요법전후에병행하여시행할경우에일부의환자에서생존율을증가시키는것으로보고되어있으며, 4-8 또한전이성전립선암환자에서시행된다. 조기 ADT 요법은전이로인한증상및전이자체를지연시키는효과가있을것으로생각되지만생존율에있어서얼마만큼효과가있는가는분명하지않다. 장기간의 ADT 요법으로인한합병증은아직까지정확히보고된바는없다. 전립선암에대한치료후에무증상이거나임상적으로암의재발이없는상태에서 PSA의상승을보이는환자에서 ADT 요법을시행하여야하는가는많은임상의의고민거리이다. 이중일부의환자는결국전립선암으로인하여사망 남성호르몬박탈요법원칙 19

33 한다. 전립선암에서예후는일반적으로 1) PSA 절대치, 2) PSA 배가시간, 3) 1차근치적 (definitive) 치료시의병기, 등급, PSA 수치에의하여예측이가능하다. 따라서단지 PSA만상승하는환자에서 ADT 요법의시점은 PSA 속도, 환자및의사의불안감, 그리고 ADT 요법의단, 장기적합병증여부에의하여영향을받는다. 국내연구에서도전이성전립선암환자에서 ADT 요법을시행시에 PSA 배가시간이예후인자임을보고하였다. 9 비록, 조기 ADT 요법혹은암의진행을보일때까지추적후지연 ADT 요법이가능하나, 둘중어떠한요법이효과적인가는판단이필요하다. 조기 ADT 요법이지연요법에비하여효과적인것으로생각이되나, 조기및지연간의시간적인정의는아직정립되어있지않다. ADT 요법의효과자체가분명하지않으므로, 10 치료는이를증명하는연구결과가나오기전까지는환자의상황에따라결정되어야한다. PSA 수치의상승이관찰되거나짧은 PSA 배가시간을보이고, 긴여명을보일것으로예상되는환자에서조기 ADT 요법을고려하여야한다. 골반림프절에전이된전립선암에서보조적 ADT 요법의효과에대한연구는다양한결과를보인다. Messing 등은근치전립선절제술을시행한환자에서골반림프절에암이발견된환자에대하여즉각적인 ADT 요법 (n=47) 및관찰요법 (n=51) 간의무작위연구를시행하였다. 11 중간 (median) 추적기간은 11.9년이었으며, 즉각적인 ADT 요법을시행한환자에서보다긴생존율을보였다 (HR=1.84; 95% CI, ). 한메타분석에서는림프절전이전립선암환자에서즉각적 ADT 요법은효과가없다고보고하였으며따라서 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 지침에서는이를추천하지않고있다. 10 최근에 731명의환자에서시행한연구에서근치전립선절제술후 4개월이내의 ADT 요법은생존율의증가에영향을미치지않는다고보고하였다. 12 또한국내연구에서도근치전립선절제술을시행한환자에서골반림프절에암이발견된환자에대하여즉각적인 ADT 요법 (n=18) 및관찰요법 (n=22) 간의전향적비교연구에서 ADT 요법은전립선암의진행및생존율에영향을미치지않았다. 13 전립선암의일차적근치전립선절제술후재발및진행을막기위한보조요법으로서항안드로겐단독요법에대한연구가이루어지고있다. Early Prostate Cancer (EPC) 연구는 8,133명의전립선암환자에서관찰요법, 방사선치료및근치전립선절제술을시행후, 보조요법으로 bicalcutamide 150mg 매일경구요법을시행한대단위연구이다. 본연구는 2001년에보고되었으며, 2004년에추가분석을시행하여 2006년에 7.4 년추적관찰결과를보고하였다. 14 국소전립선암 (T1-2, N0), 국소진행성전립선암 (T3-4, any N, or any T, N+) 환자가대상이었다. 일차목표로무진행생존율및전체생존율을확인한바, 국소전립선암에서는보조 bicalcutamide 요법의효과는관찰되지않았으나, 국소진행성전립선암에서는일차치료의종류에상관없이무진행생존율을상승시키는것으로보고하였다. 상기연구중미국에서만진행된연구를보면 15 모든환자에서근치전립선절제술혹은방사선요법이시행되었으며, 골반림프절이양성인환자는포함되지않았다. 대상환자들은보조 bicalcutamide 150mg 매일경구요법혹은위약군으로무작위배정되었으며, 2년동안시행되었다. 추적기간은 7.7년이었으며, 이두군간의무진행생존율및전체생존율의차이는보이지않았다. Bicalcutamide 150mg 매일경구요법은 PSA 진행시기를늦추는효과가있었으나, 이러한효과가보조요법으로서의특별한장점이라고볼수는없다고결론을내렸다. ADT 요법은고령의전립선암환자중에초기저위험군에서일차치료로사용되어왔다. 국내연구에서 Kim 등은 72명의국소전립선암에대하여고령및전립선암이외의의학적문제로인하여일차적치료로서 ADT 요법을시행했던경우를전향적으로분석한결과부작용및순응도측면에서문제없이시행할수있음을보고하였다. 16 그러나, Lu-Yao 등 17 은 19,271 명의국소전립선암환자에서 ADT 요법과관찰요법을비교하여생존율의차이가없다고보고하여고령의전립선암환자에서 ADT 요법의효용성에대하여의문을제기하였다. 20 전립선암치료 : 길라잡이 2012

34 남성호르몬박탈요법의부작용 ADT 요법은골다공증을포함하여비만, 인슐린저항성증가, 지질대사의변화, 및당뇨및고혈압의증가와같은다양한부작용을유발한다. 일반적으로지속적 ADT 요법의경우에부작용빈도는치료의기간에비례하여나타난다. 따라서이를시행하기전에부작용에대하여충분한상의가필요하다. 골다공증은가장중요하며, 전세계적으로보고되고있으며 18 미국의경우, 2백만명의전립선암환자가골다공증을호소하며 1,200만명의환자가골다공증의위험에있다. 남성호르몬저하증, 만성글루코콜티코이드치료, 알코올중독도남자에서골다공증의원인으로알려져있다. 대단위일반인을대상으로한연구에서 ADT 요법은 21 54% 까지골절의위험을높이는것으로보고되어있다 장기간의치료는골절의위험을높이며, 나이와기저질환도위험인자로알려져있다. ADT 요법은뼈의순환을빠르게하고, 골밀도를낮게하여골절의위험을높인다 특히 ADT 요법초기에는골반및척추의골밀도를매년 2 3% 저하시키는것으로보고되어있다. 대부분의연구에서 ADT 장기요법의기간에비례하여골밀도의저하를유발하는것으로보고되어있다. 26 ADT 요법은근육량의저하를유발하며결국근육감소증이발생하여고령의환자에서낙상의위험을증가시킨다. 골다공증에대한검사및치료는 National Osteoporosis Foundation (NOF) 의일반인에대한지침에따라권장되며, 27 그내용은 50세이상의남성에서매일 12,000mg 이상의칼슘과 800 1,000IU 이상의비타민 D3의섭취를권장하고있으며, 10년간골반뼈의골절의가능성이 3% 이상인남성과 10년간골다공증으로인한골절의가능성의 20% 이상인남성에서는추가적인치료를권장하고있다. 골절율에대한계산은최근에세계보건기구에서개발된 FRAX 알고리듬을이용하며, 28 ADT 요법은 FRAX 알고리듬상에서이차적골다공증으로계산된다. ADT 요법중에골절의예방요법은아직까지그효과가충분히증명되지않았다. 몇몇소수의무작위연구에서 ADT 요법중에비스포스포네이트를투여한경우골밀도의증가를보였다고보고하였다. 경정맥 pamidronate 주입요법은 GnRH 작용제요법을시행중인환자에서골반및척추의뼈의순환을늦추고, 골밀도를증가시킨다고보고되어있다. 25,29 106명의전립선암환자에서시행한 12개월동안의다기관위약대조군연구에서 3개월간격의경정맥 zoledronic acid 주입요법은골반및척추에서각각 2.3% 및 5.1% 의골밀도의증가를보였다. 30 매년 zoledronic acid 주입요법도비슷한결과를보고하였다 명의전립선암환자를대상으로한무작위대조군연구에서 alendronate 는 12개월후측정한골반및척추의골밀도검사에서각각 2.3% 및 5.1% 의상승을보였다. 32 현재까지 zoledronic acid 매년 4mg 경정맥요법혹은 alendronate 70mg 매주경구요법이 ADT 요법동안골절의위험을예방하기위한방법으로권장되고있다. 최근 ADT 요법중에골다공증및골절의예방을위하여신약의효과를알아보기위한두가지의대단위무작위대조군연구가완료되었다. 한연구는 receptor activator of NF-kB ligand (RANKL) 에대한단일클로성항체인 denosumab을 2년에한번주입하는요법이골밀도의증가를유발하고골절의위험을감소시킨다는보고이다. 33 다른연구는선택적에스트로겐수용체조절제인 toremifene을이용한연구이다. 34,35 이들연구의중간 (interim) 보고에서 toremifene 은위약군에비하여골밀도의상승및지질대사의변화를줄이는것으로보고되고있다. 34,35 ADT 요법은당뇨및심혈관계질환의위험성을높이는것으로보고되어있다. 36 나이및기저질환등을포함한다른영향인자를보정한후에도 GnRH 작용제를이용한 ADT 요법은당뇨 (HR 1.44; p<0.001), 관상동맥질환 (HR 1.16; p<0.001) 및심근경색 (HR 1.11; P=0.03) 의발생을유발하는것으로보고되어있다. 또다른대단위연구는 ADT 요법이심혈관계질환으로인한사망률을높이는것으로보고하고있다. 37 그러나심혈관계질환으로인한사망률과 ADT 요법간의관계에대해서는논란의여지가있다. 36,38-42 국내연구에서는 ADT요법은받은 546명의환자와 남성호르몬박탈요법원칙 21

35 근치전립선절제술을시행받은 262명의환자에서당뇨및심혈관계질환의유병률을조사한결과두군간의차이를보이지않아이에대한추가적연구가필요하다. 43 ADT 요법이당뇨나심혈관계질환의위험을높이는이유에대하여여러가지기전이제시되고있다. ADT 요법이지방의양을증가시키고체지방량을감소시킨다. 26,44,45 GnRH 작용제를이용한 ADT 요법은혈액내공복인슐린의농도를증가시키고, 인슐린에대한민감성을감소시킨다 ADT 요법은체내콜레스테롤과중성지방의농도를증가시킨다. 46,49 심혈관계질환및당뇨는일반인에서사망의주된원인이다. ADT 요법의대사적인효과및 ADT 요법과당뇨및심혈관계질환의높은유병률과의관계를고려할때 ADT 요법을받은전립선암환자에서이에대한추적및치료를시행하는것이권장된다. 어떠한방법으로이를추적및치료할것인가는일반인과는다른방법으로시행되어야하나정확한방법에대하여서는아직정립된방법은없다. 결 론 1. 국소전립선암의 ADT 근치전립선절제술전호르몬요법을시행하는신보조 ADT는불필요하다. 방사선치료전, 중, 후에함께시행하는 ADT는일부환자에서생존율을높인다. 신보조 ADT의단기요법 (4 6mo) 과장기요법 (2 3y) 연구모두 CAB를이용하였다. 항안드로겐제제를추가할지에관해서는더많은연구가필요하다. 일차치료가끝난뒤에시행하는보조 ADT는표준치료법이아니다. 그러나방사선치료를받은일부고위험환자에게예외적으로보조 ADT를시도할수있다. 크기가작고 grade가높은전립선암에서 4 6개월간의보조 ADT는합당하지만, 2 3년기간의보조 ADT 는재고해야한다. 고용량 (150mg) 의 bicalutamide를단독투여한대규모무작위연구에서전립선암의재발을늦추는소견을보였지만, 생존율을개선하지는못했다. 이에대해더장기간의연구가필요하다. 한무작위연구에서근치전립선절제술후림프절양성인남성에게즉시 ADT를시행하는것이지연 ADT를한경우보다전체생존율이뚜렷이개선되었다. ADT의부작용은치료기간에비례하여증가한다. 2. 진행된전립선암 (PSA 재상승또는전이성 ) 에서 ADT 시작시기 전립선암환자에서 PSA 상승이있을때 ADT를시작하는시기는 PSA 속도와환자의불안심리상태, ADT의부작용을고려해서결정한다. 진행된전립선암환자의다수가전립선암자체로사망한다. 예후는 PSA 수치, PSA 배가시간, 전립선암치료시작시기의병기, 세포분화도, PSA와매우밀접한관련이있다. 조기 ADT와지연 ADT의구분이모호하긴하지만, ADT를빨리시작할수록늦게시작하는것보다효과가좋을것으로추정한다. 조기 ADT의이점이불확실하기때문에치료는환자의특성에따라개별화되어야한다. PSA가 50ng/mL 이상상승한환자군과 PSA 배가시간이짧고 PSA 속도가빠른환자군, 그리고기대여명이길수록 ADT를빨리시작하도록권장한다. 종양관련증상을보이거나확고한전이소견이있는경우즉각치료를시작한다. ADT를빨리시작할수록증상발생과전이출현을늦출수있다. 하지만조기 ADT가생존을연장하는지에대해서는확실하지않다. 장기간 ADT를시행할경우생기는합병증에대해아직충분한입증이되지않았다. 22 전립선암치료 : 길라잡이 2012

36 3. 최적의 ADT LHRH 작용제와양측고환절제술은동등한효과를가진다. 전이성전립선암환자에서는 CAB이단독거세요법에비해특별한장점이없다. 항안드로겐제제는 LHRH 작용제보다먼저투여하거나동시투여하여야하고적어도 7일간병합투여를하여야한다. 왜냐하면전이성전립선암환자는 LHRH 작용제단독투여시테스토스테론의확산현상이생길위험이있기때문이다. 항안드로겐단독요법은내과적, 외과적거세보다효과가떨어지므로권장하지않는다. 부작용면에서뚜렷한차이를보이지않는다. 삼중남성호르몬차단은권장하지않는다. 간헐적 ADT는지속적 ADT 와비교해생존율에차이가없고부작용발현을낮출수있는치료법이다. 하지만오랜기간간헐적 ADT를시행하는것에대한효율성은입증되지않았다. 내과적, 외과적거세후에충분한테스토스테론수치의하락 (50ng/ml 이하 ) 이일어나지않는환자는임상적이점이확실치않다하더라도추가호르몬요법 ( 에스트로겐, 항안드로겐제제, 혹은스테로이드 ) 을고려해야한다. 4. 이차호르몬요법 ADT를받는동안발생하는남성호르몬수용체활성과자기분비및근거리분비 (autocrine/paracrine) 남성호르몬합성은전립선암의재발 ( 거세불응성전립선암 castration resistant prostate cancer: CRPC) 과관련해중요한의미를지난다. 그러므로추가적인치료를해서라도테스토스테론의거세수준을반드시유지해야한다. 일차 ADT에실패한환자에게임상적이점이기대되는다양한치료전략을시도해볼수있다. 대표적인방법으로항안드로겐중지요법 (anti-androgen withdrawal), 항안드로겐제제 (bicalutamide, nilutamide, flutamide), 부신남성호르몬생성억제제 (ketoconazole or abiraterone acetate), 에스트로겐 (DES) 투여가있다. 그러나이약제들중어느하나도생존의연장을입증하지는못했다. 과거 docetaxel 을사용했던전이성 CRPC 남성에서저용량스테로이드와함께 abiraterone acetate를사용하는것은무작위위약-대조군 3상시험에서전체생존을향상시키는것이입증되었다. 암의진행, 종양의치료반응, PSA 수치가통계적으로유의한호전을나타내었다. 따라서 decetaxel 치료에실패한환자에게 abiraterone acetate (1,000mg/day) 과 prednisone (5mg twice daily) 투여는합당한치료방법이다. 주의를요하는부작용으로고혈압, 저칼륨혈증, 말초부종, 간손상, 피로가있다. 이는 ADT의부작용이나스테로이드장기사용시나타나는부작용과비슷하다. Abiraterone acetate 는화학항암요법에부적합한전이성 CRPC 환자에서투여를고려할수있다. 과거 docetaxel 를투여하지않은환자에서 abiraterone acetate 를사용하는것은단완 2상임상시험자료를근거로한다. 3상위약-대조군시험이완료되었지만그결과를아직이용할수가없다. 결과를이용할수있을때까지 docetaxel 을 2차호르몬치료에반응이없는 CRPC 환자의표준치료법으로인정한다. 5. 모니터및감시 (Monitor/Surveillance) ADT는다양한부작용을나타낸다. 골다공증과골절, 비만, 인슐린저항성증가, 지질의변화, 그리고당뇨병과심혈관계질환의위험증가등의부작용을일으킬수있다. 치료를시작하기전에의사는환자에게이같은부작용에대하여충분히알려야한다. 골다공증을선별하고치료하는것은 NOF에서제공하는진료지침을따른다. NOF 진료지침은 (1) 50세이상모든 남성호르몬박탈요법원칙 23

37 남성에게 1,200mg/day의칼슘과 800 1,000IU/day 의비타민 D3 공급, (2) 10년간골반골절가능성이 3% 이상이거나골다공증관련주요골절확률이 20% 이상일때추가적치료를권장한다. 골절위험은세계보건기구의 FRAX R 알고리즘을이용해평가한다. ADT는위의알고리즘을이용해 이차골다공증 을염두에두어야한다. 전립선암환자는 ADT를받는동안 zoledronic acid (4mg IV annually) 와 alendronate (70mg PO weekly) 를투여함으로써골밀도를증가시키고골절위험을떨어뜨린다. 골절위험도가약물치료가꼭필요할정도로높다면 zoledronic acid와 alendronate 중하나의투여를권장한다. ADT를받는남성은당뇨병과심혈관질환을예방하거나치료하기위한검사및처치를받을필요가있다. 당뇨병과심혈관질환은고령남성에서흔한질병인데, ADT 를받는남성을 ADT 를받지않는일반환자군과달리취급해서어떻게추적, 예방, 치료해야하는가에대해서는아직명확한기준이없다. 참고문헌 1. Labrie F, Dupont A, Belanger A, Lachance R. Flutamide eliminates the risk of disease flare in prostatic cancer patients treated with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist. J Urol 1987;138: Schulze H, Senge T. Influence of different types of antiandrogens on luteinizing hormone-releasing hormone analogue-induced testosterone surge in patients with metastatic carcinoma of the prostate. J Urol 1990;144: Iversen P, Johansson JE, Lodding P, Kylmala T, Lundmo P, Klarskov P, et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol 2006;40: Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360: Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD Shelley MD, Kumar S, Wilt T, Staffurth J, Coles B, Mason MD. A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009;35: Bolla M, Gonzalez D, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997;337: Denham JW, Steigler A, Lamb DS, Joseph D, Mameghan H, Turner S, et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005;6: Park YH, Hwang IS, Jeong CW, Kim HH, Lee SE, Kwak C. Prostate specific antigen half-time and prostate specific antigen doubling time as predictors of response to androgen deprivation therapy for metastatic prostate cancer. J Urol 2009;181:2520-4; discussion Loblaw DA, Virgo KS, Nam R, Somerfield MR, Ben-Josef E, Mendelson DS, et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2007;25: Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7: Wong YN, Freedland S, Egleston B, Hudes G, Schwartz JS, Armstrong K. Role of androgen deprivation therapy for node-positive prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27: Park S, Kim SC, Kim W, Song C, Ahn H. Impact of adjuvant androgen-deprivation therapy on disease progression in patients with node-positive prostate cancer. Korean J Urol 2011;52: McLeod DG, Iversen P, See WA, Morris T, Armstrong J, Wirth MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006;97: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

38 15. McLeod DG, See WA, Klimberg I, Gleason D, Chodak G, Montie J, et al. The bicalutamide 150 mg early prostate cancer program: findings of the North American trial at 7.7-year median followup. J Urol 2006;176: KIm T, Kang S, Rhew H. Efficacy of Androgen Deprivation Therapy in Patients with Clinically Localized Prostate Cancer. Korean J Urol 2009; Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, et al. Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localized prostate cancer. JAMA 2008;300: Ebeling PR. Clinical practice. Osteoporosis in men. N Engl J Med 2008;358: Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352: Smith MR, Boyce SP, Moyneur E, Duh MS, Raut MK, Brandman J. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 2006;175:136-9; discussion Smith MR, Lee WC, Brandman J, Wang Q, Botteman M, Pashos CL. Gonadotropin-releasing hormone agonists and fracture risk: a claims-based cohort study of men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23: Daniell HW, Dunn SR, Ferguson DW, Lomas G, Niazi Z, Stratte PT. Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2000;163: Diamond T, Campbell J, Bryant C, Lynch W. The effect of combined androgen blockade on bone turnover and bone mineral densities in men treated for prostate carcinoma: longitudinal evaluation and response to intermittent cyclic etidronate therapy. Cancer 1998;83: Maillefert JF, Sibilia J, Michel F, Saussine C, Javier RM, Tavernier C. Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J Urol 1999;161: Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Hayden DL, Schoenfeld DA, et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001;345: Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld DA, et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Foundation NO. NOF Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteopososis Organisation WH. WHO Fracture Risk Assessment Tool.; Diamond TH, Winters J, Smith A, De Souza P, Kersley JH, Lynch WJ, et al. The antiosteoporotic efficacy of intravenous pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined androgen blockade: a double blind, randomized, placebo-controlled crossover study. Cancer 2001;92: Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169: Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, McGovern FJ, Kantoff PW, Fallon MA, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25: Greenspan SL, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Effect of once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146: Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N, Feldman R, Tammela TL, Saad F, et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361: Smith MR, Malkowicz SB, Chu F, Forrest J, Price D, Sieber P, et al. Toremifene increases bone mineral density in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: interim analysis of a multicenter phase 3 clinical study. J Urol 2008;179: Smith MR, Malkowicz SB, Chu F, Forrest J, Sieber P, Barnette KG, et al. Toremifene improves lipid profiles in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer: interim analysis of a multicenter phase III study. J Clin Oncol 2008;26: Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24: Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110: D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. J Clin Oncol 2007;25: Roach M 3rd, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG 남성호르몬박탈요법원칙 25

39 8610. J Clin Oncol 2008;26: Studer UE, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, de Reijke T, Hauri D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial J Clin Oncol 2006;24: Tsai HK, D'Amico AV, Sadetsky N, Chen MH, Carroll PR. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99: Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, Hanks GE, Pilepich MV, Sandler HM, et al. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG J Clin Oncol 2009;27: Kim J. Analysis of cardiovascular events or diabetes mellitus during androgen deprivation therapy in Korean prostate cancer patients. Eur J Hosp Pharm 2012; Berruti A, Dogliotti L, Terrone C, Cerutti S, Isaia G, Tarabuzzi R, et al. Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy x-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J Urol 2002;167:2361-7; discussion Tayek JA, Heber D, Byerley LO, Steiner B, Rajfer J, Swerdloff RS. Nutritional and metabolic effects of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prostate cancer. Metabolism 1990;39: Dockery F, Bulpitt CJ, Agarwal S, Donaldson M, Rajkumar C. Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clin Sci (Lond) 2003;104: Smith JC, Bennett S, Evans LM, Kynaston HG, Parmar M, Mason MD, et al. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Eri LM, Urdal P, Bechensteen AG. Effects of the luteinizing hormone-releasing hormone agonist leuprolide on lipoproteins, fibrinogen and plasminogen activator inhibitor in patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1995;154: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

40 6. I. 총론 재발위험도정의 Definition of Recurrence Risk 전립선암의선별검사에서이상소견이관찰되면전립선생검을통하여전립선암존재유무확인및 Gleason 등급을분류하고, TNM 분류에근거하여임상병기를결정한다. 많은연구집단에서초기평가후이를근거로전립선암위험군을분류하고이에따른지침을제시하고있다. 본지침서에는 2011년 NCCN에서권장하고있는위험군분류및치료법을소개하고자한다. 1 초저위험군 (Very low risk of recurrence) 전립선암선별검사로전립선특이항원 (prostate specific antigen, PSA) 검사가널리이용되면서암발견율이증가되고, 이에따른과잉치료의문제점이제기되었다. 재발초저위험군의경우확정치료에따른부작용발생가능성을고려하여기대여명이 20년미만인경우에는적극적감시요법 (active surveillance) 을시행하고, 기대여명이 20년이상인경우적극적감시요법, 방사선치료혹은근치전립선절제술등이권장된다. 그러나적극적감시요법에따른위험및이익에대한연구결과가부족하여추가적인연구가진행중에있다. 저위험군 (Low risk of recurrence) 50세이상남자의 40% 에서전립선암이잠복하지만, 이중 1/4에서만임상적인증상이발생하고, 1/14에서전립선암으로사망한다. 따라서기대여명이 10년이하인저위험군의경우적극적감시요법이권장된다. 미분화된전립선암환자를제외하고전립선암의 5 10년암특이사망률이낮다는자료들이적극적감시요법의타당성을뒷받침한다. 2-4 기대여명이 10년이상인경우근치전립선절제술 ( 림프절전이의확률이 2% 이상인경우골반림프절절제술포함 ), 3D CRT/IMRT 를이용한체외방사선치료 (EBRT) 및근접치료 (brachytherapy) 등의치료가권장되며, 치료법을결정할때치료에따른각각의부작용이동시에고려되어야한다. 근치전립선절제술은방사선치료에비해요실금의빈도가높고성기능회복의가능성이낮은단점이있으나장관계합병증의빈도가낮게보고된다. 5 국소전립선암에서남성호르몬박탈요법 (ADT) 는생존율향상에기여하지못하여권장되지않는다. 6 최소침습치료인냉동요법은국소적냉동을통해전립선암조직을손상주는방법으로저위험군환자에서 5년생화학적무재발율은 62 92% 로보고되고있다. 7 그러나근치전립선절제술이나방사선치료와의치료성적에대한장기간비교관찰연구결과가부족하여일차치료법으로권장되지않는다. 재발위험도정의 27

41 중등도위험군 (Intermediate risk of recurrence) 기대여명이 10년이하인중등도위험군은적극적인감시나방사선치료가권장된다. 인구코호트연구에서 15년간추적관찰결과 T0 T2 로진단된전립선암중원격전이는 13%, 암특이사망율은 11% 에서불과하여적극적감시요법의이론적근거를제시하고있다. 8 방사선치료는 3D CRT/IMRT 를이용한체외방사선치료 (± 근접치료 ) 단독혹은 4 6 개월정도의짧은기간동안남성호르몬박탈요법 ( 방사선치료전 중 후 ) 과의병행이권장된다. 기대여명이 10년이상인경우근치전립선절제술 ( 림프절전이의확률이 2% 이상인경우골반림프절절제술포함 ) 이나방사선치료가권장된다. 조기전립선암 ( 대부분 T2) 을대상으로한무작위연구에서, 근치전립선절제술군은대기관찰요법군에비해질병특이사망률, 전체사망률, 원격전이및국소진행의위험도등에서우수한결과를보였다. 방사선치료는 3D CRT/IMRT 를이용한체외방사선치료 (± 근접치료 ) 단독혹은 4 6개월정도의짧은기간동안남성호르몬박탈요법 ( 방사선치료전 중 후 ) 과의병행이권장된다. 체외방사선치료단독치료군과 4 6개월의남성호르몬박탈요법병합군을비교한무작위연구에서병합군에서생존율이향상된결과가이를뒷받침하고있다 근접치료단독요법이나적극적감시요법 ( 기대여명이 10년이상인경우 ) 는중등도위험군에서권장되지않는다. 고위험군 (High risk of recurrence) 고위험군은증상이발현되기이전에적극적인치료를시행하면 5년전체생존율과암특이생존율의향상을기대할수있으므로기대여명이 5년이상인경우적극적인치료가필요하다. 3D CRT/IMRT 를이용한체외방사선치료와장기간남성호르몬박탈요법의병합이권장되며, 특히종양의크기가작고분화도가높은경우에는적극적인국소방사선치료와 2 3년의남성호르몬박탈요법의병합이필요하다. 남성호르몬박탈요법단독은권장되지않는다. 남성호르몬박탈요법 ( 방사선치료전 중 후 ) 을병행할경우장기간투여한경우가단기간투여한경우에비해우수한치료결과를보이는여러연구가장기간남성호르몬박탈요법을뒷받침한다. 12,13 또한, 체외방사선요법과근접치료의병합요법이생화학적재발률을낮출수있다는연구결과가제시되고있어, 이들병합요법 (± 남성호르몬박탈요법 ) 이고위험환자군에서일차치료의대안으로이용될수있다. 14,15 그러나남성호르몬박탈요법의적정치료기간에대해서는추가적인연구가필요하다. 다른방법으로종양이인접장기와유착이없는일부환자에서골반림프절절제술을포함하는근치전립선절제술을고려해볼수있다. 초고위험군 (Very high risk of recurrence) 임상적으로 T3b T4 인국소진행성전립선암으로다음과같이여러가지치료가선택될수있다. 1) CRT/IMRT 를이용한체외방사선치료와장기간남성호르몬박탈요법의병합, 2) 체외방사선과근접치료 (± 남성호르몬박탈요법 ) 병합요법, 3) 인접장기와유착이없는일부환자에서골반림프절절제술을포함하는근치전립선절제술, 4) 남성호르몬박탈요법 ( 확정적치료가단독으로이용될수없는경우 ) 전이성질환 (Metastatic disease) 남성호르몬박탈요법혹은방사선치료단독이나 2 3 년의남성호르몬박탈 ( 방사선치료전 중 후 ) 병합요법이 28 전립선암치료 : 길라잡이 2012

42 N1 인경우선택될수있으며, M1 인경우에는남성호르몬박탈요법만이용할것을권장하고있다. 결 론 Recurrence Risk of Prostate Cancer (2011 NCCN Guidelines) Recurrence risk Very low risk Low risk Intermediate risk High risk Very high risk Metastatic risk Criteria T1c Gleason score 6 Fewer than 3 prostate biopsy core positive, 50 % cancer in each core PSA density <0.15ng/mL/g T1-T2a Gleason score 2 6 PSA <10ng/mL T2b-T2c or Gleason score 7 or PSA 10 20ng/mL T3a or Gleason score 8 10 or PSA >20ng/mL T3b-T4 Any T, N1 Any T, Any N, M1 참고문헌 Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA : the journal of the American Medical Association 2005;293: Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA : the journal of the American Medical Association 1998;280: Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, Johansson JE, Adolfsson J, Jones GW, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. The New England journal of medicine 1994;330: Gore JL, Kwan L, Lee SP, Reiter RE, Litwin MS: Survivorship beyond convalescence: 48-month quality-of-life outcomes after treatment for localized prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute 2009;101: Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, et al. Survival following primary androgen deprivation therapy among men with localized prostate cancer. JAMA : the journal of the American Medical Association 2008;300: Babaian RJ, Donnelly B, Bahn D, Baust JG, Dineen M, Ellis D, et al. Best practice statement on cryosurgery for the treatment of localized prostate cancer. The Journal of urology 2008;180: Johansson JE, Holmberg L, Johansson S, Bergstrom R, Adami HO. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA : the journal of the American Medical Association 1997;277: D'Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2008;299: Denham JW, Steigler A, Lamb DS, Joseph D, Mameghan H, Turner S, et al. Short-term androgen deprivation 재발위험도정의 29

43 and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group randomised controlled trial. The lancet oncology 2005;6: Roach M, 3rd, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008;26: Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, Van den Bergh AC, Oddens J, Poortmans PM, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. The New England journal of medicine 2009;360: Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, Porter A, Grignon DJ, Brereton HD, et al. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008;26: Sathya JR, Davis IR, Julian JA, Guo Q, Daya D, Dayes IS, et al. Randomized trial comparing iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005;23: Hoskin PJ, Motohashi K, Bownes P, Bryant L, Ostler P. High dose rate brachytherapy in combination with external beam radiotherapy in the radical treatment of prostate cancer: initial results of a randomised phase three trial. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2007;84: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

44 1. II. 각론 국소전립선암의근치치료 Definitive Therapy for Localized Prostate Cancer: An Overview 배 경 전립선암은미국에서피부암을제외하고는가장흔한암이며남성에서암으로인한사망원인중 2위를차지하고있다. 1 우리나라에서도 2009년현재남성암중 5위를차지하고있으며연간 13.2% 씩빠르게증가하고있다. 2 전립선암으로인한사망률은모든암을 100% 로했을때 2.9% 이며 5년생존율은과거 년 55.9% 에서 년 87.6% 로 31.7% 의증가를보였다. 2 그러나 2009년현재우리나라의전립선암 5년생존율은미국의 년 99.1%, 캐나다 년 95% 에크게미치지못하는실정이다. 전립선암은많은나라에서다양한형태의상태로나타나며다양한치료방법들이행해지고있으며진단과치료에많은이견들이혼재한다. 효과적인치료나생물학적으로덜공격적인전립선암의특징으로인해진단된암환자중 16% 만이사망하며미국에서남성사망원인의 3% 정도를차지한다. 이러한점으로전립선암은진단과치료과정에서생존연장에관한관점과함께삶의질이중요한고려사항이된다. 1 최근대기관찰요법 (watchful waiting: WW) 과수술을비교한 randomized controlled trial (RCT) 결과가발표되고있는데, PIVOT (Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial) 연구결과는낮은전립선특이항원 (prostate specific antigen: PSA) 과저위험군의전립선암의경우수술적치료가큰이득이없다는주장을하고있어어떤군의환자들은차라리진단을받지않는편이더나을수있다고도한다. 3 그러나평균수명이꾸준히늘고밝혀진것과같이전립선암이나이가증가하면서유병률과이환율이늘고이에따른사망률이늘어간다면점차사회적으로중요한건강문제가될것은틀림없다. 80년대부터 PSA와직장수지검사를이용한스크리닝이활발해지면서전립선암은좀더조기에발견되기시작하여이제거의 90% 에서임상적으로국한된암으로발견되고진단당시전이암으로발견되는경우는드물게되었다. 4-6 전립선암의자연사는평생아무런증상을발현하지않는경우로부터매우급격히전이하여다양한문제를일으키다사망에이르는경우까지매우다양하다. 비뇨기과의사의임무는치료가필요한환자들에게효과적인치료를선택할수있게돕는것이며종양의악성도와전신적인건강상태, 기대여명및삶의질과관련된환자의선호도를고려해야한다. 어떤치료를하더라도악성도가낮은암을가진경우는대부분의치료에대해좋은결과를보여주게되는데, 사실연구대상환자군이매우이질적인경우가많아서로다른연구결과들을직접비교하는것은어려운일이다. 수술과 국소전립선암의근치치료 31

45 방사선치료와같이다른종류의치료에대해결과를비교하는것도생화학적진행의정의가다른이유등으로적당하지않다. 1. 원발암의특징 원발전립선암의특성을파악하기위한검사로직장수지검사와경직장전립선초음파 (transrectal ultrasound: TRUS) 는유용한검사들이며 PSA와 PSA 속도 (PSAV), PSA 배가시간 (PSADT), PSA 밀도 (PSAD) 와같은 PSA 변화, 유리 PSA의분포가전립선암악성도와깊이관련되어있다 조직생검결과로서 Gleason 점수와생검결과 (number of cores containing cancer, distribution and volume of cancer in the biopsy cores, presence of perineural space invasion, lymphovascular invasion, ductal or neuroendocrine differentiation) 또한암의악성도와조직학적병기와관련이있다. 여러가지표와알고리듬등예측을위한도구들이개발되어왔으나각각의개인들보다는그룹에대한예후판정에유용하며다양한노모그램이개발되고있다 환자의평가 병기결정을위한초기검사를어느정도까지해야할지에대해서는아직뚜렷한지침이마련되지않았다. 연구자에따라서는 Gleason 점수가 7미만, PSA가 10ng/mL 미만이고생검소견이공격적이지않을때는전이가능성이높지않으므로골주사, 복부 CT, MRI가필수적이지않다고한다. 그러나수술을고려해야하는환자에게는원발암뿐만아니라림프절, 주변상황을확인하기위해혈액응고이상에대한검사, 골주사, CT, MRI와같은좀더확대된검사들이필요하다. Monoclonal antibody scan, positron emission tomographic scan (PET), magnetic resonance spectroscopy (MRS), lymphotrophic MRI와같은 tumor selective imaging은아직활발히이용되지않고있으나향후점차발전가능성이있다. 보존치료 1. 적극적감시요법 (active surveillance: AS) 혹은대기관찰요법 (watchful waiting: WW) 적극적감시요법 (AS) 과대기관찰요법 (WW) 은모두전립선암에대해치료를연기하며지켜보는방법이나서로다른개념이다. 대기관찰요법은전이에의해고식적치료가필요할때까지지켜보다가치료하는것이며적극적감시요법은치료를연기하고있다가암이생화학적또는조직학적으로진행하는증거가보일때바로치료하는것으로완치를목적으로한다. 16 적극적감시요법은환자선택이나치료시점에대한기준이아직확립되지않았기때문에기대여명이긴환자들에게는아직조심스러운방법이다. 현재는 PSA의증가, 조직학적진행, 치료되지않은암을가지고살아가는것에대한공포에의해적극적감시요법을중단하고치료받는경우가많다. 전통적으로는치료를연기하고지켜보는치료들이대개 10년미만의기대여명, 저등급 (Gleason 점수 2 5) 의환자들에게적용되어왔으나이제는적극적감시요법이비교적젊은환자에서작은종양, 저등급-중등도 (Gleason 점수 3+4=7) 까지도치료방침으로고려되고있다. 17 어떤경우에침습적인치료를피할수있을것인가를예측하기위한통계모델이개발되어왔는데, Epstein 등 18,19 은수술전임상적, 병리학적소견상암용적이 0.2cc미만이고, Gleason 점수 7미만이며, 국한된암일경우에 임상적으로무의미한암 (insignificant tumors) 을예측할수있다고하였는데, 32 전립선암치료 : 길라잡이 2012

46 수술전생검소견상 Gleason 등급 4 또는 5가없고 PSAD 0.1ng/mL/g 이하, 3개미만의생검코어에서암이있어야하며암이 50% 이상차지하는코어가없거나 PSAD ng/mL/g 이면서단한개의코어에암이 3mm 미만인경우에서 임상적으로무의미한암 을예측할수있었다. 18 이모델은임상적으로유의미한암의예측도는 95% 였으나무의미암의경우예측도는 66% 였다. 이모델에의하면약 16% 정도가무의미암의기준을충족했다. 그후 Epstein 등 19 은 free/total PSA ratio ( 0.15) 와양호한생검소견 (3개미만의코어에서암이있고, 암이 50% 이상차지하는코어가없고 Gleason 점수 6이하 ) 을추가하였다. Kattan 등 15 은또다른모델을개발하였는데, PSA, 임상병기, 생검 Gleason 점수, 초음파로측정한전립선크기, 조직검사에서얻은정보가암용적이작고, 중등도의분화도를보이는경우에전립선에국한된암을예측할수있다고하였다. 여기서무활동성암을 0.5cc 미만의, 조직학적으로분화도가나쁜부분이없는전립선에국한된암으로정의하였다. 이예측모델에따르면, 근치전립선절제술을받은환자중약 20% 가이기준에부합하였다. 젊은환자들에게적극적감시요법을안전하게사용하기위해서는 multiple extended biopsy와분자생물학적연구들을통해적절한대상환자선택, 추적과정, 치료결정시기를판정하기위한노력이필요하다. 모든전립선암환자는진행의위험이있다고생각해야하며대부분의지연치료를이용한연구들은반년마다 PSA와직장수지검사를, 매년생검을시행했다. 16,20-24 치료는 Gleason 등급 4 또는 5가있거나 2개이상의코어에서암이보이거나, 코어당암이절반이상을차지하는경우권장되었다. 재생검에서암이보이지않는경우에비해생검시마다암이발견되는경우는진행위험이컸다. 24 이런점에서 PSA보다생검을이용한경우가진행을예측하는데더정확할수있다. 직장수지검사나영상의학적검사들에대한연구는아직이루어지지않고있다. 진행되었다고판단할때완치가가능한경우는 33% 에서 92% 까지다양하게보고되고있다. 대부분의적극적감시요법연구에서약 25% 에서 50% 의환자들이 5년이내에종양의진행을보였다 Carter 등 24 은적극적감시요법을지속한경우가 59%, 중지하고치료를받은경우가 25%, 다른이유로사망하거나추적에실패한경우가 16% 였다고하였다. Gleason 점수가 2 4인경우전립선암을보존적으로치료해도고통받거나사망하는경우가거의없다고하지만높은 Gleason 점수의경우사망률과유병률에대한위험이있다 Klotz 등 23 은적극적감시요법중진행이의심되어근치전립선절제술을시행한환자중 58% 에서전립선외로침범하였고 8% 에서림프절전이를보였다고보고했다. 스칸디나비아의전향적무작위임상시험에서는임상적으로국한된전립선암에대해대기관찰요법을시행한결과국소암의진행과전이, 사망률이더높았으며조기에근치전립선절제술을시행한경우보다암특이적, 전체생존이더짧았다고보고하였다. 31 또한메디케어환자들을대상으로하여관찰, 방사선치료, 수술을시행한경우적극적인치료를한군에서생존율향상을관찰할수있었으나 12년후암특이사망률은큰차이를보이지않았다. 32 적극적감시요법을시행할수있는근거로 PSA 스크리닝의확대와광범위한생검에의한과잉진단의가능성이있다. 과잉진단이란스크리닝에의해발견되었으나만일스크리닝을하지않았다면환자가사는동안발견하지못할, 사망이나후유장애를초래하지않는경우이다. 조기에암을발견하려는모든노력이발견하지못했을수도있는암을조기에발견하는것을포함한다는것은자명한사실이며, 따라서전립선암으로인해고통받는환자를줄이려면어느정도의과잉진단은피할수없다. 과잉진단정도를측정하는데는두가지방법이있는데역학적방법과절제된전립선을병리학자에의한방법이다. 몇몇연구에서 50% 이상의전립선암이과잉진단된것이라고평가하였는데, 최근연구에서는이러한과잉진단의역학적평가는과장된것이라고보고하고있으며통계모델과미국의자료를이용한역학적방법에따르면 23 28% 가과잉진단의가능성이있다고하였다. 또한임상-병리학적으로과잉진단가능성은 6 20% 로보고되고있다 고령환자들로부터측정된과잉진단의기준은젊은환자들에게그대로적용해서는안되며, 젊은사람들에게발생한 국소전립선암의근치치료 33

47 전립선암은오랜기간동안문제를일으키지않을가능성이낮으며과잉진단으로생각할수있는경우라도임상적으로무의미하다고하기어렵다. 젊은환자들에서좀더낮은 PSA 기준을이용하여생검을시행한경우임상적으로무의미한암이라고할수있는경우가 12% 정도에불과하였다. 38 현재무의미한암이라는것을발견할수있는확실한표지자는없는상태다. 지연치료에비해초기에근치적치료를하는것이이득이있는지에대한연구결과들이발표되었는데, 근치전립선절제술과대기관찰요법을비교한스웨덴연구에서는수술을한경우가전이율을낮추고, 전립선암으로인한사망률을낮추었으며, 전체생존율도증가시켰다고하였으며, European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) 에서는 PSA 스크리닝을한군이하지않은군보다전립선암에의한사망률이 20% 낮았다. 39,40 특히 70세미만의환자에서사망률을낮추는효과가컸다. 이와반대로최근의 PIVOT 연구에서는고위험군의경우수술이사망률을낮추는효과가있으나저위험군의경우수술적치료가전체사망률이나암특이사망률에영향을주지못했다고보고하기도하였다. 3 ERSPC 의초기보고에서는한명의환자를전립선암으로인한사망으로부터구하기위해 48명의환자가치료를받아야한다고하였으며이러한높은 number-needed-to-treat (NNT) 는실망스러운결과였다. 그러나전립선암에의한사망의위험성이환자의기대여명, 건강상태, 추적기간에따라영향을받는것이며젊고건강하며긴추적기간이예상되는사람은 NNT가더낮다. 스크린에의한환자와대조군의사망곡선은추적 9년째에서나누어지게되는데 12년째 NNT는 12까지감소하였다. 41 Prostate, lung, colorectal, ovarian cancer screening trial (PLCO) 연구결과, 7년까지는전립선암스크리닝이사망률을감소시키지못하였다고하였으나추가연구에서는다른유병이없거나미미한경우스크린환자의사망률이대조군과비교하여 44% 낮았으며 NNT도 5에불과하다고하였다. 42,43 젊은인구대상연구로서 Goteborg screening trial은좋은방법을제시하였다 ,000명의 세환자를대상으로 2년마다초기에는 PSA 3.4ng/ml, 나중에는 2.5ng/ml를기준치로추적하였다. 스크린검사에서비정상으로나온환자들의 93% 가생검을권유받았고 77% 가 14년간추적한결과, 스크린군에서진행된암이 41% 적었으며암특이사망률도 44% 낮았으며또한 NNT는 12였다. 전체생존율의확실한개선을보이지는않았으나이것에대해서는좀더오랜기간의연구가필요하다. Pound 등 45 은수술후 PSA 실패로부터전이가될때까지중앙값은약 8년이며전이로부터사망까지는 5년의시간이걸린다고하여진단시부터사망까지는적어도 13년이상의시간이걸린다고하였다. 미국암등록사업이나세계보건기구데이터베이스로부터의자료를보면 PSA 검사를통한조기진단이적절하고효과적이며생명을구할수있는높은수준의치료를제공한다는증거를제시하고있다. PSA 시대에미국에서는전립선암이진행된상태로발견되는경우가 75% 줄었고, PSA 스크리닝을한이후전립선암으로인한사망률이 40% 감소하였다. 통계학적으로도이러한감소의 45 70% 는 PSA 스크리닝이원인이라고한다. 46 새로진단된전립선암환자의치료방법을결정하기위해서는 PSA, 종양용적, Gleason 점수 (1/3 까지는수술시상승될수있음 ) 를이용해서즉각적인수술또는적극적감시요법가능여부를판별한다. 47 반복해야하는생검은샘플링에러를유발하기쉬우며, 섬유화와염증을유발하여수술시신경보존술을어렵게할수있고 PSA의불안정한변동으로판독을어렵게할수있다. 48,49 치료는조기에종양이작아신경보존술식이용이할때하는것이성공률을높일수있다. 지연치료는고령의동반질환이있는경우에적합하며젊은환자들에게적극적감시요법을시행하고자할때는여러가지임상적, 실험실검사결과가필요하고잘선택된환자들을대상으로면밀히진행하여야한다. 3,50,51 적극적감시요법을통해치료를연기하는것은단지몇년에불과한데 Freedland 등 52 은 6개월이상치료를연기하는것이저위험군의환자들에서도암의진행위험을 2.73배올린다고하였다. 이런점에서치료를할수있는시기를놓치는위험이있어주의가필요하다. 현재적극적감시요법에적합하다고생각되는환자는직장수지검사와 PSA를일년에 4회또는 2회시행하고전립선생검을매년또는적어도 2년에 1회시행해야한다. PSA 속도가꾸준히 0.35ng/mL/year 이상인환자는 20 30년 34 전립선암치료 : 길라잡이 2012

48 내에전립선암으로인한사망위험이 5배증가한다는연구결과도있다. 53 적극적감시요법으로인해삶의질이보존되는장점이있으나치료되지않은암으로인한정신적문제, 발기능약화, 배뇨기능약화와같은문제를동반할수있다. 54 다른연구에서도대기관찰요법을시행한환자들은수술을받은환자에비해삶의질이더나빴다고보고하고있다. 55 PSA가증가하고직장수지검사에서암의성장이의심되며생검에서진행이의심된다면치료를시작해야하며의사는환자에게다음조치에대해잘설명해야한다. 기대여명이긴환자의경우적극적감시요법은특히치료시기를놓침으로써전이와사망의위험이있음을잊어서는안된다. 위험도에따른근치치료 (Radical prostatectomy, radiation therapy) 1. 근치전립선절제술 근치전립선절제술은국소전립선암치료에있어서 100년이넘게사용되어오고있는전통적인치료방법이다. 56,57 이술식은다음의발전을통해더욱보편화되었다. - 해부학적후치골근치전립선절제술의개발 : 전립선및주위조직의해부구조를알게되어좀더좋은시야에서수술이가능해지고해면체신경과외요도괄략근을보존함으로써발기능보존과요자제성적이좋아지고있다 경직장초음파를통한전립선조직검사의시행 : 국소마취하초음파를이용한광범위전립선조직검사가시행됨으로써진단율을높일수있게되었다 PSA 검사실시 : PSA 검사가널리시행됨으로써국소전립선암의비율이늘고있다. 근치전립선절제술의장점은숙련된술자에의해시행되었을경우, 주변조직에피해를최소화하면서완치가가능하다는점이고, 60,61 수술표본을이용하여정확한병리학적병기결정을할수있고, 수술후추적관찰이쉽다는점이다. 또한근치전립선절제술은대기관찰요법에비해진행이나원격전이가적고암특이생존율과전체생존율을높여준다는보고가있다. 술후재발한환자는구제방사선요법을시행하는것이도움이된다는보고도있다. 62,63 단점으로는입원치료가필요하다는것과국소진행성전립선암인경우불완전절제가능성이있고, 술후발기부전과요실금등이발생할수있다는점이다. 1) 근치전립선절제술의접근법 (1) 회음부접근법회음부접근법은숙련된술자에의해시행될경우고려할만한수술적치료법이다. 64 후치골접근법에비하여비교적출혈이적고수술시간이짧은것으로알려져있으나, 골반림프절절제술을시행할수없는점과직장손상, 변실금을유발할가능성이있다는단점이있다. 65 (2) 후치골접근법친숙한해부학적구조, 낮은직장손상과변실금위험성, 비교적좋은시야와골반림프절절제술을시행할수있다는점, 신경보존술이가능한점, 절제연양성율이낮다는등의장점으로인하여선호되고있다. (3) 복강경수술법복강경수술은가장어려운방법중의하나이다. 개복수술에비하여출혈이적고, 시야가좋으며, 술후통증이적고회복이빠르다는장점이있다. 하지만종양학적및기능적결과에대해서는이견이있으며, 여러가지심각한합병증을유발할가능성도있다. 66 숙련된술자에의해시행될경우, 요실금과문합부위협착률은개복수술과별차이가없다는보고도있고, 신경보존술에있어서는복강경수술이비슷하거나더좋다는보고도있으나직접적비교가시행된 국소전립선암의근치치료 35

49 연구는아직없다. 초기보고에의하면절제연양성율은높았으며, 아직장기성적은보고되지않았다. 67 (4) 로봇수술법기술적으로쉽고특히봉합과방광요도문합이쉬워최근로봇을이용한복강경수술이각광받고있다. 3차원시야가가능한것이기존의복강경수술을능가하는장점으로여겨지고초기결과들은긍정적결과를보여주고있으나아직입증된데이터와장기성적은보고되지않았다. 68 2) 근치전립선절제술환자의선택기준근치전립선절제술에가장적합한환자군은동반질환이없고기대여명이 10년이상이며, 임상적으로의미있는암으로완전절제가가능한환자이다. 일반적으로 75세이하를수술에적정한나이로생각할수있다. 영상검사를이용하여전립선암의병기를설정하는것은아직정확하지않으므로, 술전임상적, 병리학적변수들을이용하여병리학적병기를예측한다. 14 이러한변수들은병리학적병기를예측하거나생존율을예측하는표나노모그램에서사용된다 수술적으로완전절제가힘들거나기대여명이짧은경우에는수술적치료가추천되지않는다. 술전호르몬요법은전립선암의완전절제에도움이되지않고때로는신경보존술을시행하는데있어어려움을줄수있다. 72 마찬가지로술전항암요법또한완전관해를기대하기는힘들다는보고가있다. 73 신경보존술은환자와충분한상의후이루어져야한다. 조직검사에서진행성암이의심되거나, 직장수지검사에서전립선피막을벗어난경우, 혈중 PSA 농도가 10ng/ml 이상인경우, 조직검사에서 Gleason 점수가 8이상, 술전발기능에문제가있는경우, 파트너가없는경우, 발기능에문제를일으킬수있는동반질환 ( 당뇨병, 고혈압, 정신과적질환, 신경과적질환, 발기능에문제를일으키는약물복용 ) 이있는경우등에서는신경보존술식이회의적이다. 3) 근치전립선절제술후생화학적재발의치료수술후 PSA 수치가 0.1ng/ml 초과이면생화학적재발로정의한다. 대개의경우잔존암이있음을의미하지만드물게양성전립선조직에의해서도상승하기도한다. 이경우 PSA 상승속도가매우더디게진행되는특징이있다. 생화학적재발이있는경우약 1/3에서전이가발생한다고한다. 생화확적재발의발생은대개술후 3년내 50%, 5년내 80%, 10년내 99% 에서발생한다. 생화학적재발이있을때병의진행이빠른경우는 PSA 배가시간이나 PSA 속도가빠르거나, Gleason 점수가높고, 수술에서생화학적재발까지의기간이짧은경우가해당된다. 생화학적재발시치료법은방사선치료가우선적으로선택된다. 방사선치료를고려한다면 0.5ng/ml이상을넘기전에시작해야한다. 방사선치료시 50% 에서병이진행하고 10% 가전이를경험하고 4% 가전립선암으로사망하였다는보고가있다. 생화학적재발시호르몬치료의시점에대해서는정해진바가없다. 장기적인호르몬치료는성기능장애, 성욕감퇴, 안면홍조, 골밀도감소및골절, 대사이상, 인지장애등의부작용이있으므로지속적인치료보다는간헐적치료가선호된다. 2. 방사선치료 1) 외부조사방사선치료외부조사방사선치료 (External Beam Radiotherapy: EBRT) 는감마선을이용하고주로광자으로전립선과주변조직을조사하는치료법이다. 방광과직장에직접적인방사선조사를최소화하기위하여전립선에도달하는용량을컴퓨터를이용하여조절하는 3차원입체조형방사선치료 (three-dimensional conformal radiotherapy: 3D-CRT) 가개발되었으며, 74 가장정교한형태의 3D-CRT인세기조절방사선치료 (intensity-modulated radiation therapy: IMRT) 는복잡한범위의국소치료를가능하게하였다. 75,76 고에너지광자나중성자를이용하는중입자요법 (heavy-particle 36 전립선암치료 : 길라잡이 2012

50 therapy) 또한사용될수있지만고가의치료비로현재장기치료성적에대한연구가부족하다. 77 (1) 방사선선량및치료범위방사선치료는선량이많을수록효과는좋지만정상조직에대한방사선투여로인해합병증발생율이높아진다. 그러므로치료범위는해당장기에국한시키면서조사량은최대화하는것이가장효과적인치료법이다. 현재이러한목적의기계가개발되었고이를이용한전향적, 무작위연구에서전체조사량은증가하고 3D-CRT 로인하여치료범위를전립선에국소화할수있게되어비교적좋은치료결과를보여주었다. 78 현재 76에서 80Gy 이상의조사량이좋은치료성적을나타내고있으며, 79,80 저위험군은 70 72Gy, 중등도위험군에서는 75 76Gy, 고위험군에서는 80Gy 이상의조사량을사용하고있다. (2) 방사선치료부작용방사선치료의주된부작용은방광, 직장, 괄약근, 요도의모세혈관손상과관련이있다. 그러나요실금이나수술적치료를필요로하는합병증은드물다. 약 1/3 정도의환자에서급성직장염이나방광염을경험하게되고, 일반적으로조사량이 50 Gy를초과할때발생하게된다. 대부분은치료종료후에증상은호전되나약 5 10% 에서과민성대장증후군이나간헐적직장출혈, 과민성방광, 간헐적육안적혈뇨를경험하게된다. 이전에경요도전립선절제술을시행한환자는 seed가잘투입되지않아근접치료 (brachytherapy) 가힘들고술후요도협착의가능성이있어외부방사선치료의상대적금기가된다. 심한요폐증상이있는경우에도급성요폐의가능성이높아상대적금기가된다. 다른금기증으로는염증성장질환을들수있다. 약 50% 의환자에서방사선치료후발기부전이생길수있다. 이것은해면체신경의손상과음경해면체손상에서유발되며, 일반적으로치료후 1년경과한시점부터발생한다. (3) 국소진행성전립선암에서외부방사선치료와호르몬치료의병합치료국소진행성전립선암에대한무작위연구에서 PSA가높거나 (>20ng/ml) Gleason 점수가높은경우 (>7) 혹은종양의크기가큰경우에는방사선치료와동시에호르몬치료를시행하는것이도움이될수있다. 최근연구에서 28개월간호르몬치료를동시에시행한군에서 4개월간시행한군에비하여전체생존율을제외한모든지표에서우수하다는결과가보고되었다. 81 그러나전체생존율의향상은 Gleason 점수 8점이상인경우에서만관찰되었다. (4) 국소전립선암에서방사선치료고위험군에대하여는아직무작위연구가진행되지않았으며, 중등도위험군에서는 6개월간의호르몬요법이도움이되었다는보고가있었다. 82 따라서, 국소진행성암이거나국소성, 고위험군암인경우에는장기적인호르몬치료와방사선치료를동시에시행하는것이추천되고, 국소성, 중등도암의경우에는 6개월간의단기호르몬치료가추천된다. 2) 근접치료 (Brachytherapy) 방사성 source (seed 혹은 needle) 을전립선혹은주변조직에이식하여고용량의방사선을종양에조사하면서동시에주변조직을최대한보호하는치료방법이다. 비교적시술이쉬워임상적국소전립선암의치료로사용할수있고, 전신마취하혹은국소마취하에시행될수있다. 흔히 iodine-125 or palladium-103 seed가사용되고있다. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) 기준으로따르면, 저위험군에서 5년과 7년질병무진행생존율은각각 85% 와 80% 이며, 중등도위험군에서도효과적인치료성적을보였다.83,84 방사선치료후치료결과판정은매우애매하다. 대개 2 3년에결쳐 PSA 수치가떨어지며치료실패를인정하는기준은일정치않다. 2006년 Phoenix 기준에의하면 2ng/ml이상이면치료실패로간주하고추가치료를한다. 3) 정위방사선치료-싸이버나이프 Stereotactic Radiotherapy ( Cyberknife ) 사이버나이프는선형가속기가로봇팔에부착되어작은수의조사로도많은양의방사선을조사 (hypofractiona- 국소전립선암의근치치료 37

51 tion) 할수있는치료법이다. 저위험군을대상으로한연구가최근발표되었으나아직까지는장기적연구결과가필요한실정이다. 85 4) 근치전립선절제술이후보조방사선치료법 (adjuvant radiotherapy after RP) 근치전립선절제술을시행한후국소진행성암으로판정되면보조방사선치료를고려할수있다. 보조방사선치료의용량은 64 68Gy 이며, 상처가완전히아물고요자제가가능한시기인적어도수술 3 4개월후에시행하는것이적당하다. 장기전향적연구에서골반전체조사가진행특이생존율을감소시켰지만, 합병증발생이높다는연구결과가있었으며, 이후진행된후향적연구들에서는 T3 이상의환자와절제연양성인환자들에서재발율을낮춘다는보고들이있다. 86,87 환자별치료 (Recommendations for treatment by patient) The Definition of Risk Group Risk group Clinical stage PSA (ng/ml) Gleason score Biopsy criteria Low Intermediate High Very high T1a or T1c T1b or T2a T2b or T3 T4 <10 < > or = = Unilateral or <50% of core involved Bilateral >50% of core involved or perineural invasion or ductal differentiation Lymphovascular invasion or neuroendocrine differentiation Recommended Treatment Risk group Life expectancy (years) Recommended treatment Low Intermediate* High* Very high* > > > >10 AS, HT AS, RT, HT, O RP, RT, AS, O AS, HT, RT, O RT, HT, RP, O RP, RT, O, HT AS, RT + HT, O RT + HT, HT, RP, O RT + HT, RP + RT + HT, HT AS, RT + HT, O H, RT + HT, ST RT + HT, RP + RT + HT, HT, ST, IT AS: active surveillance, HT: hormone therapy, IT: investigational multimodal therapy, RT: radiation therapy, O: others, RP: radical prostatectomy, ST: systemic therapy. 결 론 국소전립선암의근치치료법은환자의위험도를고려하여선택하여야한다. 위험도는병의특성에기반하여구분되며치료방법의선택은위험도와환자의여명에따라선택하게된다. 대기관찰요법 (WW) 혹은적극적감시요법 (AS) 은매력적인치료방법중하나이지만기다림에의한삶의질저하나우울증등질환외적인문제가수반될수있다. 수술적치료는정확한병기결정, 종양의완전제거, 추적관찰의용이함등의장점이있지만발기부전이나요실금등의수술 38 전립선암치료 : 길라잡이 2012

52 관련합병증을무시할수없다. 또한재발시방사선치료나호르몬치료로치료할수있는여지가있다. 방사선치료는수술적치료에비해덜침습적이기는하지만치료의결과판정이어려워완치의기준이애매하고합병증또한간과할수없다. 그러므로위험도에따른치료법의선택은질환의병태생리에대한더욱면밀한연구가필요하고자연경과에대한심도깊은이해가있을때가장적절한치료법을선택할수있다고판단된다. 참고문헌 1. Jemal A, Center MM, Ward E, Thun MJ. Cancer occurrence. Methods Mol Biol 2009;471: 국가암정보센터 Wilt TJ, Brawer MK, Barry MJ, Jones KM, Kwon Y, Gingrich JR, et al. The Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial:VA/NCI/AHRQ Cooperative Studies Program #407 (PIVOT): design and baseline results of a randomized controlled trial comparing radical prostatectomy to watchful waiting for men with clinically localized prostate cancer. Contemp Clin Trials 2009;30: Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991;324: Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. JAMA 1993;270: Han M, Partin AW, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Era specific biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2001;166: Benson MC, Whang IS, Pantuck A, Ring K, Kaplan SA, Olsson CA, et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992;147: Carter HB, Partin AW, Luderer AA, Metter EJ, Landis P, Chan DW, et al. Percentage of free prostate-specific antigen in sera predicts aggressiveness of prostate cancer a decade before diagnosis. Urology 1997;49: Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A, et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279: D'Amico AV, Moul J, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Prostate specific antigen doubling time as a surrogate end point for prostate cancer specific mortality following radical prostatectomy or radiation therapy. J Urol 2004;172:S42-6; discussion S Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350: Kundu SD, Roehl KA, Yu X, Antenor JA, Suarez BK, Catalona WJ. Prostate specific antigen density correlates with features of prostate cancer aggressiveness. J Urol 2007;177: Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001;58: Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ, Oesterling JE, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997;277: Kattan MW, Eastham JA, Wheeler TM, Maru N, Scardino PT, Erbersdobler A, et al. Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol 2003;170: Dall'Era MA, Konety BR. Active surveillance for low-risk prostate cancer: selection of patients and predictors of progression. Nat Clin Pract Urol 2008;5: Barocas DA, Cowan JE, Smith JA, Jr., Carroll PR. What percentage of patients with newly diagnosed carcinoma of the prostate are candidates for surveillance? An analysis of the CaPSURE database. J Urol 2008;180:1330-4; discussion Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994;271: Epstein JI, Chan DW, Sokoll LJ, Walsh PC, Cox JL, Rittenhouse H, et al. Nonpalpable stage T1c prostate cancer: prediction of insignificant disease using free/total prostate specific antigen levels and needle biopsy findings. J Urol 1998;160: Zietman AL, Thakral H, Wilson L, Schellhammer P. Conservative management of prostate cancer in the prostate 국소전립선암의근치치료 39

53 specific antigen era: the incidence and time course of subsequent therapy. J Urol 2001;166: Choo R, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E, et al. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or clinical progression. J Urol 2002;167: el-geneidy M, Garzotto M, Panagiotou I, Hsieh YC, Mori M, Peters L, et al. Delayed therapy with curative intent in a contemporary prostate cancer watchful-waiting cohort. BJU Int 2004;93: Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004;172:S48-50; discussion S Carter HB, Kettermann A, Warlick C, Metter EJ, Landis P, Walsh PC, et al. Expectant management of prostate cancer with curative intent: an update of the Johns Hopkins experience. J Urol 2007;178: ; discussion Neulander EZ, Duncan RC, Tiguert R, Posey JT, Soloway MS. Deferred treatment of localized prostate cancer in the elderly: the impact of the age and stage at the time of diagnosis on the treatment decision. BJU Int 2000;85: Patel MI, DeConcini DT, Lopez-Corona E, Ohori M, Wheeler T, Scardino PT. An analysis of men with clinically localized prostate cancer who deferred definitive therapy. J Urol 2004;171: Warlick C, Trock BJ, Landis P, Epstein JI, Carter HB. Delayed versus immediate surgical intervention and prostate cancer outcome. J Natl Cancer Inst 2006;98: Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE, Kolon TF, Fine J. Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer. JAMA 1995;274: Albertsen PC, Hanley JA, Barrows GH, Penson DF, Kowalczyk PD, Sanders MM, et al. Prostate cancer and the Will Rogers phenomenon. J Natl Cancer Inst 2005;97: Johansson JE, Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004;291: Bill-Axelson A, Holmberg L, Filen F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: Wong YN, Mitra N, Hudes G, Localio R, Schwartz JS, Wan F, et al. Survival associated with treatment vs observation of localized prostate cancer in elderly men. JAMA 2006;296: Etzioni R, Penson DF, Legler JM, di Tommaso D, Boer R, Gann PH, et al. Overdiagnosis due to prostate-specific antigen screening: lessons from U.S. prostate cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst 2002;94: Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis RA, Schroder FH, et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Wever E, Gulati R, et al. Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009;101: Graif T, Loeb S, Roehl KA, Gashti SN, Griffin C, Yu X, et al. Under diagnosis and over diagnosis of prostate cancer. J Urol 2007;178: Pelzer AE, Bektic J, Akkad T, Ongarello S, Schaefer G, Schwentner C, et al. Under diagnosis and over diagnosis of prostate cancer in a screening population with serum PSA 2 to 10 ng/ml. J Urol 2007;178:93-7; discussion Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, Smith DS, Thorson P, Yan Y, et al. Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/ml for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology 2002;60:469-73; discussion Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009;360: Schroder F. the 2011 American Urological Association Meeting in Washington, DC Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, 3rd, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009;360: Crawford ED, Grubb R, 3rd, Black A, Andriole GL, Jr., Chen MH, Izmirlian G, et al. Comorbidity and mortality results from a randomized prostate cancer screening trial. J Clin Oncol 2011;29: Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010;11: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

54 45. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281: Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Szabo A, Falcon S, Wegelin J, et al. Quantifying the role of PSA screening in the US prostate cancer mortality decline. Cancer Causes Control 2008;19: Pinthus JH, Witkos M, Fleshner NE, Sweet J, Evans A, Jewett MA, et al. Prostate cancers scored as Gleason 6 on prostate biopsy are frequently Gleason 7 tumors at radical prostatectomy: implication on outcome. J Urol 2006;176:979-84; discussion Harnden P, Shelley MD, Naylor B, Coles B, Mason MD. Does the extent of carcinoma in prostatic biopsies predict prostate-specific antigen recurrence? A systematic review. Eur Urol 2008;54: Barzell WE, Melamed MR. Appropriate patient selection in the focal treatment of prostate cancer: the role of transperineal 3-dimensional pathologic mapping of the prostate--a 4-year experience. Urology 2007;70: Carter CA, Donahue T, Sun L, Wu H, McLeod DG, Amling C, et al. Temporarily deferred therapy (watchful waiting) for men younger than 70 years and with low-risk localized prostate cancer in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 2003;21: Allaf ME, Carter HB. Update on watchful waiting for prostate cancer. Curr Opin Urol 2004;14: Freedland SJ, Kane CJ, Amling CL, Aronson WJ, Presti JC, Jr., Terris MK. Delay of radical prostatectomy and risk of biochemical progression in men with low risk prostate cancer. J Urol 2006;175: ; discussion Carter HB, Ferrucci L, Kettermann A, Landis P, Wright EJ, Epstein JI, et al. Detection of life-threatening prostate cancer with prostate-specific antigen velocity during a window of curability. J Natl Cancer Inst 2006;98: Penson DF, McLerran D, Feng Z, Li L, Albertsen PC, Gilliland FD, et al. 5-year urinary and sexual outcomes after radical prostatectomy: results from the prostate cancer outcomes study. J Urol 2005;173: Johansson E, Bill-Axelson A, Holmberg L, Onelov E, Johansson JE, Steineck G. Time, symptom burden, androgen deprivation, and self-assessed quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting: the Randomized Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4 (SPCG-4) clinical trial. Eur Urol 2009;55: Kuchler H. Uber prostatavergrossgrugen. Deutsch Klin 1866;18: Young H. The early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate.. Johns Hopkins Hosp Bull 1905; 16: Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J Urol 1982;128: Arnold PA, Niemann TH, Bahnson RR. Extended sector biopsy for detection of carcinoma of the prostate. Urol Oncol 2001;6: Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28: Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol 2002;167: Stephenson AJ, Shariat SF, Zelefsky MJ, Kattan MW, Butler EB, Teh BS, et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA 2004;291: Trock BJ, Han M, Freedland SJ, Humphreys EB, DeWeese TL, Partin AW, et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008;299: Scolieri MJ, Resnick MI. The technique of radical perineal prostatectomy. Urol Clin North Am 2001;28: Bishoff JT, Motley G, Optenberg SA, Stein CR, Moon KA, Browning SM, et al. Incidence of fecal and urinary incontinence following radical perineal and retropubic prostatectomy in a national population. J Urol 1998;160: Rassweiler J, Seemann O, Schulze M, Teber D, Hatzinger M, Frede T. Laparoscopic versus open radical prostatectomy: a comparative study at a single institution. J Urol 2003;169: Menon M, Shrivastava A, Kaul S, Badani KK, Fumo M, Bhandari M, et al. Vattikuti Institute prostatectomy: contemporary technique and analysis of results. Eur Urol 2007;51:648-57; discussion Menon M, Tewari A, Baize B, Guillonneau B, Vallancien G. Prospective comparison of radical retropubic prostatectomy and robot-assisted anatomic prostatectomy: the Vattikuti Urology Institute experience. Urology 2002;60: Han M, Partin AW, Zahurak M, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Biochemical (prostate specific antigen) re- 국소전립선암의근치치료 41

55 currence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2003;169: Kattan MW, Eastham JA, Stapleton AM, Wheeler TM, Scardino PT. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90: Ross PL, Scardino PT, Kattan MW. A catalog of prostate cancer nomograms. J Urol 2001;165: Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP, Jr., et al. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in ct2bnxmo prostate cancer: 5-year results. J Urol 2002;167: Chi KN, Chin JL, Winquist E, Klotz L, Saad F, Gleave ME. Multicenter phase II study of combined neoadjuvant docetaxel and hormone therapy before radical prostatectomy for patients with high risk localized prostate cancer. J Urol 2008;180:565-70; discussion Fraass BA. The development of conformal radiation therapy. Med Phys 1995;22: Zelefsky MJ, Chan H, Hunt M, Yamada Y, Shippy AM, Amols H. Long-term outcome of high dose intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2006;176: Brada M, Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D. Proton therapy in clinical practice: current clinical evidence. J Clin Oncol 2007;25: Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee JJ, Huang E, et al. Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53: Pollack A, Zagars GK, Smith LG, Lee JJ, von Eschenbach AC, Antolak JA, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18: Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD, Aird EG, Bottomley D, Cowan RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007;8: Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 2003;21: D'Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, Loffredo M, Kantoff PW. Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA 2008;299: Ragde H, Grado GL, Nadir BS. Brachytherapy for clinically localized prostate cancer: thirteen-year disease-free survival of 769 consecutive prostate cancer patients treated with permanent implants alone. Arch Esp Urol 2001;54: Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB, Potters L, Beyer DC, Blasko JC, et al. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67: King CR, Brooks JD, Gill H, Pawlicki T, Cotrutz C, Presti JC, Jr. Stereotactic body radiotherapy for localized prostate cancer: interim results of a prospective phase II clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73: Roach M, 3rd, DeSilvio M, Valicenti R, Grignon D, Asbell SO, Lawton C, et al. Whole-pelvis, "mini-pelvis," or prostate-only external beam radiotherapy after neoadjuvant and concurrent hormonal therapy in patients treated in the Radiation Therapy Oncology Group 9413 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: Lawton CA, DeSilvio M, Roach M, 3rd, Uhl V, Kirsch R, Seider M, et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL, Richaud P, Lesaunier F, Le Prise E, et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol 2007;25: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

56 2. II. 각론 전립선암의실험적인국소치료 Experimental Local Treatment of Prostate Cancer 배 경 국소전립선암의치료법은근치전립선절제술, 외부방사선치료또는간질방사선치료 (interstitial radiotherapy) 등이주로시행되었으나그외에냉동수술요법 (cryosurgical ablation of the prostate: CSAP) 과고강도집속초음파치료법 (high intensity focused ultrasound: HIFU) 이임상적국소전립선암치료의대안으로대두되고있다. 1-4 아직고강도집속초음파치료법은실험적치료법으로고려되고있으나냉동수술요법은미국비뇨기과학회의치료지침에따라대안치료법으로인정되고있다. 하지만두치료법모두국소전립선암의최소침습치료법으로치료관련이환율을최소화하면서치료효과는기존치료법과유사한결과를얻을가능성이있는대안치료법이다. 냉동수술요법 (Cryosurgery of the prostate: CSAP) 1. 냉동수술의작동원리 아르곤가스와헬륨가스가아주얇은 cryoneedle 을통과하면서에너지변화를통하여급속한극저온과고온의온도변화를주기적, 연속적으로전립선암조직에제공하여전립선암세포를파괴, 괴사시키는것이다. Cryoneedle 은경직장초음파유도하에 12개에서 15개의 17G-cryoneedle 을전립선에설치하며 thermosensor 를외요도괄약근과방광경부에, 요도항온장치를요도에위치시킨다. 2. 냉동수술의적응증 냉동수술요법의가장이상적인대상자는종양이전립선내에국한되어있는국소전립선암환자나아주작은부위에서종양이전립선을벗어난경우이다. 2-4 전립선의크기는 40ml 이하여야하면만약 40ml을넘어선크기의전립선인경우호르몬치료를선행하여전립선의크기를줄인후에시행하는것이기술적이어려움을극복할수있는방법이다. 혈중전립선특이항원치 (prostate specific antigen: PSA) 는 20ng/ml 미만이어야하며, Gleason 점수가 7미만이어야한다. 전립선암의실험적인국소치료 43

57 3. 전립선암에서최근냉동수술요법의결과 3세대냉동수술치료기를사용함으로써 gas-driven 탐색자와경직장탐색자등과같이한층발전된기술로인하여치료결과는시간이지날수록개선되고있다 그러나객관적인치료성적평가는치료기관마다치료및재발에대한 PSA의기준치가달라간단하게평가되기어렵다. 2세대냉동수술요법에서 PSA 최저치를 0.5ng/ml 미만으로하였을때 5년간생화학적무재발생존율은각각저위험군에서 60%, 고위험군에서 36% 였다. 5,6 Long 등 5 은다기관후향적분석에서냉동치료를받은 975명의환자들을대상으로한연구에서 PSA 문턱값 (threshold) 을 1.0ng/ml과 0.5ng/ml 로하였을때 5년간생화학적무재발생존율은저위험군에서 76%, 60% 였으며, 중간위험군에서 71%, 45%, 고위험군에서 61%, 36% 였다. 냉동수술요법의무재발생존율은 36 92% 로보고되고있는데이는치료실패에대한정의와위험군에따라차이를보인다. 3세대냉동수술요법에대한보고로 Ellis 등은 416명의환자를평균 20개월간추적관찰하였는데 ( 저위험군, 중간위험군, 고위험군은각각 39.5%, 39.5%, 21%) 4년간의생화학적무재발생존율은 79.6% 였다. 다른보고에서는 110명환자의 12개월추적관찰에서 73% 의환자가 0.4ng/ml 미만의 PSA 최저치를보이고, 저위험군환자의생화학적무진행은 64.6% 를보였다 냉동수술요법의좀더장기간추적관찰보고에서 Bahn 등 8 은국소전립선암및국소침윤성전립선암환자 590명을대상으로 PSA 기준치를 0.5ng/ml 로하였을때저위험군, 중간위험군및고위험군의 7년생화학적무재발생존율이각각 61%, 68%, 61% 로보고하였다. 4. 냉동수술의합병증 냉동수술의경우다른국소치료에비해발기부전의빈도가높다. 이는냉동수술이국소적치료효과를높이기위해전립선과전립선피막을포함한주위조직까지같이동결하는것이원인으로생각된다. 3세대냉동수술요법에서도발기부전이 80% 정도나타난다. 하지만요실금은초기 2% 에서 27% 까지다양하게보고되었지만미세침사를사용한 3세대냉동치료요법에서는 2% 미만으로감소하였다 그러나방사선치료후재발된전립선암의경우요실금의빈도가높아진다. 냉동수술후정상주변조직에둘러싸인괴사된전립선조직은흡수된후섬유화가이루어진다. 하지만요도의동결손상으로인해괴사조직이노출되면감염의원인이되며이경우혈액순환이잘되지않아항생제에도반응을잘하지않으므로경요도전립선절제를통해괴사된조직을제거해주어야한다. 직장요도루는 3% 미만에서보고되고있는데방사선치료의병력이있으면높아진다. 그외에회음부동통, 음경부위감각이상등을호소하는경우가있다. 고강도집속초음파치료 (High-intensity focused ultrasound: HIFU) 고강도집속초음파는두가지방법으로조직손상을유발시키는데, 첫번째는고열에의한손상으로변환기에서고강도의초음파를발생시켜암조직에 65 o C 이상의고열을유발하면괴사가발생한다. 두번째로물리적손상으로고음파가조직에공기를만드는공동화 (cavitation) 현상을유발시켜암조직을파괴한다. 11 HIFU는전신마취또는척수마취하에다리를벌린앙와위혹은옆누움자세 (lateral decubitus position) 에서항문에탐색자를삽입하여시행한다. 현재국소전립선암에서 HIFU는전체전립선, 또는일부전립선을융해 (ablation) 를시키는일차적치료법으로사용되거나선택되는경우는방사선치료후재발되거나근치전립선절제술후방광요도연결부위에재발된경우구제치료를위해 44 전립선암치료 : 길라잡이 2012

58 사용된다. 1. 국소전립선암에서일차적 HIFU 치료 1993년처음 HIFU 치료가전립선암에시도된이후많은연구들이보고되었으나대규모무작위대조시험이없었고, 생화학적재발등의적절한기준이없기때문에 HIFU 의종양학적, 기능적결과들을직접비교가힘들지만 Table 1에최근 100명이상의환자들을대상으로한대규모보고들의성적을정리하였다. 초기시도에서는생화학적무병생존율이 30% 로낮았지만장비의발달과기술축적으로인해최근보고들에서는 60 90% 의생화학적무병생존율을보고하고있다. PSA 최저치가 HIFU 치료의성공을예측하는데가장중요하며 PSA 최저치가 0.2ng/mL 이상이거나 6개월이내에최저치에도달하지않으면치료실패가능성이높다. 12,13 HIFU의절대금기는직장또는항문에해부학적이상으로직장을통해전립선에도달하지못하는경우이다. 상대금기로는전립선에심한석회화가있는환자로, 이는 HIFU 전에경요도전립선절제술을시행하여석회화를제거후시행할수있다. 또한전립선이 40cc 이상으로크면앞쪽부위에 HIFU 치료가도달하지못할수있어상대적금기이며이런경우에는 HIFU 전호르몬치료나경요도전립선절제술로크기를줄인후시행할수도있다. HIFU의부작용으로급성요폐가 4 22% 에서발생하며이는 HIFU의고열이전립선을 20 30% 가량부피를증가시켜요도를압박하기때문이다. 14 HIFU 시술전또는후경요도전립선절제술을시행하여위험성을줄일수있다. 또다른부작용으로요도협착, 요로감염 ( 부고환염 ), 요실금이발생할수있으나장비와기술의발달로그빈도가감소하였다. 가장심한부작용으로직장-요도누공이발생할수있는데약 % 의빈도로보고되었다. 또한발기부전이 18 54% 에서발생하며, 드물게만성회음부통증, 혈정액, 회음부부종등이보고되었다. 2. 전립선암의 HIFU 국소치료 전립선암의국소치료는주의깊게선택된저위험도의전립선암환자에서적극적감시요법의대체치료법으로대두되고있으며, 이에대한보고들의결과를 Table 2에정리하였다. 비교적낮은부작용과좋은치료성적을보고하고있지만아직대규모연구결과가보고되지않았고이론적근거도논란이있어전립선암이어떤위치에존재하는지정확히진단할수있는획기적진단법이나오지않는다면임상에서의적용은불분명하다. Table 1. Treatment results of primary HIFU in localized prostate cancer Author Study period No. patients Inclusion criteria Stage/Gleason/PSA 5-year BDFS (%) Total/Low/Int/High Negative biopsy rates Follow up (months) Crouzet et al 15 Blana et al 16 Misraï et al 17 Uchida et al 18 Inoue et al 19 Mearini et al 20 Fujisue et al 21 Ahmed et al 22 Sung et al 23 Jehonathan et al T1-2/2 10/ 50 T1-2/ 7/ 20 T1-2/4 8/ 5 T1-3/2 10/<50 T1-2/ / 100 T1-3/2 10/ 10 T1-2/2 10/<50 T1-3/ / T1-3/-/- T1-2/5 7/?/82/72/68 75/77/71/ 30/ / / 72/84/64/45 78/91/81/61 72/86/80/56 (3y) 71/ / / 92/ / / 60/66/40/21 68/75/62/ 78% 93% 30% 81% 91% 66% 74% NR NR NR 43±33 58±14 (36 103) 46 (12 82) 24 (2 88) 36 (12 84) 24 (12 41) 42 (12 70) 12 (5 25) 61 (37 81) 24 (6 48) 전립선암의실험적인국소치료 45

59 Table 2. Results of local HIFU in prostate cancer Author Study period No. patients BDFR Total/Low/Int Negative biopsy rates Follow up (months) Muto et al 25 El Fegoun et al 26 Ahmed et al /83/54 90/ / NR 77% 90% 89% 32 (9 45) 127 (90 133) NR Table 3. Results of palliative HIFU after radiation therapy Author No. patients BDFR (%) Total/Low/Int/High Negative biopsy rates Follow up (months) Murat et al 28 Zacharakis et al 29 Uchida et al /53/42/25 71/ / / 52/100/86/14 73% NR 92% 18 (3 121) 7 (3 24) 24 (1 83) Table 4. Results of palliative HIFU after radical prostatectomy Author No. patients Period after RPx Salvage Rd after RPx PSA before HIFU (ng/ml) Negative biopsy rates Follow up (months) Hayashi et al 31 4 Murota et al mo mo None 3/4 Pts ( ) ND 3/3 (100%) (6 31) 3. 전립선암의 HIFU 구제치료 방사선치료후국소재발되거나근치전립선절제술후방광요도연결부위에재발된경우 HIFU 를이용한구제치료들이보고되었다 (Table 3 & 4). HIFU 구제치료는부작용이일차치료로선택된경우보다높아 50% 에서요실금, 3 7% 에서직장요도누공등이나타날수있다. 14 현재까지전향적대규모연구가없어임상적용은불분명하다. 전립선암의국소치료 (Focal therapy of prostate cancer) 최근전립선암은 PSA로인해조기진단이가능해지고국소또는한쪽에만종양이존재할가능성이높은 5 10% 이하의작은크기의전립선암빈도가증가하고있다. 33,34 이런면에서전립선기능을보존하고종양이있는부위만제거하는전립선암국소치료는매력적시도이다. 현재국소치료에는냉동수술요법, HIFU, laser ablation, photodynamic therapy가사용되고있다. 전립선암에서국소치료가가능하다고주장하는근거는첫째, 전립선암의 20 40% 는편측에만존재하며그빈도가점차증가하고있다는점이다. 35 전립선암은다발성으로존재하는특성을가지고있지만 80% 이상이 0.5cc 이하로존재하며임상적의미가적은반면, 0.5cc 이상의종양만이악성으로진행한다. 36 또한다발성종양중한부위만이추후전이와같은진행에관여하는것으로알려져국소치료의타당성을뒷받침하고있다. 37 둘째, 저위험도의전립선암환자에서과잉진료를피할수있다는점인데, 유럽의보고에따르면 1,410명에게선별검사를시행하여 48명이진단되어야한명의전립선암에의한사망을방지할수있다고한다. 38 이런점에서국소치료는불충분치료와과잉치료사이에서해결점을제공할가능성이있다. 셋째, 적은부작용으로삶의질을높일수있다는점이다. 국소치료는전립선전체 46 전립선암치료 : 길라잡이 2012

60 를제거하는치료가아니기때문에요실금, 발기부전과같은부작용의가능성이적고이로인해삶의질을유지할수있는장점이있다. 39 그러나국소치료의단점으로는첫째, 현재의의료기술로는전립선의종양위치와그악성도를정확히측정할수있는방법이없기때문에저병기로잘못진단되어불충분치료를하거나중요부위가아닌다른부위에국소치료를시행할가능성이있다. 둘째, 종양의위치를정확하게파악하기위해서는 MRI하에본틀지도생검 (template mapping biopsy) 을시행하여야하지만고비용에전신또는척수마취가필요하며, 그정확성도아직불분명하다. 마지막으로치료결과를확인할수있는방법이확립되지않아치료판정에문제점이있다. 국소치료는저위험도의국소암을가진환자들을대상으로해야하기때문에환자의선별이매우중요하다. 전립선암국소치료에대한 2011년 EAU 가이드라인은임상병기 ct2a 이하와영상학적병기 ct2b 이하의저위험또는중등도위험군환자만을대상으로하여야하며, 환자에게국소치료는실험적시도이며재치료가능성에대한정보를반드시설명하여야한다고명기하고있다. 결 론 - 냉동수술요법은수술이불가능하거나기대여명이 10년이하의전립선암환자에서시도할수있는대체치료이다. - 고강도집속초음파치료는아직실험중의치료법으로전립선암의치료에그역할을파악하기위해서는좀더장기적인관찰이필요하다. - 전립선암의국소치료는여전히초기단계로서임상에서치료방법으로권유할수없다. 참고문헌 1. Beerlage HP, Thuroff S, Madersbacher S, Zlotta AR, Aus G, de Reijke TM, et al. Current status of minimally invasive treatment options for localized prostate carcinoma. Eur Urol 2000;37: Fahmy WE, Bissada NK. Cryosurgery for prostate cancer. Arch Androl 2003;49: Han KR, Belldegrun AS. Third-generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int 2004; 93: Rees J, Patel B, MacDonagh R, Persad R. Cryosurgery for prostate cancer. BJU Int 2004;93: Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN Jr. Five-year retrospective, multi-institutional pooled analysis of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001;57: Donnelly BJ, Saliken JC, Ernst DS, Ali-Ridha N, Brasher PM, Robinson JW, et al. Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five-year results. Urology 2002;60: Han KR, Cohen JK, Miller RJ, Pantuck AJ, Freitas DG, Cuevas CA, et al. Treatment of organ confined prostate cancer with third generation cryosurgery: preliminary multicenter experience. J Urol 2003;170: Bahn DK, Lee F, Badalament R, Kumar A, Greski J, Chernick M. Targeted cryoablation of the prostate: 7-year outcomes in the primary treatment of prostate cancer. Urology 2002;60: Koppie TM, Shinohara K, Grossfeld GD, Presti JC Jr, Carroll PR. The efficacy of cryosurgical ablation of prostate cancer: the University of California, San Francisco experience. J Urol 1999;162: De La Taille A, Benson MC, Bagiella E, Burchardt M, Shabsigh A, Olsson CA, et al. Cryoablation for clinically localized prostate cancer using an argon-based system: complication rates and biochemical recurrence. BJU Int 2000;85: Madersbacher S, Marberger M. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity focused ultrasound. J Endourol 2003;17: Uchida T, Illing RO, Cathcart PJ, Emberton M. To what extent does the prostate-specific antigen nadir predict subsequent treatment failure after transrectal high-intensity focused ultrasound therapy for presumed localized adenocarcinoma of the prostate? BJU Int 2006;98: Ganzer R, Rogenhofer S, Walter B, Lunz JC, Schostak M, Wieland WF, et al. PSA nadir is a significant predictor of treatment failure after high-intensity focussed ultrasound (HIFU) treatment of localised prostate cancer. Eur 전립선암의실험적인국소치료 47

61 Urol 2008;53: Uchida T, Nakano M, Hongo S, Shoji S, Nagata Y, Satoh T, et al. High-intensity focused ultrasound therapy for prostate cancer. Int J Urol 2012;19: Crouzet S, Rebillard X, Chevallier D, Rischmann P, Pasticier G, Garcia G, et al. Multicentric oncologic outcomes of high-intensity focused ultrasound for localized prostate cancer in 803 patients. Eur Urol 2010;58: Blana A, Rogenhofer S, Ganzer R, Lunz JC, Schostak M, Wieland WF, et al. Eight years' experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer. Urology 2008;72: ; discussion Misrai V, Roupret M, Chartier-Kastler E, Comperat E, Renard-Penna R, Haertig A, et al. Oncologic control provided by HIFU therapy as single treatment in men with clinically localized prostate cancer. World J Urol 2008;26: Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Murota A, et al. Transrectal high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: eight-year experience. Int J Urol 2009;16: Inoue Y, Goto K, Hayashi T, Hayashi M. Transrectal high-intensity focused ultrasound for treatment of localized prostate cancer. Int J Urol 2011;18: Mearini L, D'Urso L, Collura D, Zucchi A, Costantini E, Formiconi A, et al. Visually directed transrectal high intensity focused ultrasound for the treatment of prostate cancer: a preliminary report on the Italian experience. J Urol 2009;181:105-11; discussion Fujisue Y, Azuma H, Inamoto T, Komura K, Agarwal PK, Masuda H, et al. Neoadjuvant hormonal therapy does not impact the treatment success of high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer. World J Urol 2011;29: Ahmed HU, Zacharakis E, Dudderidge T, Armitage JN, Scott R, Calleary J, et al. High-intensity-focused ultrasound in the treatment of primary prostate cancer: the first UK series. Br J Cancer 2009;101: Sung HH, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, Choi HY, Lee HM. Seven years of experience with high-intensity focused ultrasound for prostate cancer: Advantages and limitations. Prostate Pinthus JH, Farrokhyar F, Hassouna MM, Woods E, Whelan K, Shayegan B, et al. Single-session primary highintensity focused ultrasonography treatment for localized prostate cancer: biochemical outcomes using third generation-based technology. BJU Int Muto S, Yoshii T, Saito K, Kamiyama Y, Ide H, Horie S. Focal therapy with high-intensity-focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer. Jpn J Clin Oncol 2008;38: El Fegoun AB, Barret E, Prapotnich D, Soon S, Cathelineau X, Rozet F, et al. Focal therapy with high-intensity focused ultrasound for prostate cancer in the elderly. A feasibility study with 10 years follow-up. Int Braz J Urol 2011;37:213-9; discussion Ahmed HU, Freeman A, Kirkham A, Sahu M, Scott R, Allen C, et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a phase I/II trial. J Urol 2011;185: Murat FJ, Poissonnier L, Rabilloud M, Belot A, Bouvier R, Rouviere O, et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecurrent prostate cancer. Eur Urol 2009;55: Zacharakis E, Ahmed HU, Ishaq A, Scott R, Illing R, Freeman A, et al. The feasibility and safety of high-intensity focused ultrasound as salvage therapy for recurrent prostate cancer following external beam radiotherapy. BJU Int 2008;102: Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Usui Y, et al. High-intensity focused ultrasound as salvage therapy for patients with recurrent prostate cancer after external beam radiation, brachytherapy or proton therapy. BJU Int 2011;107: Hayashi M, Shinmei S, Asano K. Transrectal high-intensity focused ultrasound for treatment for patients with biochemical failure after radical prostatectomy. Int J Urol. [Case Reports] 2007;14: Murota-Kawano A, Nakano M, Hongo S, Shoji S, Nagata Y, Uchida T. Salvage high-intensity focused ultrasound for biopsy-confirmed local recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. BJU Int 2010;105: Mouraviev V, Mayes JM, Polascik TJ. Pathologic basis of focal therapy for early-stage prostate cancer. Nat Rev Urol 2009;6: Cooperberg MR, Broering JM, Kantoff PW, Carroll PR. Contemporary trends in low risk prostate cancer: risk assessment and treatment. J Urol 2007;178:S Scales CD, Jr., Presti JC, Jr., Kane CJ, Terris MK, Aronson WJ, Amling CL, et al. Predicting unilateral prostate cancer based on biopsy features: implications for focal ablative therapy--results from the SEARCH database. J Urol 2007;178: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

62 36. Stamey TA, Freiha FS, McNeal JE, Redwine EA, Whittemore AS, Schmid HP. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer 1993;71: Liu W, Laitinen S, Khan S, Vihinen M, Kowalski J, Yu G, et al. Copy number analysis indicates monoclonal origin of lethal metastatic prostate cancer. Nat Med 2009;15: Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2010: Mearini L, Porena M. Pros and cons of focal therapy for localised prostate cancer. Prostate Cancer 2011;2011: 전립선암의실험적인국소치료 49

63 3. II. 각론 국소진행성전립선암의치료 Treatment of Locally Advanced Prostate Cancer 전립선특이항원 (prostate specific antigen: PSA) 을이용한선별검사로인해저병기, 소전립선암의진단이늘어남에도불구하고, 새로전립선암을진단받는환자들의최소 10% 는국소진행성전립선암 (T3NX/+M0) 으로발견되며, 비록그빈도가어느정도감소하였다고하나지난 10년간문제시되어왔다. 현재국소진행성전립선암에서최선의치료방법에대한일치된의견은없다. 여러종류의치료방법중어떤한종류만선택하여도비슷한결과를보이는국한된경우와는다르게국소적또는부분적으로전이된암의치료는어떤한가지방법으로만치료할경우재발확률이높다. 병합치료를발전시키고, 그치료에대한위험도평가를지속해야치료에관련된이환율를최소화시키며환자의삶의질을보존할수있을것이다. 정 의 전통적으로국소진행성전립선암은직장수지검사를통해식별하여, 전립선피막외침범의경우임상적병기 ct3a, 정낭을침범한경우 ct3b, 인접장기를침범한경우 ct4로진단한다. 1 그러나 PSA를전립선암의진단도구로사용하면서, 대부분의경우, 진단시촉지되지않는전립선암 (ct1c) 이다. 따라서진행된전립선암을가진환자의진단및치료를위해서임상적 T병기함께다른요소들을고려해야하는데, 최근에는혈청 PSA 수치와 Gleason 점수를함께고려함으로써 고위험군 환자를분류할수있게되었다. 이후로는원격전이를제외한부분적전이및림프절전이를포함한국소진행성전립선암의광범위한정의에대하여살펴보기로한다. 1. 최신위험도평가 전립선암환자의정밀한단계별위험평가를위해여러방법을사용하며, 2-5 Partin표는 1990년대에처음만들어져 2001년에개정되었으며국소전립선암으로진단된환자에게근치전립선절제술을시행할경우수술전에최종병리학적병기를예측하는데사용한다. 6 임상병기, 혈청 PSA 수치, Gleason 점수항목은서로각각병리학적병기를예측할수도있지만, 이세가지항목을통합함으로써평가를더욱정확하게할수있다. 이들자료들을이용하여평가함으로써국소전립선암으로보여지는환자들중상당수가더욱진행된상태로진단된다. 근치전립선절제술을시행한후예 50 전립선암치료 : 길라잡이 2012

64 후평가에가장중요한병리학적기준은 Gleason 점수, 절제연의상태, 장기밖으로의침범 ( 예 ; 전립선피막외침범, 정낭침범, 림프절침범 ) 여부이다. 정확한병리학적병기예측을위해치료이후에 PSA 등과같은생화학적지표뿐아니라조직학적결과를포함하여야한다. 생화학적무재발생존율이최근전립선암의연구에서빈번히사용되는종말점 (end point) 이지만, 치료결과를나타내주는중간단계의지표로서의의미는미미하기때문에, 치료후전립선암특이생존율의감소에대한지표로서생화학적재발의유용성에대한연구가필요하다. 국소치료이후재발을예측하는방법으로가장많이사용하는방법은 Kattan 등 7,8 에의해개발된노모그램이다. 이는치료전임상병기, Gleason 점수, 치료전혈청 PSA 수치등을고려하여남성호르몬박탈요법 (ADT) 의사용유무, 방사선조사총량, 병합치료 ( 예, 외부방사선치료와근접치료 ) 등근치적치료후에나타나는질병의지속적인진행에대해예측을제공한다. 근치전립선절제술에대한노모그램은임상적으로국소전립선암 (T1c-T3aNXM0) 을가진 1,000명의환자들을바탕으로하였기때문에정낭이나근접장기를침범한환자들에게는적용할수없다. 결론적으로위험도평가에대해서는다음과같은사항이중요하다. - 위험도평가는혈청 PSA 수치, T 병기, 종양등급및조직검사에다른종양의침범을종합하여이루어진다. - 영상진단법은국소치료요법이실패할가능성이큰고위험군환자들에게서는제한된역할만할수있다. D Amico 등 9 은전립선암치료이전에나타나는특징들 ( 임상병기, PSA 수치, Gleason 점수 ) 을바탕으로저위험군, 중등도위험군, 고위험군을정의하였다. 저위험군환자는질병의경과가좋고생화학적재발의개연성이매우적지만, 중등도및고위험군환자는모순된결과가나올수있다. 그러므로이그룹에속한환자들은더최신의정확한예측모델과노모그램으로평가받아야한다 영상진단법 초음파검사는전립선피막외침범을발견할수있다는소견도있지만전반적인병기평가의가치는제한적이다. 정낭이나전립선피막을생검해서 ct3를확진할수있다. Smith 등 11 은경직장초음파검사를통해전립선피막외침범및정낭침범을예측하는것과직장수지검사를통해예측하는것을비교하여, 경직장초음파검사가전립선암의병기설정에도움이되지않는다고하였다. Salo 등 12 은근치전립선절제술을시행하는환자들에게서초음파를통해전립선피막외침범을예측할때민감도 86%, 특이도 94%, 양성예측도 92%, 음성예측도 89% 라고보고하였다. 일반적으로경직장초음파검사를통해병기설정을하게되면병기를하향평가하게되는경우가많다. 최근 color and power Doppler 와같은새로운초음파검사로비정상적인혈류를발견하여더정확하게전립선암을찾아내는방법을개발중이다. 직장내자기공명영상 (Endorectal MRI) 은직장에위치시킨마그네틱코일을이용하여전립선의부위별해부학적구조 (zonal anatomy) 를더잘볼수있게해주며, T2a/b와 T3간의미묘한차이를구분할수있게해준다. 그러나 MRI 단독으로, 혹은자기공명분광법 (magnetic resonance spectroscopy) 과병용하여암의병기를설정하는것은아직논란중이다. MRI를판독하는사람들간의차이가있고, 일정한진단기준이없기때문에전립선피막외침범을예측하는민감도는 13 91%, 특이도 49 97% 로다양하게측정된다. 3개이상의중심부를가진암이있고직장수지검사상비정상적인소견을보이며 PSA 수치가 10ng/mL 이상으로근치전립선절제술을시행하는환자 336명을대상으로한 cohort 연구에서 pt3를예측하는 MRI의특이도가 95% 였다. 13 그러므로고위험군에서한정적으로 MRI를사용하는것이가장바람직하다. 국소진행성전립선암의치료 51

65 3. 새로운표지자 (Novel markers) 전통적인임상, 병리학적지표로는치료전에암의국소침범을정확히예측하는것에한계가있어정확한병리학적병기설정이중요하기때문에진행된암에서의새로운표지자가필요하다. Chu 등 14 은 primary prostate specimen과 identified chromosomal region의유전적교잡 (genomic hybridization) 을사용하여국소전립선암과국소진행성전립선암을유용하게구분할수있었다. 6개의유전자변형을한단계씩결합시킨모델은 91.1% 의정확도를보였다. 나아가대사적 (metabolic), 유전학적 (genetic), 단백질체학적 (proteomic) 특징으로국소전립선암과진행성전립선암의차이를더욱정확히식별할수있다 이외에남성호르몬조절유전자인 TMPRSS2 와 ETS family gene들의유전자재조합 (chromosomal rearrangement) 은병리학적고병기와관계있으며, 전이성전립선암환자에서는 glycine-metabolite sarcosine이더욱자주상승한다. 치료경향 Cooperberg 등 19 은 D Amico criteria 에따라정의된고위험군의전립선암환자가 년에 40.9% 에서 년 14.8% 로감소하였다고보고하였다. 근치전립선절제술을시행하는환자들에서임상적으로국소진행성전립선암 (T3) 이라고진단한환자는 1987년 25.3% 에서 2001년 2.8% 로감소하였다. 20 PSA의사용때문에이러한변화가발생하기도하였지만좀더선택적인수술방법의적용과방사선치료기술의발전으로인해전립선절제술을받은 ct3 환자의수가감소하였다고볼수있다. 근치전립선절제술을받는환자중 pt3의비중은감소하였는데이는치료할때임상적으로국소전립선암을매우엄격히선별하였기때문이다. Roehl 등 21 은병리학적으로진행된암의비중이 39% ( ) 에서 31% ( ) 로감소하였다고보고하였다. Cleveland clinic에서근치전립선절제술만을받은환자들에게서전립선피막외침범의비중은 65.8% ( ) 에서 25.2% ( ) 로감소하였고이러한경향은암의모든임상병기 (T1c-T2b/c) 에서뿐만아니라치료전의지표 (PSA 수치, Gleason 점수 ) 에서도나타난다. 결론적으로전립선암의발생과치료의최근경향의중요한점은아래와같다. - 국소진행성전립선암을가진환자들이줄고있다. - 근치전립선절제술후전립선내국한된암으로진단되는경우가증가하였다. - 고위험군전립선암에서수술외의다른치료방법의사용이증가하고있다. NCCN 22,23 에서전립선암치료결정에도움이되는기준을업데이트하여, 임상적으로진행된암을가진 ct3a, ct3b-t4 환자를재발고위험군에포함시켰으며, 이러한환자들과더불어 PSA 수치가 20ng/mL 이상이거나 Gleason 점수가 8이상인환자들에게서골주사를시행할것을권장하였다. 또한 ct3-t4 환자들이나림프절침범의가능성이 20% 이상인환자들에게서골반 CT나 MRI 시행을권장하였다. 일반적으로고위험군환자중완전히절제가능한정도로작은크기의종양을가진경우에도골반림프절절제술을동반한근치전립선절제술은보류되며, 이러한국소적으로진행되어생화학적재발의위험이높은환자의경우, 대안으로방사선치료와병행하여 ADT를시행한다. 24 임상적병기가 T3aN0M0 이하, 6,074명을위험도에따라분류한결과 26% 가고위험군에속하였고이그룹에속한환자중근치전립선절제술을받은환자가저위험군환자보다적은것은나이, 진행성암, 동반질환이많은이유때문이었다. 또한방사선치료를시행받는고위험군의절반이상이 ADT를받게되며, 이는저위험군, 중등도위험군보다많았다. 52 전립선암치료 : 길라잡이 2012

66 자연사 전립선암환자에서필요할경우치료를연기하는적극적감시요법은또하나의치료대안이되고있다. 전립선암에관련된사망률은낮아지고있으며, 이는주로고등급, 고병기질환과연관되어있다. 그럼에도불구하고심지어저위험군전립선암에서도, 예기치않은병의진행과전립선암의사망률의증가가관찰될수있다. 25 특히고위험성향을가진환자에게서암의진행은갑자기일어나기때문에치료는건강한상태에서시행해야한다. 국소적으로진행된암을단지장기적으로관찰만한결과에대한보고는거의없다. 임상적진행 22 75%, 국소적진행 22 84%, 원격전이 27 56% 가 5년, 10년관찰기간동안보고되었으며, 5년동안의전체생존율은 10 92% 로, 10년후에고위험군의암이잠복한환자는 14 78% 로보고되고있다. Medical research council study 26 에서는치료받은적이없는원격전이가없는국소진행성전립선암환자 501명을대상으로조기혹은지연호르몬치료를시행한결과지연치료를시행한 244명의전립선암의임상적진행까지의중간값과사망까지의중간값은각각 10개월, 48개월이라고보고되었다. Chodak 등 27 은보존적치료를받은환자들에서등급 3의종양은등급 1에비해질병특이생존율 (risk ratio, 10.04) 이높다고보고하였다. 10년질병특이생존율은등급 1이나 2에서 87%, 등급 3에서 34% 이었고무전이생존율은등급 1에서 81%, 등급 2에서 58%, 등급 3에서 25% 라고보고하였다. Johansson 등 28 은 1977년과 1984년사이에전립선암을진단받은모든병기의 642명의환자를대상으로한연구에서임상적으로국소전립선암을가진환자의 15년교정생존율 (corrected 15-year survival) 이 11% 로, 1차치료한환자나지연치료한환자들과비슷하였으나, 국소진행성전립선암을가진환자의 15년교정생존율은 57% 라고하였다. 환자의절반이분화가좋은암이었고이중 6% 가암으로사망하였고중등도로잘분화된암은 17%, 분화도가나쁜암은 56% 가암으로사망하였다. Albertsen 등 29 은 767명의임상적으로국소전립선암환자를대상으로한연구에서 ( ) Gleason 점수 6점인환자들의 15년암특이사망률은 18 30% 이며, 다른원인으로사망하는경우는 25 59% 라고하였으며 Gleason 점수 7점은 2 70%, 8 10점은 60 87% 였다. 국소진행성전립선암을포함한고위험군의환자들은치료하지않는경우암의진행과암으로인한사망위험이매우높다. 근치전립선절제술 1. T3 병기전립선암의수술 T3 병기환자에서근치전립석절제술을할경우수술후 5년생존율이 64 96%, 10년생존율이 %, 15년생존율이 20 51% 로보고되었다. 특히암특이생존율은보조요법과상관없이 5년생존율이 85 92%, 10년생존율이 79 82% 로보고되었다. T3 병기인경우전립선암의주변부위암침윤이있어전립선절제술자체가치료에이점이있다고말하기어렵다. 하지만전립선크기가작은경우처럼일부선택된환자에서는암의국소조절과암의완전절제가가능하기때문에근치전립선절제술이효과적일수있다. 2. 병리학적진행성전립선암의수술성과 임상적으로국소전립선암이라는판단하에근치전립선절제술을시행하였으나, 병리학적으로국소진행성전립선암으로판명이나는경우가간혹있다. 이를포함하여병리학적병기가 T3에해당하는환자를묶어 PSA 수치와 Gleason 국소진행성전립선암의치료 53

67 점수에기초하여고위험군으로분류한다. 근치전립선절제술후얻어진병리학적병기는중요한예후정보를알려주고치료성적을예견하는강력한인자이다. 병리조직검사에서전립선암의피막외침범이없는경우 7% 의암진행율을보이지만, 피막외침범이있다면임상적암진행율이 18 25% 까지상승한다. 3. 신보조호르몬치료 국소진행성전립선암또는고위험군전립선암환자에서근치전립선절제술의성과를개선하기위해수술전신보조호르몬치료를시도할수있다. 이에대하여다양한연구와시도가있었지만, 근치전립선절제술전에시행하는신보조호르몬치료가근치전립선절제술단독치료보다더우수한전체생존율이나암특이생존율을보이지는못한다. 특히 T3 병기에서는수술전신보조호르몬치료의이점이없다. 그러나신보조호르몬치료를했을때, 기존임상적병기에비해술후병기가 8 31% 정도에서낮아지는효과가있는것으로보고되었다. 4. 신보조항암화학요법과항암화학요법 - 호르몬치료 일반적으로전립선암의치료에있어항암화학요법은매우진행된경우에만제한적으로사용된다. Taxane 계약물이거세불응성전립선암환자에서효과를보인다. 국소진행성전립선암에서는근치전립선절제술을시행하기전에항암화학요법또는항암화학요법-호르몬치료를병행할수있으며, 그효과와독성에의한부작용등을고려하여치료가시도되고있다. 5. 보조방사선치료 근치전립선절제술후이뤄지는보조방사선치료는최근까지그이점을명확히설명할수없다. 과거연구는보조방사선치료가원격전이를막거나암특이생존율을증가시키는데에효과가없다고보고하였고, 최근에서야생화학적조절 (biochemical control) 을개선시킨다는보고가있었다. 보조방사선치료는생화학적무재발을 5년간 50 88% 까지유지한다고알려져있다. 그러므로수술후방사선치료나효르몬치료같은 2차치료를빨리시작하는것이국소진행성전립선암의생화학적재발을막는데에효과가있다. 또보조방사선치료는수술절제연양성인경우에탁월한치료효과를보인다. 6. 보조남성호르몬박탈요법 (ADT) 국소진행성전립선암환자에서근치전립선절제술후에시행하는보조 ADT은현실적으로임상자료와연구가부족하여그효용을언급하기어렵다. 최근국소부위종양침습이있는고위험환자에서수술후 ADT를조기에하면암치료가효과가있다는보고가있었다. 이는보조 ADT이암의진행을늦추고암특이생존율을증가시킨다고주장한다. 이분야에있어앞으로더많은자료가축적되어야할것이다. 방사선치료 (Radiation therapy) 고위험군이나국소진행성전립선암최신치료경향은수술외다른방법을많이이용한다. 방사선치료는주로 T3 54 전립선암치료 : 길라잡이 2012

68 병기의환자나병기 C 전립선암환자에서행해지는대표적인치료법이다. 국소진행성전립선암환자의치료에서방사선치료단독보다는 ADT와방사선치료를병행하는시도가많이이루어졌다. 1. 신보조 ADT 와방사선치료 국소진행성전립선암환자에서방사선치료전에 ADT를하면표적장기의부피를줄이고방사선치료와호르몬요법의시너지효과를얻을수있다. 이치료방법은국소진행성전립선암에안전하게투여할수있고국소종양부위를개선하는효과를나타내었다. 2. 보조 ADT 와방사선치료 방사선치료후에 ADT를시행하는것은국소종양의통제와생화학적무질병상태와무전이생존을증가시키는것으로알려져있다. 특히이런치료효과는 Gleason 점수 8 10점인환자에서더높은효과를보였다. 그외초고위험군과 PSA 30mg/ml 이상인환자에서도좋은효과를보였다. 보조 ADT와방사선치료를병용하는것은증등도위험군에서는 ADT 기간을 2 4개월정도로계획을하고, 병기가높은환자나 PSA가높은환자같은고위험군에서는 ADT 기간을더연장해서적용하는것이치료에타당할것으로생각한다. 3. 방사선치료와항암화학요법 방사선치료과항암화학요법을병행하는치료는수술이나항암치료에비해연구된결과가부족한실정이다. 항암화학요법을병행할경우약제독성이강하게나타나는보고가있으며, 치료효과면에서는만족스럽지못하다는보고가많다. 현시점에서는더많은연구가필요하며, 환자에게적용하는치료법으로선택하기에는곤란한점이있다. 국소치료 (Focal ablative therapy) 1. 냉동수술요법 Long 등 30 은 41% 의고위험군, 24% 의 ct3환자를포함하는 975명에서냉동수술요법후, 5년생화학적무재발생존율 (PSA<1mg/ml) 을 41% 로, Prepelica 등 31 은 PSA 10mg/ml 이상, Gleason 점수 8이상인고위험군에서같은 PSA 기준을가지고무재발생존율 35% 라는유사한성적을보고하였다. 그러나, 보다엄격한 PSA 기준, 즉 0.2 또는 0.5ng/ml를기준으로평가하면, 2년동안생화학적재발율이 80% 가넘는다는보고도있다. 32 국소진행성전립선암환자를대상으로 66Gy의체외방사선치료와냉동수술요법을비교한연구에서는생화학적무재발생존기간이 41개월과 28개월로냉동수술요법은기대에미치지못한성적을보였다. 33 이연구에서 ADT를동시에시행하여국소전립선암뿐아니라, 국소진행성전립선암으로냉동수술요법의적응증을넓히고자하였으나, 치료효과의한계를보였다. 즉, 국소전립선암에서일차치료로국소냉동수술요법은활발한연구가진행중이나, 국소진행성전립선암환자에서냉동수술요법의보고는점차줄어들고있다. 그러나 EAU 및 NCCN guideline 에서는방사선치료후재발한경우냉동수술요법을선택가능한구제요법으로제시하고있다. 국소진행성전립선암의치료 55

69 2. 고강도집속초음파치료 (HIFU) 근래의여러연구들에서 HIFU의효과가입증되고있으며, 국소진행성전립선암에서도사용되고있다 그러나여러임상자료들은위험도계층화를생략하거나 ADT로전립선크기를줄이는등의획일화되지않는연구방법으로문제점을가지고있으므로정형화된연구계획으로진행된결과들이필요한실정이다. Ficarra 등 36 은 30명의국소진행성전립선암또는고위험군에서 ADT와 HIFU를같이시행함으로써 1년째 PSA를 0.3ng/ml 이하로감소시키거나추적생검에서 90% 의음성전환을보였고, 진행된환자는없어의미있는국소치료가될수있다고주방하였다. Sumitomo 등 37 은 530명의국소및국소진행성전립선암환자를대상으로 HIFU를시행하였을때, D Amico 분류상고위험군인 29% 의환자에서신보조 ADT가추적조직검사에서의양성률과생화학적재발율을낮춘다고하였다. 현재 EAU guideline 에서는방사선치료후재발한경우냉동수술요법과더불어 HIFU 도선택가능한구제요법으로제시하고있다. ADT 요법과시기 (ADT and its timing) ADT의치료시기에대해선아직논란이있다. 증상이나타날때까지 ADT를연기할수있다면그부작용을최소화할수있고, 그동안의삶의질을향상시키며, 비용도절감할수있기때문이다. 이러한제안은전이전립선암의경우골통이나병적골절등여러가지임상증상이나타날때까지 ADT를연기하여도전체생존율에는변화가없었다는몇몇보고에서기인하는것이다. 38,39 ADT는적용시기별로두가지로구분할수있다. 보조또는조기 (adjuvant, immediate) ADT 는 PSA의증가나짧은배가시간이나타날경우즉각적으로시작하는치료방법이며, 이와는반대로 구제또는지연 (salvage, deferred) ADT 는임상적인진행을보이는경우에시작하는치료방법이다. 국소진행성전립선암에서 ADT의시작시기에따른생존율을조사한연구들은일관적이지못한결과들을보고하고있다. 1970년대첫번째보고에서진행된전립선암을대상으로암관련임상증상이나타날때까지 ADT를연기하는것이전체생존율을감소시키지않는다고하였다. 39 두번째연구에서는 1,506명의병기 III 및병기 IV 환자를위약또는 DES를 0.2mg, 1mg, 5mg 등으로세분화하여무작위배정하고경과를관찰하였다. 1mg 및 5mg의 DES 처방군에서는병기 III의병의진행을늦출수있었으며, 1mg 처방군에서는전체생존율을증가시킬수있었다. 그러나 5mg DES 처방군에서는심혈관계원인으로인한사망을증가시켰다. 연이은분석에서 75세이하의비분화암종 (Gleason 점수 7 10) 에서는즉각적인에스트로겐치료가도움이된다고하였다. 세번째 VACURG 연구에서는유일하게조기 ADT가전립선암환자에서도움이된다는보고가있었다. 38 병기 II 전립선암에서위약과 DES 1mg을사용하였을때 5년생존율이각각 48% 및 75% 였다고보고하였다. 즉, VACURG 연구에서는조기 ADT는고위험군전립선암환자에서만병의진행이나생존율에도움을준다고하였다. 그리고, 에스트로겐제제, 특히고용량의 DES는심혈관계위험성을증가시키므로다른 ADT를추천하였다. Loblaw 등 40 은총 7개의무작위배정비교연구들을메타분석하였다. 5,680명의국소진행성전립선암, 림프절전이전립선암, 무증상전이성전립선암등을대상으로조기또는지연 ADT를시행하였다. 조기 ADT가전립선암특이사망률을 17% 줄였으나 (relative risk [RR] 0.83; 95% CI, ), 다른원인의사망률증가로전체사망률은차이가없었다 (RR: 0.98; 95% CI, ). 이결과를바탕으로 2007년 ASCO guideline 에서는국소진행성전립선암에서조기 ADT를권고하지않았다. 그러나 Boustead 등 41 은국소진행성전립선암환자만을대상으로조기또는지연 ADT의효과를비교한 7개무작위배정비교연구를메타분석하여조기 ADT는전립선암특이사망률을 28% (RR 0.72; 95%CI, ), 전체사망률은 14% (RR 0.86; 95% CI, ) 감소시키며, 암의진행, 국소재발율, 및전 56 전립선암치료 : 길라잡이 2012

70 이등도감소시킨다고하였다. 최근에진행된전립선암을대상으로하는여러연구결과들을메타분석하였을때, 10년전체생존율은 17.8% 과 12.3% (odds ratio [OR]: 1.50; 95% CI, ) 로조기 ADT가우수하였다. 42 그러나암특이사망률은통계적으로유의한차이를보이지않았다. EAU guideline 에서도진행된전립선암에서조기 ADT는암의진행및증상을줄일수있으나, 생존율을증가시키지는못한다고하였다. 게다가, 진단시부터치료를시작하는조기 ADT는지연 ADT에비해전체생존율은미미하게증가시키나, 암특이생존율에는영향을미치지않는다고하였다. 요약하면, 국소진행성전립선암에서조기 ADT는미미하나마전체생존율의증가를기대할수있다. 그러나, ADT으로인한부작용이나비용뿐아니라, 동반질환도고려하여야할것이다. 국소진행성전립선암은일차치료가다양하고병의진행상태도획일화하기힘들다. 그러므로, 임상연구결과들을병의경과에따라세분화할필요가있다. 다음은국소진행성전립선암환자의다양한상황에서 ADT의적절한시작시기를요약하였다. 1. 고위험군 비전이전립선암중, 고위험군에서다른국소치료를할수없는경우에는조기 ADT도선택할수있는치료방법중하나다. 43 특히, PSA가 50ng/ml 보다높거나 PSA 배가시간이 12개월보다짧은경우에는조기 ADT가권장된다. 44 방사선치료후보조 ADT를적용하려고할때에는 PSA 상승후시작하는지연 ADT를하기보다는방사선치료와병행하여조기 ADT가성적이우수하였다. 45 더불어지연 ADT를시행할경우치료기간은단기간 (6개월이하 ) 보다는장기간 (3년이상 ) 치료에서생존율이유의하게높았다. 46 근치전립선절제술후에보조 ADT는아직전향적연구가없어서결론짓기힘들지만, 여러후향적연구들에서보조 ADT가효과를인정받고있다. 특히, 높은 Gleason 점수, 술후측정가능한 PSA, 및양성절제연등의고위험인자들이있을경우에보조 ADT가추천된다. 47 보조 ADT를시행할경우, 항안드로겐제단독치료는효과가없으므로현재에는권장되지않는다 림프절전이가확인된경우 림프절전이가확인된전립선암환자를대상으로두개의무작위배정비교연구에서상이한결과가나왔었다. ECOG 3886는근치전립선절제술을시행한비교적저위험군환자를대상으로한연구였으며, 조기 ADT가무진행생존율및전체생존율을증가시킬수있다고하였다. 49 그러나, EORTC 30846에서는림프절절제술또는조직검사만시행하고전립선절제술을시행하지않은환자를대상으로한연구이며, 조기 ADT의장점을증명하지못했다. 50 즉, 근치적치료를시행하지않았을경우에는조기 ADT의효과가없었으나, 수술후시행할경우에는유의한생존율증가를얻을수있다는결론이다. 그외술후림프절전이가확인되었다하더라도저위험군의경우에는지연 ADT를시행하여도차이가없다 체외방사선치료후구제요법 국소진행성전립선암환자에서체외방사선치료후보조 ADT는근래사용이가장증가하고있는치료법중에하나이다. 52 무작위비교연구들에서국소진행성전립선암에방사선치료를시행할경우, ADT를보조또는조기에시작하는것이구제또는지연요법보다우수한성적을보고하였다. 45,53,54 EORTC 에서는국소진행성전립선암환자를포함한 415 명의환자를대상으로 ADT를체외방사선치료와동시에시작하고 3년간지속한군과방사선치료만을시행한군으로 국소진행성전립선암의치료 57

71 무작위배정비교연구를하였는데, 방사선치료만을시행한군에서는이후암의진행으로인해대부분의환자에서지연 ADT를추가로받게되었다. ADT는보조요법으로사용시지연요법일경우보다우수한전체생존율 (HR: 0.51; 95% CI, ) 및암특이생존율 (HR: 0.26; 95% CI, ) 을나타내었다. 5년전체생존율이보조및구제 ADT 시각각 78% 및 62% 였다. 53 RTOG에서는 977명의 T3병기나림프절전이가있는환자에서방사선치료와동반하여 ADT를보조또는구제요법으로시행한무작위배정비교연구를시행하였다 년전체생존율은각각 49% 및 39%, 암특이사망률은각각 22% 및 16% 로보조 ADT가우수한성적을보였다. EAU guideline 에서는국소진행성전립선암에서방사선치료시에는 ADT를재발후추가하는구제요법보다보조요법을권장하고있다. 보조 ADT의적정기간에대해서는이견이많으나, Bolla 등 46 은 970명의국소진행성전립선암환자를대상으로방사선요법후보조 ADT를 6개월또는 3년간지속한군으로무작위배정비교연구결과를보고하였다. 5년전체생존율이 19.0% 및 15.2% 로장기간의보조호르몬박탈요법이보다효과적이라고하였다. 4. 근치전립선절제술후구제요법 림프절전이가없는국소진행성전립선암에서근치전립선절제술후보조 ADT의적절한시기에대한무작위배정비교연구는없었다. Siddiqui 등 47 은 580명의국소진행성전립선암환자에서보조 ADT를시행하고짝을이룬대조군과후향적비교연구를시행하여, 보조 ADT를시행한경우 10년무진행생존율은 95% 및 90% (p<0.001), 암특이생존율은 98% 및 95% (p<0.009) 로대조군에비해양호하였으며, 다변량분석에서도보조 ADT의효과를입증하였다. 그러나, 전체생존율은두군에서 83% 로유의한차이가없었다. 전향적연구가필요하지만, 국소진행성전립선암환자에서높은 Gleason 점수, 술후높은 PSA, 및양성절제연등의고위험군에서는술후에조기 ADT가필요성을제시할수있는연구라할수있다. 근치전립선절제술후 bicalutamide 를사용한전향적연구에서도국소진행성전립선암의재발을연기할수는있었으나, 전체생존율을향상시키지는못했다 국소치료가불가능한경우 EAU guideline 에서비전이성전립선암중고위험군에서국소치료가불가능할경우, ADT를일차적으로사용할수있다. 진단시조기 ADT를시작한군과임상증상발생후지연 ADT를시작한군으로나누어무작위배정후추적관찰하여, 초기자료에의하면전체생존율및무진행생존율을조기 ADT으로향상시킬수있다고하였다. 55 그러나, 이후추적관찰에서이러한이점들은통계적유의성에차이가없었다. 56 EORTC 30891에서는국소진행성전립선암으로진단되었으나여명이짧고, 다른동반질환으로인해국소치료를받지못하는환자를대상으로 ADT를조기또는지연요법으로무작위배정한연구를진행하였다. 43 지연 ADT의경우, 임상증상이나타나거나, 중대한합병증이발생하였을때치료를시작하였다. 대부분 (82%) 림프절전이는없었으며, 평균 7.8년추적관찰하였다. 조기 ADT시전체생존율은 1.25배정도증가시킬수있었지만, 지연 ADT군에서는평균 7년정도치료를연기할수있다는장점이있어치료시기선택의고민을만들었다. 흥미로운점은기저 PSA가 50ng/ml 이상이거나 PSA 배가시간이 12개월미만인고위험군의경우에는조기 ADT로많은이점을얻을수있었다는것이다. 44 결론적으로국소진행성전립선암환자에서다른국소치료를시행하지못할경우, 고위험군에한해서일차적치료로 ADT를권유할수있을것이다. 그러나, 비전이성전립선암환자에서 ADT를선택하기위해서는여러가지전립선암예후인자및대상환자의동반질환들에대해서도고려해야할것이다. 58 전립선암치료 : 길라잡이 2012

72 6. 국소치료후생화학적재발된경우 근치적국소치료후생화학적재발을기점으로조기 ADT를시행할지임상적인진행이확인된경우치료를시작하는지연 ADT를할지는아직정설이없는실정이다. 근래에가장늘어나고있는적응증이지만두치료효과를비교한무작위비교연구는아직없다. 국소치료후 PSA 증가를기준으로하는조기 ADT의경우, PSA의기준도 0.4ng/ml, 1.0ng/ml, 또는 2.0ng/ml 등다양하다. 이경우에도무작위비교연구가시행되지않아이견이많지만, 제한된연구들에서 Gleason 점수가 7보다높거나, PSA 배가시간이 12개월보다짧을경우에는 PSA가 5ng/ml 보다낮을때 ADT를시행하는것이임상적전이없는생존율을늘릴수있다. 57 지연후유증의치료 국소진행성전립선암의경우, 전립선종양조직의증식, 국소재발, 및전이로인해추적관찰중여러가지요로계합병증이발생한다. 근치적치료를시행하지않을경우, 감염 (80%), 방광경부폐색 (75%), 육안적혈뇨 (45%), 및요관폐색 (40%) 등이발생할수있다. 58 방광출구폐색으로인한경요도전립선절제술뿐아니라, 요관폐색의경우, 요관부목이나경피신루설치술을해야하는경우가종종있다. 방사선치료는근치전립선절제술과비교될정도로, 좋은효과를내고있지만 ADT를추가하더라도전립선조직이체내에잔존한다는근본적인문제가있다. 이로인해빈번한국소재발과요로폐색이일어날수있다. 59 국소진행성전립선암환자에서방사선치료후 10년국소재발율은 24 74% 로상당히높다. 그밖에도 Holzman 등 60 은 ADT 없이방사선치료만시행하였을경우, 요로폐색으로경요도전립선절제술을 36% 에서필요로했으며, 수신증및요실금이각각 20% 및 13% 였다고보고하였다. ADT를이용한전신치료는국소재발이나고식적치료의필요성을줄이지못한다. Studer 등 61 은 ADT시국소합병증의이환율을줄이지못하였으며, 이들중과반수에서경요도전립선절제술이필요하다고보고하였다. 방광출구폐색으로고환절제술을시행하여도국소진행성전립선암환자 31% 는 60일이내에경요도전립선절제술이필요하였다. 유사하게 T2 4인 277명의환자에서고환절제술, 방사선요법, 또는병용치료로무작위배정하고추적관찰하면, 비슷한결과를얻을수있다고하였다. 62 삶의질은전립선암치료에서점점중요한기준이되어가고있다. Rosenfeld 등 63 은 341명의거동이가능한환자를대상으로암의병기와삶의질과의연관성을 Functional Assessmentof Cancer Therapy (FACT), urinary function subscale of the UCLA Prostate Cancer Index, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 등을이용하여평가하였다. 전립선암의병기는 FACT와가장밀접한연관성을보였으며, 합계뿐아니라모든개별항목들도연관성을보였고이는다변량분석에서도증명되었다. 한가지흥미로운결과는 HADS 항목중신체관련항목 (physical domain) 에서는병기와음성연관관계를나타냈지만, 정신건강관련항목 (psychological domain) 에서는연관성이없었다는것이다. Berg 등 64 은고위험군에서방사선치료만을시행한후삶의질을평가하였는데, 위장관계기능면에서는대조군과비슷한수준을나타냈지만, 위장관에대한근심이나설사는방사선치료후악화되었다. 임상적으로암이진행되어 ADT 를시행할경우, 성기능, 배뇨기능, 사회적기능및수면기능이현저히저하된다고하였다. CaPSURE 자료에서도고위험군에서는종양자체보다는치료후유증으로인한괴로움이더욱심하다고하였다. 65 ADT와수술또는방사선치료를같이시행하였을경우, 성기능저하는 9개월이후호전되는양상을보이나체외방사선치료와근접치료는지속적 국소진행성전립선암의치료 59

73 으로배뇨기능을악화시킨다고하였다. SWOG8794 에서는여러가지치료법을같이시행하였을경우삶의질은더욱악화된다고하였다. 66 보조방사선치료를시행받았을경우, 수술만받은경우보다위장관계와배뇨기능은악화된다고하였다. 보조방사선치료후위장관기능이나배뇨기능은악화되지만, 초기에감소되었던건강관련삶의질은점차회복되어이후다른치료들과차이가없었다. 임상연구 (Clinical trials) 국소진행성전립선암에서는비교적다양한치료법이시도되고있다. 방사선치료나근치적수술과동반된 ADT가대부분의지침들에서권장되고있으나, 아직각환자에적용할최종치료법은환자및의사의선호도에따라정해지는경우가많다. 특히근래에는새롭게개발된약제들이사용되기도한다. 이러한다양한치료법중최상의결과를얻을수있는표준치료법을정하기위해많은임상연구들이진행중이다. 현재진행중인국소진행성전립선암관련임상연구들은주로기존의치료법들을병합하거나, 약제의적절한사용시기, 또는항암치료의다양한사용법등을조사하고있다. Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 90203에서는국소진행성전립선암및고위험군환자에서근치전립선절제술전에사용한 estramustine 과 docetaxel 의효과를알아보기위한연구를진행중이다. Southwest Oncology Group (SWOG) 9921에서는유사한환자군에서근치전립선절제술후에 2년간 ADT만시행한군과추가로 mitoxantrone과 prednisone 을사용한군에서의결과를기다리고있다. 근치적수술후보조항암치료로서 docetaxel의효과를평가하는연구들도있다. 그밖에도근치전립선절제술후즉시또는지연방사선치료의효과를비교하는연구들이있다. CAN-NCIC-PR12 는체외방사선치료전에 ADT만을사용한군과추가로 docetaxel 을사용한군을비교하는연구이다. RTOG 9910은방사선치료전신보조 ADT를 8주또는 28주기간동안시행후추적관찰중이다. RTOG 0521, NCT , 및 SPCG 13은방사선치료와 ADT를병용치료한군과추가로 docetaxel 까지투여한군의성적을비교하기위해결과를기다리고있다. 국소진행성전립선암중고위험군을대상으로 ADT 단독치료와방사선치료를추가로시행한군을비교하는 CAN- NCIC-PR3 이있으며, 림프절전이가있는고위험군에서 ADT 단독치료와 docetaxel/estramustine을추가로시행한군을비교하는 NCT 도현재진행중이다. 결 론 - 국소진행성전립선암의표준치료는체외방사선치료와 ADT의병용치료이다. 이때 ADT는방사선치료전부터시작하여이후 2 3년간지속하는것이가장효과적이다. 방사선치료가가능한환자에서 ADT 단독치료는적합하지않으며, 증상이있거나, PSA가높거나, 빠르게증가하는고위험군환자에서 ADT는더욱효과적이다. - 근치전립선절제술은저위험군중에서선택적으로시행할수있으며, 골반림프절절제술을추가하여야한다. 술후에도최종병리결과를바탕으로고위험군에서는보조또는구제방사선치료를추가하거나, 조기 ADT를하는것이효과적이다. - 무증상의국소진행성전립선암중국소치료가적합하지않은저위험군과중위험군에서는증상발생까지대기관찰요법을시행할수도있다. 국소진행성전립선암의경우, 단일치료법보다는병용치료를필요로하는경우가대부분이며, 60 전립선암치료 : 길라잡이 2012

74 각치료의적용시기나, 조합을적절히함으로서생존율을높일수있을것이다. 그러나, 치료관련합병증, 비용, 및동반질환등을동시에고려하여야한다. 참고문헌 1. Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al. AJCC Cancer Staging Manual. New York:Springer Verlag; Partin AW, Kattan MW, Subong EN, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997;277: D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Pretreatment nomogram for prostate-specific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 1999;17: Tewari A, Issa M, El-Galley R, et al. Genetic adaptive neural network to predict biochemical failure after radical prostatectomy: a multi-institutional study. Mol Urol 2001;5: Shariat SF, Karakiewicz PI, Roehrborn CG, et al. An updated catalog of prostate cancer predictive tools. Cancer 2008;113: Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001;58: Kattan MW, Eastham JA, Stapleton AM, et al. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, et al. Pretreatment nomogram for predicting the outcome of three-dimensional conformal radiotherapy in prostate cancer. J Clin Oncol 2000;18: D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Mitchell JA, Cooperberg MR, Elkin EP, et al. Ability of 2 pretreatment risk assessment methods to predict prostate cancer recurrence after radical prostatectomy: data from CaPSURE. J Urol 2005;173: Smith Jr JA, Scardino PT, Resnick MI, et al. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. J Urol 1997;157: Salo JO, Kivisaari L, Rannikko S, Lehtonen T: Computerized tomography and transrectal ultrasound in the assessment of local extension of prostate cancer before radical retropubic prostatectomy. J Urol 1987;137: Cornud F, Flam T, Chauveinc L, et al. Extraprostatic spread of clinically localized prostate cancer: factors predictive of pt3 tumor and of positive endorectal MR imaging examination results. Radiology 2002;224: Chu LW, Troncoso P, Johnston DA, Liang JC: Geneetic markers useful for distinguishing between organ-confined and locally advanced prostate cancer. Genes Chromosomes Cancer 2003;36: Ashida S, Nakagawa H, Katagiri T, et al. Molecular features of the transition from prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) to prostate cancer: genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs. Cancer Res 2004;64: Paris PL, Andaya A, Fridlyand J, et al. Whole genome scanning identifies genotypes associated with recurrence and mestastasis in prostate tumors. Hum Mol Genet 2004;13: Mehra R, Tomlins SA, Shen R, et al. Comprehensive assessment of TMPRSS2 and ETS family gene aberrations in clinically localized prostate cancer. Mod Pathol 2007;20: Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM, et al. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature 2009;457: Cooperberg MR, Lubeck DP, Mehta SS, et al. Time trends in clinical risk stratification for prostate cancer: implications for outcomes (data from CaPSURE). J Urol 2003;170:S21-S Ward JF, Zincke H: Radical prostatectomy for the patient with locally advanced prostate cancer. Curr Urol Rep 2003;4: Roehl KA, Han M, Ramos CG, et al. Cancer progression and survival rates following anatomical radical retropubic prostatectomy in 3,478 consecutive patients: long-term results. J Urol National Comprehensive Cancer Network, National Comprehensive Cancer Network: Treatment guidelines for patients, version IV, July National Comprehensive Cancer Network, National Comprehensive Cancer Network: Clinical practice 국소진행성전립선암의치료 61

75 guidelines in oncology: prostate cancer, V Meng MV, Elkin EP, Latini DM, et al. Treatment of patients with high-risk localized prostate cancer: results from CaPSURE. J Urol 2005;174: Johansson JE, Andren O, Andersson SO, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004; 291: Adib RS, Anderson JB, Ashken MH, et al. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council trial. Br J Urol 1997;79: Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS, et al. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med 1994;330: Johansson JE, Holmberg L, Johansson S, et al. Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA 1997;277: Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ: Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280: Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN Jr. Five-year retrospective, multi-institutional pooled analysis of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001;57: Prepelica KL, Okeke Z, Murphy A, Katz AE. Cryosurgical ablation of the prostate: high risk patient outcomes. Cancer 2005;103: El Hayek OR, Alfer Jr W, Reggio E, Pompeo AC, Arap S, Lucon AM, et al. Prostate cryoablation: prospective analysis comparing high- and low-risk prostate cancer outcomes. Urol Int 2008;81: Chin JL, Ng C-K, Touma NJ, Pus NJ, Hardie R, Abdelhady M, et al. Randomized trial comparing cryoablation and external beam radiotherapy for T2C-T3B prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2008;11: Uchida T, Illing RO, Cathcart PJ, Emberton M.The effect of neoadjuvantandrogen suppression on prostate cancer-related outcomes afterhigh-intensity focused ultrasound therapy. BJU Int2006;98: Poissonnier L, Chapelon JY, Rouviere O, Curiel L, Bouvier R, Martin X, et al. Control of prostatecancer by transrectal HIFU in 227 patients. Eur Urol 2007;51: Ficarra V, Antoniolli SZ, Novara G, Parisi A, Fracalanza S, Martignoni G, et al. Short-term outcome after highintensity focused ultrasound in the treatment of patients with high-risk prostate cancer. BJU Int 2006;98: Sumitomo M, Hayashi M, Watanabe T, Tsugawa M, Noma H, Yamaguchi A, et al. Efficacy of short-term androgen deprivation with high-intensity focused ultrasound in the treatment of prostate cancer in Japan. Urology 2008;72: Byar D, Corle D. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies. NCI Monogr 1988;7: Byar D. The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer 1973;32: Loblaw D, Virgo K, Nam R, Somerfield M, Ben-Josef E, Mendelson D, et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. J Clin Oncol 2007;25: Boustead G, Edwards S. Systematic review of early vs deferred hormonal treatment of locally advanced prostate cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. BJU Int 2007;99: Wilt TJ NB, MacDonald R, Rutks I. Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD Studer U, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, de Reijke T, Hauri D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial J Clin Oncol 2006;24: Studer U, Collette L, Whelan P, Albrecht W, Casselman J, de Reijke T, et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol 2008;53: D'Amico A, Manola J, Loffredo M, Renshaw A, DellaCroce A, Kantoff P. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292: Bolla M, de Reijke T, Van Tienhoven G, Van den Bergh A, Oddens J, Poortmans P, et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360: Siddiqui S, Boorjian S, Inman B, Bagniewski S, Bergstralh E, Blute M. Timing of androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical prostatectomy: a matched cohort study. J Urol 2008;179: McLeod D, Iversen P, See W, Morris T, Armstrong J, Wirth M, et al. Bicalutamide 150mg plus standard care vs 62 전립선암치료 : 길라잡이 2012

76 standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006;97: Messing E, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7: Schr der F, Kurth K, Fossa S, Hoekstra W, Karthaus P, De Prijck L, et al. Early versus delayed endocrine treatment of T2-T3 pn1-3 M0 prostate cancer without local treatment of the primary tumour: final results of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer protocol after 13 years of follow-up (a randomised controlled trial). Eur Urol 2009;55: Wong Y, Freedland S, Egleston B, Hudes G, Schwartz J, Armstrong K. Role of androgen deprivation therapy for node-positive prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27: Shahinian V, Kuo Y, Freeman J, Orihuela E, Goodwin J. Increasing use of gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of localized prostate carcinoma. Cancer 2005;103: Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois J, Mirimanoff R, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360: Pilepich M, Winter K, Lawton C, Krisch R, Wolkov H, Movsas B, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61: Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79: Kirk D. Timing and choice of androgen ablation. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7: Moul J, Wu H, Sun L, McLeod D, Amling C, Donahue T, et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2004;171: Tomlinson RL, Currie DP, Boyce WH. Radical prostatectomy: palliation for stage C carcinoma of the prostate. J Urol 1977;117: Friedlander JI, Duty BD, Okeke Z, Smith AD.Obstructive uropathy from locally advanced and metastatic prostate cancer: an old problem with new therapies. J Endourol 2012;26: Holzman M, Carlton Jr CE, Scardino PT. The frequency and morbidity of local tumor recurrence after definitive radiotherapy for stage C prostate cancer. J Urol 1991;146: Studer UE, Hauri D, Handelmann S, Chollet D, Leisinger HJ, Gasser T, et al. Immediate versus deferred hormonal treatment for patients with prostate cancer who are not suitable for curative local treatment: results of the randomized trial SAKK 08/88. J Clin Oncol 2004;22: Fellows GJ, Clark PB, Beynon LL, Boreham J, Keen C, Parkinson MC, et al. Treatment of advanced localised prostatic cancer by orchiectomy, radiotherapy, or combined treatment. A Medical Research Council Study. Urological Cancer Working Party Subgroup on Prostatic Cancer. Br J Urol 1992;70: Rosenfeld B, Roth AJ, Gandhi S, Penson D. Differences in health-related quality of life of prostate cancer patients based on stage of cancer. Psychooncology 2004;13: Berg A, Lilleby W, Bruland OS, Fossa SD. 10-year survival and quality of life in patients with high-risk pn0 prostate cancer following definitive radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69: Wu AK, Cooperberg MR, Sadetsky N, Carroll PR. Health related quality of life in patients treated with multimodal therapy for prostate cancer. J Urol 2008;180: Moinpour CM, Hayden KA, Unger JM, Thompson IM Jr, Redman MW, Canby-Hagino ED, et al. Health-related quality of life results in pathologic stage C prostate cancer from a Southwest Oncology Group trial comparing radical prostatectomy alone with radical prostatectomy plus radiation therapy. J Clin Oncol 2008;26: 국소진행성전립선암의치료 63

77 4. II. 각론 호르몬치료 Hormonal Therapy 배 경 1941년에 Huggins 와 Hodges 가전이성전립선암의진행에수술적거세와에스트로겐복용의효과를발표한이후, 남성호르몬억제요법은진행성전립선암의중요한치료법으로인식되고있다. 1,2 그러나최근에는조기암 ( 전이가되지않은 ) 이나근치치료후에재발한암을가진젊은사람에게단독요법이나다른치료법과병행하여많이사용되는추세이다. 3 호르몬치료가진행된암에서증상을효과적으로완화시킬수는있으나, 현재까지는생존기간을연장시켜준다는어떤결정적인증거도없다. 1. 전립선의호르몬조절의기본 전립선세포는성장, 기능그리고증식을자극하는남성호르몬에생리학적으로의존하며, 테스토스테론은발암성은없지만종양세포의성장과유지에필수적이다. 4 대부분의남성호르몬은고환에서만들어지며, 5 10% 는부신에서생성된다. 테스토스테론분비는시상하부-뇌하수체-생식선축에의해조절된다. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) 분비는뇌하수체전엽을자극하여 luteinizing hormone (LH) 와 follicle-stimulating hormone (FSH) 를분비시키며 LH는고환의 Leydig 세포에서테스토스테론의분비를자극한다. 전립선세포내에서테스토스테론은 5-α-reductase 효소에의해 5-α-dihydrotestosterone (DHT) 로변환되며, 이것은테스토스테론보다 10배더강한남성호르몬자극제이다. 5 순환하는테스토스테론은말초에서에스트로겐으로방향화되고전환되며순환하는남성호르몬과함께시상하부의 LH 분비에대해음성피드백작용을한다. 만약전립선세포에서남성호르몬자극이없어지게되면세포자멸사과정을거치게된다. 궁극적으로남성호르몬활동을억제하는치료는남성호르몬박탈치료 (androgen deprivation therapy: ADT) 라할수있다. 2. 호르몬요법의다른형태 - 수술적또는약물적거세 : 고환의남성호르몬분비억제 - 항안드로겐 : 경쟁적합성물을사용함으로전립선세포에있는수용체에서순환남성호르몬의작용억제 - 두방법은병용안드로겐차단 (complete or maximal or total androgen: CAB) 을위해같이사용될수도있다. 64 전립선암치료 : 길라잡이 2012

78 테스토스테론억제요법 ( 거세 ) 1. 거세수준 수술적거세는다른치료와비교해볼때여전히 ADT의표준치료이며수술적치료후테스토스테론은현저하게감소되어저생식선상태가유발된다. 거세수준의기준은 50ng/dL 이하이다. 최근화학발광을이용한실험방법에따르면, 수술적거세후테스토스테론의평균값은 15ng/dL 로측정되며 6, 이를근거로하여일부에서는 20ng/dL 이하로정의하자고는주장도제기되고있다. 2. 양측고환절제술 완전제거혹은피막하방법이든양측고환절제술은간단하고실질적으로합병증이없는수술적방법으로국소마취로시술이가능하며, 7 수술후 12시간이내에거세수준에도달하게된다. 에스트로겐 에스트로겐은 LHRH 분비의하향조정, 남성호르몬불활성화, Leydig 세포기능의직접적억제, 전립선상피세포의직접적세포독성 8 등여러효과를가진다. 1. Diethylstilboestrol (DES) DES는전립선암에서가장공통적으로사용되는에스트로겐이다. Veterans Administration Co-operative Urological Research Group (VACURG) 9 에서시행된초기연구에서매일경구 5mg의 DES (CAB으로사용되었던용량 ) 는일차간대사과정과혈전생성물대사과정의형성에의한높은심혈관이환율과사망률과관련이있었다. 경구저용량 (1mg과 3mg) 은양측고환절제술과비슷한치료적효과를보였으나, 3mg의 DES가높은심혈관독성을보였다. 10 비록 1mg DES가 5mg DES보다훨씬적은심혈관독성을가지더라도거세보다는훨씬큰부작용을보였다. 이러한염려및 LHRH 작용제와항안드로겐의출현때문에최근 DES의거의사용하지않는다. 2. 에스트로겐에대한새로운관심 전립선암치료에에스트로겐을사용하는데대한새로운관심에는 3가지이유가있다. 1. LHRH 작용제가많은부작용을가지고있고, 장기간사용에따른경제적문제가있는반면, 에스트로겐은테스토스테론을억제하고골손실과인지기능저하를보이지않는다 거세불응성전립선암 (HRPC) 환자의 2상연구에서에스트로겐합성물들 (DES, DES-phosphate) 은 PSA 반응률이 86% 까지보였다 3. 전립선의발암과연관이있는새로운에스트로겐수용체-β (ER-β) 가발견되었다. 8 호르몬치료 65

79 3. 에스트로겐치료의부작용심독성에대한전략 에스트로겐의주된부작용인심독성을없애기위한두가지전략 - 장관외투여방법 -처음으로통과하는간대사를피하는것 - 심혈관보호제 The Scandinavian Prostate Cancer Group Study 5는전이성전립선암을가진 900명이상의사람들에게비경구에스트로겐 (polyestrdiol phosphate) 투여와 CAB ( 고환절제술이나 LHRH 작용제+flutamate) 를비교하는전형적인무작위연구를통해, 치료집단간병특이적인생존율과전반적인생존율에차이가없었으며, 에스트로겐투여군에서어떤주목할만한심혈관사망률증가도없었다고보고하였다. 그러나에스트로겐치료군에서심각하지는않지만심혈관부작용 ( 특히허혈성과심대상부전 ) 은증가하였다고보고하였다. 최근진행성전립선암이나 HRPC에서진행된세종류연구에서혈전색전증부작용이보고되었다. 12 이연구들은 DES 1mg이나 3mg과심혈관독성을예방하기위한낮은용량의 warfarin sodium 1mg/day 또는낮은용량의아스피린 mg/day 과의혼합을평가하는것이었다 결론 DES는전형적인호르몬치료제의하나이다. 효과는오래전에증명되었고최근에고환절제술과비교한메타분석에서재확인되었다. 17 그러나여전히낮은용량에서도심혈관계부작용에대한우려가있어, 에스트로겐이표준치료로써다시임상에이용되기위해서는더많은자료가필요하다. LHRH 작용제 지속성 (long acting) LHRH 작용제 (busereline, gosereline, leuproreline, triptoreline) 는이미 15년전부터진행성전립선암환자에게사용되어온 ADT의주된방법이다. 3,18 일반적으로 1, 2, 3 또는 6개월동안효과가지속되는주사요법으로이용되는데, 초기에는뇌하수체수용체를자극하여 FSH와 LH가일시적으로증가하게되고이로인하여 테스토스테론 surge 나 확산현상 (flare up) 현상으로테스토스테론의합성을증가시키게된다. 이러한현상은약물투여후약 2 3일내에시작되어서일주일간지속된다 거세수준도달 LHRH 작용제의장기적인자극은결국 LHRH 수용체의하향조절 (down-regulation) 을초래하여뇌하수체에서 LH 와 FSH 분비와테스토스테론생성을막아테스토스테론은 2 4주이내에거세수준까지떨어진다. 20,21 그러나, LHRH 작용제로치료받은환자의약 10% 는거세수준에도달하지못한다. 22 그리고만약거세기준값을 20ng/dL 으로정의한다면이비율은 15% 까지상승하게된다. 최근진행성전립선암환자를대상으로단일 ADT에대해메타분석을하였는데 LHRH 작용제가고환절제술과 DES에유사한효과를보였다. 17 이는거세수준을 50ng/dL 에서 20ng/dL 으로낮추는정의의변화에임상적인영향을끼쳤다. 게다가, 간접적으로비교하였지만, LHRH 작용제의형태에따른효과는유사한것으로생각된다 전립선암치료 : 길라잡이 2012

80 2. 확산현상 (Flare-up phenomenon) 고환절제술이주는심리적및신체적불편함, DES 치료에따른심혈관계합병증때문에 LHRH 작용제는호르몬치료의표준적치료로이용되고있다. 그러나 LHRH 작용제는확산현상과골통증, 급성배뇨곤란, 폐쇄성신부전, 척수신경압박, 과응고상태로인한심각한심독성의증가등의문제가야기될수있다. 약물투여에따른임상적인확산은생화학적인확산 (PSA 상승 ) 과무증상의영상의학적진행을구별해야한다. 23 임상적인확산은종양이크고, 증상이있고, 골질환이있는환자에서많이나타나며, 이들은 M1 환자에서 4 10% 정도를차지한다. 3. 항안드로겐치료 항안드로겐과병행치료를할경우재발을완전히없애지는못하지만임상적인재발의유병률을낮출수있다. 항안드로겐은 LHRH 주사와같은날시작하여 2주간지속적으로투여해야한다. 그러나, 척수압박이임박한환자에서는양측고환절제술이나 LHRH- 대항제와같은다른즉각적인테스토스테론제거방법이사용해야하며, 이러한환자를제외하면확산에대한임상적인영향은알려지지않다. 장기간의 LHRH 작용제사용에따른 mini-flare 현상이몇몇발견되었으나임상적인영향은알려지지않았다. LHRH 대항제 LHRH 작용제와는반대로 LHRH 대항제는뇌하수체에서즉각적, 경쟁적으로 LHRH 수용체와결합하여 LH, FSH, 테스토스테론수준을어떤확산도없이급격하게줄이는효과가있어약동학적으로는매력적이다. 그러나많은 LHRH 대항제가심각하고생명에위협을끼치는히스타민매개부작용들이있어제한적으로이용된다. 1. Abarelix 최근출간된두개의 3상무작위다기관시험은전이성혹은재발성전립선암환자에게 LHRH 대항제 (abarelix) 를 LH 작용제 (leuprorelin acetate), 24 CAB 25 와비교하였다. 두연구에서테스토스테론의거세수준에도달하는것과혈청 PSA의감소에차이가없었다. 생화학적확산현상은 abarelix 군에서는보고되지않았고, 심한부작용 ( 알러지반응을포함한 ) 의전체적인유병률은모든치료군에서유사하게보고되었다. 그러나생존및장기간의안정성측면에서아직가치있는자료는보고되지않았다. 지속적인분석에서미국식약청은오랜기간 abarelix 를사용했을때나타나는알러지반응에대해경고하였다 Degarelix 다른 LHRH 대항제인 degarelix 는매달피하주사로투여한예비결과에서우수한결과를보였다. 대단위, 무작위, 비열등, 용량결정을위한 2상연구에서 27 매달 7.5mg 의 leuprorelin 주사와두종류의 degarelix 의용량의사용하여비교하였다. 28 이연구결과 degarelix 는첫달에는 240mg, 이후에는매달 80mg를주사할것을권장하였다. 95퍼센트이상의환자에서 3일이내에거세수준으로도달했으며이는 PSA가 14일만에감소하는것과연관이있으며, 알러지 호르몬치료 67

81 반응은발견되지않았다. 매달측정한테스토스테론 <0.5ng/mL를거세의기준으로하였을때, 세군에서 1년동안동일한수준을보였다. Degarelix 의주된부작용은주입시통증이며약 40퍼센트에서보고되었고, 특히첫주입시많이나타났다. 3. 결론 전반적으로 LHRH 대항제는효과적이긴하지만 LHRH 작용제에비해우월하지는못하였으며, 이를입증하기위해서는보다많은연구가필요하다. LHRH 대항제는매달주사를하여야하기때문에 3개월과 6개월방법이있는 leuprorelin 에비해제한적이다. 단일치료로초기확산현상의억제는임상적으로증상이있고, 진행된암의환자에서만연관이있었다. 대부분의많은사용되는연구는대개 1년간의추적을중심으로이루어졌기때문에장기간의효과는입증되어야한다. 항안드로겐 항안드로겐은테스토스테론및 DHT와경쟁적으로전립선세포의핵에있는수용체와결합하여전립선암의성장을억제하거나세포자멸을촉진시킨다. 29 화학구조에따라다음과같이구분된다. - 스테로이드성 : cyproterone acetate (CPA), megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate - 비스테로이드성혹은순수물 : nilutamide, flutamide, bicalutamide 1. 스테로이드성항안드로겐 Hydroxyprogesterone 의합성추출물로말초부위에서남성호르몬수용체를차단할뿐만아니라프로게스테론의성질도가지고있고, LH와 FSH의분비를억제하며부신의기능을억제한다. 고용량에서 megestrol acetate는세포독성이있다. 테스토스테론수치를낮추는역할을하는스테로이드성항안드로겐물질의주된부작용은성욕감퇴와발기부전이며, 여성형유방은매우드물다. 비약리학적부작용은장독성과간독성이다. CPA는최초로공인받은항안드로겐성약물로가장많이사용되어왔으나이들에대한연구는제한적이어서적정용량및표준적거세법등과비교한결과가부족하다. Megestrol acetate 와 medroxyprogesterone acetate 두약제에대해서는알려진바가거의없다. 2. 비스테로이드성항안드로겐 단일요법으로비스테로이드성항안드로겐은거세와비교하여삶의질향상과순응도등의이유로발전하여왔다. 이들약제는테스토스테론분비를줄이지않아성욕, 전반적인신체활동및골밀도를유지할수있다. 30 직접적인단독요법으로비교되지는않았지만여성형유방, 유방통, 안면홍조등과같은약리학적인부작용은 3개의비스테로이드성항안드로겐에서유사하게보고된다. 그러나비약리학적인측면에서는 bicalutamide가 nilutamide나 flutamide 보다더안전하고내약성이우월하다. 31 세약물은공통적으로간독성을가지고있어서간효소수치에대한주기적인검사가필요하다. 68 전립선암치료 : 길라잡이 2012

82 1) Nilutamide Niluitamide 단독요법은거세또는다른항안드로겐의비교에대한연구는없다 명의전립선암 M1 환자를대상으로한무작위대조군연구에서고환절제술+Niluitamide 300mg/day와고환절제술 +위약을비교했을때암특이생존율과전반적인생존율에서이득을보였다. 33 Niluitamide는최근에 HRPC에서 2차호르몬약제로떠오르고있으며, 34,35 비약리적부작용은시야장애 ( 특히지연된암순응 ), 알코올과민증, 오심, 간독성, 간질성폐렴등이있으며, 비록예외적이지만간질성폐렴으로생명을위협할가능성이있다. Nilutamide는아직단독요법으로서공인받지못하였다. 2) Flutamide Flutamide 는처음으로임상적사용이가능했던비스테로이드성항안드로겐단독요법으로 20년이상연구되었지만현재까지적정용량에대한연구는없다. Flutamide 는전구성약물이고, 활성화대사물의반감기는 5 6시간이어서약효발현농도를유지하기위해서는하루 3번투여되며하루권장용량은 750mg 이다. 비록보고된반응률이현재권장되는목표점과상응하지않았지만, 이약물에대한초기 2상연구는진행성전립선암에서의효능을입증하였다. 가장큰장점은성기능의보존이며발기부전에대한치료과거력이없는 80% 의환자에서성기능이보존되었다 몇몇 3상연구가더시행되었지만, 표준적병합요법이아니라는점, 추적관찰기간이짧았다는점, 그리고결과를다시검증할확률이낮다는점등때문에연구들의결과가평가되기어려운점이많았다. CAB 39 나고환절제술 39 과같은표준연구와 flutamide 를비교한 3상무작위연구중단두연구에서만이진행성전립선암의생존기간이보고되었다. PSA 수치가 100ng/mL 미만인환자군에서는 flutamide 와거세치료사이에유의한차이는없었다. 40 더높은 PSA 수치환자군에서는오히려 flutamide 는더욱효과가떨어졌다. 그러나이두연구는결과를검증할확률이낮아서결과의신빙성이떨어진다. 이런결과들은지금진행되고있는 Sweden 연구로부터검증받는중이고, 이연구는 M1 병기의진행된전립선암환자 700명을무작위로선정, 250mg 씩하루세번씩투여하는 flutamide 군과 CAB군으로나눴다. 30 Flutamide의비약리학적인부작용은설사와때때로발생하는치명적인간독성이다. 3) Bicalutamide (1) Bicalutamide의용량발견연구 Bicalutamide 단일요법에대한기존의연구는 CAB에서 50mg의용량을허가되어사용하였다. 비록 bicalutamide 50mg/day이임상적인이득이있더라도, 50mg/day 는거세보다전반적인생존율이더낮았다. 42 이후연구에서 bicalutamide 150mg/day 는거세와비교하여 PSA반응은비슷한결과를보이면서내약성도잘유지되었다. 43 Bicalutamide 일차단일요법일차단일요법으로써하루에 150mg 의 bicalutamide 는국소적으로진행된 M0 또는 M1 전립선암인 1435명의환자를포함하는이상적연구디자인을가진두개의무작위시험에서약물적또는수술적거세와비교하였다. 44 분석결과 : - M1환자에서두집단간의평균생존율차이가 6주뿐이지만, 44 거세의전반적인생존율의증가 ; 사후분석에서생존율의향상은 PSA 수치가 400ng/mL 인환자군에서만입증되었다 M0환자에서 (n=480), 평균생존율이 bicalutamide군에서 63.5개월, 거세군에서 69.9개월로차이가없었다. 46 (2) 기초치료그리고보조치료로 bicalutamide 사용의결론 - 고용량의 bicalutamide 는국소적으로진행된환자 (M0) 에서무진행생존이목적이고잘선택이된 M0, PSA가낮은 M1 환자에서거세에대체적용법으로고려할수있다. 47 호르몬치료 69

83 - Bicalutamide는국소전립선암환자에서피해야만한다. - 거세와비교한 bicalutamide의기대된삶의질향상은아직증명되지않았다. - 국소적으로진행된전립선암에서방사선치료후 bicalutamide 보조치료의생존율향상은주의를해야하며, 이는 Early Prostate Cancer Program (EPCP) 시험에서 LHRH 작용제와비교하여분명한차이를보여주지못하였기때문이다. (3) Bicalutamide의부작용비약리적인부작용은주로여성형유방 (70%) 과유방통 (68%) 이며, 이는항에스트로겐, 예방적인방사선치료 51 또는외과적인유방절제술또는방사선치료 52 에의해예방될수있다. 그러나 bicalutamide 는 LHRH 작용제및 LHRH 대항제와비교했을때확실히뼈에대한보호효과가있다. 53,54 병합요법 1. 병용안드로겐차단 (CAB) 거세가혈청테스토스테론치를 95% 까지줄이지만전립선내남성호르몬자극은부신에서분비된순환남성호르몬이전립선세포에서 DHT로전환됨으로써유지된다. 부신남성호르몬의작용은 CAB로알려진외과적또는약리적인거세와항안드로겐에의해억제된다. 단일요법과 CAB를비교하는많은연구가대조적인결과를보였다. 55 가장최근의 systemic reviews 와메타분석에따르면, 5년의추적관찰에서, CAB는단일요법에비해약간의생존율증가를보였다 (<5%) 소화기, 안과적그리고혈액학적부작용은 CAB에서더심하다. 2. 최소남성호르몬차단 ( 말초남성호르몬차단 ) Minimal androgen blockade (or peripheral androgen blockade) 최소남성호르몬차단은 finasteride 와비스테로이드성항안드로겐의병합에의해구성된다. 항안드로겐은 DHT가수용체에붙어완성되는반면에 finasteride 는전립선내의 DHT의수치를 5-α-reductase 의억제에의해감소시킨다. 이것은테스토스테론치가정상적인성기능과합리적인삶의질을보장하는범위로유지하게한다. 예비연구에서최소남성호르몬차단은환자의삶의질향상측면에서는매력적이나, 연구가더필요하다. 3. 간헐적 (intermittent: IAD) 대지속적 (continuous: CAD) ADT 여전히불분명하지만, 장기간의 CAB는악성세포를완전히제거못하고다양한기간 ( 평균 24개월 ) 후에남성호르몬비의존적으로재발하게되어간헐적남성호르몬차단 (IAD) 개념이도입되었다. IAD의장점은치료하지않는기간동안의삶의질보존과치료비용감소이다. 1) 2상결과최근에발표된 systematic review에서 PSA 반응과증상의호전은 CAB와비슷했다. 그러나이연구는이질적인환자들을포함했고다른거세 PSA 수치을사용했다는제한점이있다. 주요결과는다음과같다. - 대부분의환자는 LHRH 작용제 (± 항안드로겐 ) 로치료받았다 - 치료를받지않는기간에도주기기간은안정적이었다. - 테스토스테론의회복은첫번째주기에는빈번했고다음부터는감소하는경향이있었다. 70 전립선암치료 : 길라잡이 2012

84 - 조기불응상태의조기발생은흔하지않았다. - 전체적인내성은받아들일만했고삶의질, 특히성기능에서의이득이있었다. 이러한발견들은 IAD의잠재적인이득을의미한다. 그러나무작위시험들이동물실험에의해확인된생존율향상의가능성확인하기위해요구된다. 2) 무작위대조연구전체적으로, 8개의무작위의시험이진행중이며일부결과만보고되었다. 1,300명이상의환자를대상으로두개의대단위연구가있으며, SWOG 9346은전이환자, SWOG JPR7은방사선치료후재발한환자를대상으로한다. 3) 요약 - The South West Oncology Group (SWOG) 9346 시험 : 전립선암병기 D2 환자 1,134명을대상으로, ADT 유도 7개월 (PSA 감소 4ng/mL 미만 ) 후무작위로간헐적혹은지속적 ADT치료를하여두군간에생존의차이가없다고예비분석자료를제시하였다 IAD와 CAB사이평균 47개월의추적관찰한 173명의무작위추출한환자들에서전반적인생존율과 PFS에서어떤차이도관찰되지않았으며, 삶의질역시차이가없었다 CPA의경우, 366명환자를대상으로평균추적관찰 66개월시, 전체생존율의차이가없었다. 64 4) 혼합된인구 (Mixed populations) IAD집단이 CAD집단만큼진행된전립선암에서남성호르몬의존성을유지한다고가정했을때 3년후의진행은 CAD집단 (38.9%) 보다 IAD집단 (7%) 이확실히낮았다. 5) SEUG 시험결과 (SEUG trial results) 지금까지, 대규모시험결과는 the South European Uro-Oncological Group (SEUG) 에의해시행된것이다. 65 3개월의도입후에 (2주간의 CPA 후매달 LHRH 작용제+CPA), PSA가 4ng/ml 이하혹은 80% 이상의감소된환자를대상으로 IAD와 CAB로무작위분류하여비교한바, 진행, 전반적인생존율, 삶의질에차이가없었다. CAB에서부작용이빈번하였으며성기능의감소가있었다. 6) IAD의다른이득 IAD는호르몬감수성상태의증가나전반적인생존율증가와연관이있어보이지않으며, 비록삶의질이득이한연구를제외하고기대했던것보다적거나없더라도, 64 IAD는더높은순응도를보이며때때로성기능의보존효과를보인다. 65 다른장기이득으로는입증되지않았지만, 뼈보호 66,67 나대사증후군을막는보호효과이다. 테스토스테론의회복은많은연구에서보여진다. 61 7) ADT중지나재시작의최선의역치 ADT 중지나재시작의최선의역치는경험적이며 IAD의가장좋은적응은아직완전히정의되지않았으나, 61,67,68 국소적으로진행하거나재발한환자중 ADT에완벽한초기반응을보이는환자일것이다. 아래사항을참고한다. 61,69 - IAD는간헐적거세를기초로한다. 따라서거세를일으키는약만이 IAD에사용에고려된다. - 연구된결과들이 CAB에근거하여서시행되었으므로 LHRH 작용제단독으로이용되는것에대해서는확실하지않다. 그러나이전의무작위연구결과에근거하여 LHRH 대항제는단독으로이용가능하다. - 첫 ( 유도 ) 주기는 6 9개월간유지되어야하며, 그렇지않으면, 테스토스테론이회복될가능성이낮아진다. 호르몬치료 71

85 - 환자가모든아래의기준을모두만족한경우에만 IAD를시행할수있다. 잘인지하고순응하는환자 어떤임상적인진행도없는것 : 명백한 PSA 반응, 전이환자에서 4ng/mL 이하혹은재발환자에서 0.5ng/mL 이하로유지되는경우 - 치료중단시엄격한추적관찰이가능 : 3 6개월마다진찰 ( 더진행된겨우더자주 ), PSA는표준화가보장된같은실험실에서측정되어야만한다 치료는환자가임상적진행이있거나, 미리정해진 PSA 수치, 임상적역치 ( 보통전이환자가아닐때에 4ng/mL, 전이환자일때 10 15ng/mL) 이상에다다르면다시시작되어야한다. - 같은치료를최소 3 6개월간사용한다. - 연속된치료주기는호르몬불응을보일때까지같은방법으로한다. 결론적으로, IAD는다양한임상환경에서최근에널리사용되며, 더이상연구대상이아니다. 8) IAD에서치료받지않는기간의증가최근에, IAD에서치료받지않는기간을늘리려는시도가있었다. 비록 finasteride 를사용한호르몬억제가제안되었지만, 70 finasteride 는무작위시험을한적도없고, 전립선암에서의사용이아직까지검증되지않았다. 71 COX-2 억제제나항혈관형성제제같은비호르몬제제가시험되고있다. 4. 즉각적 vs 연기 ADT (Immediate vs deferred ADT) 진행성전립선암에서호르몬치료의도입시기에대해서는여전히논란이있다. 국소암과자각증상이없는전이암에 ADT가즉시시행되어야하는가와임상적인진행의증상이나신호가있을때까지 ADT를연기해야하는가? 네가지 (VACURG I, II study 9,10 MCR trial, 73 ECOG 7887 study 74 ) 양질의연구를토대로 ADT가일차치료혹은근치전립선절제술의보조요법으로사용되었던환자에서조기남성호르몬억제가질병의진행과그에따른합병증발생률을현저하게줄여준다고보고하였다. 그러나, 암관련생존을개선시키지못하고, 전체생존율에있어상대적으로작은이득을보이고, 10년후 5.5% 의절대적인위험감소만을나타낸다고보고하였다 년부터, 근치전립선절제술이후모든 pn+ 환자들에게즉각적인 ADT는몇가지이유들로의문을초래하였고, 76 Messing trial, 74 SEER 데이터베이스, EORTC 연구에서도즉각적인 ADT의실제효과에대해의문을제기한다. 77 ASCO 가이드라인은남성호르몬에민감한, 전이된, 재발한혹은진행중인전립선암의최초호르몬치료에대하여연구데이터가보고될때까지무증상의진행성전립선환자에서호르몬치료의시작은추천하지않는다고결론지었다. 47 호르몬치료요법의적응증 Table 1. Indications for hormone therapy Homone therapy Indications for castration M1 symptomatic Benefit To palliate symptoms and to reduce the risk for potentially catastrophic sequelae of advanced disease (spinal cord compression, pathological fractures, ureteral obstruction, extraskeletal metastasis) Even without a controlled randomised trial, this is the standard of care and must be applied and considered as level 1 evidence 72 전립선암치료 : 길라잡이 2012

86 M1 asymptomatic N+ Locally advanced M0 Locally advanced disease treated with radiotherapy Locally advanced asymptomatic unfit forlocal definitive treatment Anti-androgens Short-term administration Non-steroidal anti-androgen monotherapy Immediate castration to defer progression to a symptomatic stage and prevent serious disease progression-related complications An active clinical surveillance protocol might be an acceptable option in clearly informed patients if survival is the main objective Immediate castration to prolong PFS and even OS Might be questioned in single micrometastasis after extended lymph node dissection and radical prostatectomy Immediate castration to improve cancer-free survival High-risk d Amico: combined and prolonged ADT Intermediate-risk d Amico If low dose (<75 Gy) radiotherapy: 6 months of ADT If high dose (>75 Gy) radiotherapy: ADT questionable Limited OS improvement not related to a CSS benefit To reduce the risk of the flare-up phenomenon in patients with advanced metastatic disease who are to receive an LHRH agonist Primary monotherapy as an alternative to castration in patients with locally advanced PCa (T3-4, any N, or any T) No place in localised disease as a single-treatment modality Combined with radiotherapy: no clear recommendation is possible at the present time 다양한치료에대한금기증 Therapy Bilateral orchiectomy Oestrogens LHRH agonists alone Anti-androgens Contraindications Psychological reluctance to undergo surgical castration Known cardiovascular disease Patients with metastatic disease at high risk for clinical flare up phenomenon Localised PCa as primary therapy 성 적 예후는진단시등급과병기에의해결정되며, M1일경우, 중앙전체생존율은 28개월에서 53개월, 56 호르몬치료를받은전이성암으로진단된환자중 7% 만 10년후에생존해있다. 79 국소적으로많이진행된 M0환자에서의중앙전체생존율은종종 10년이넘는것으로보고되고있다. 57 부작용, 삶의질, 호르몬치료의비용 장기 ADT의부작용은잘알려져있다. 어떤부작용은특히젊은남성의삶의질에큰영향을미칠수있으며, 어떤약제들은연령의증가와관련된다양한문제를발생시킨다. 비스테로이드성항안드로겐단독요법은테스토스테론수치를정상적으로유지하고, 비교적내성이좋기때문에선택적인환자에서이용이증가되고있다. 1. 성기능 호르몬치료의잘알려진부작용은성욕의감소와발기부전이다. 발기부전에대한치료는특별한것은없다. 호르몬치료 73

87 2. 홍조 홍조는아마 ADT의부작용중가장잘알려져있으며, 치료후 3개월후에나타나며, 대부분의환자에서오랫동안지속되고, 삶의질에큰영향을미친다. 80 치료방법은호르몬치료와항우울제가있다. 호르몬치료는에스트로겐수용체조절제혹은저용량의에스트로겐치료이며즉, DES mg/day는홍조의빈도와정도를줄일수있다. 두치료모두심혈관계합병증의위험이있다. 91 Soya phytoestrogen 는유방암환자에서의홍조에는유용하지만, 82 남자에서는평가된적이없다. Megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate, CPA 등도효과가있고, 80% 의환자가 CPA 83 와 chlormadinone 84 에서효과가있다. 항우울제도효과가있을수있다. Venlafaxine 는유방암환자에서효과를보이는것으로알려져있고, sertraline은전립선암이있는남성에서효과가있는것으로알려져있다. 85 그러나잘설계된연구가아직없다. 3. ADT 의다른전신부작용 최근에다른전신작용, 즉, 골문제, 비만, sarcopenia, 지질변화, 인슐린저항, 대사성질환, 당뇨, 심혈관계문제등이문제가되고있다. 96 1) 비전이성골절 ADT는시간의존적으로뼈재흡수증가와골밀도의감소로비전이성뼈골절을증가시킨다. 골절가능성을상대적으로 45% 증가시키고, 97 남성에게서높은치사율을보이는골반골절과연관이있다. 98 운동과칼슘을보충하는것이효과적인결과를보인다. (1) Biphosphates 최근에, pamidronate, alendronate, zoledronic acid와같은 bisphsphate가골반뼈와척추에서골밀도를일년에 7% 씩상승시킨다고알려졌다. Zoledronic acid의정확한사용방법은잘알려져있지않으며, 한연구에서는 3주마다한번씩이효과적이라고보고했지만 89, 다른연구에서는 1년에한번사용하는것으로도비슷한결과를보였다고한다. 90 이들치료의용량과시간에의존적으로발생하는턱괴사의예방을위해적절한사용법은매우중요하다. 91 치료시작시골밀도는치료법을결정하는데중요하다. 92 골다공증이있는환자에게는 1년마다투여하면불충분하므로 3개월마다투여하는것이좋다. (2) Denosumab 2009년에파골세포의기능, 활동, 생존에중요한매개체인 RANKL 에대한인간단일클론항체인 denosumab이등장하면서뼈의보호에관하여커다란진전이있었다. ADT를받는 1,468 명의비전이성전립선암환자에게 6개월간피하로 denosumab 60mg, 혹은위약치료를하여 93 denosumab 은요추골밀도가 5.6% 증가하는반면위약쪽은 1% 감소하였다. 이효과는양집단에서독성및부작용은차이가없었으며, 턱뼈골괴사와척추골절의지연치유또한없었다. (3) 삶의변화장기간 ADT를시작하기전에골밀도의정확한평가가필요하다. 처음부터골밀도가낮다는것은 (T-score 2.5이상, 다른위험인자가있다면 1이상 ) 차후에비전이성골절이일어날가능성이높다는뜻이므로, 예방적 bisphosphonate 치료를일찍시작해야할필요성이있다. 74 전립선암치료 : 길라잡이 2012

88 (4) 비만과근육감소증비만과근육감소증은흔하고조기에발생하며, ADT의첫해부터잘일어난다. 체지방량이 10% 정도까지증가하며, 체지방량은 3% 정도까지감소한다. 95 양쪽의변화모두골절의위험을높인다. 2) 지질농도지질의변화또한매우빈번하며치료의첫 3개월동안에발생한다. 94 ADT는인슐린민감도를감소시킬뿐아니라금식시혈장인슐린농도를증가시키는데 95 이는인슐린저항성의표지자가된다. 3) 대사증후군대사증후군은비의존적심혈관계질환의위험요인과연관되어있고, 종종인슐린저항성과도연관되어있다. 대사증후군의출현빈도는치료받지않은환자보다 ADT 도중에더높게나타난다. 96 4) 심혈관계질환 ADT는당뇨, 심혈관계질환, 그리고심근경색의위험성을증가시키는것과연관되어있다. 108 치료후 1년동안새로운심혈관질환의위험도를 20% 증가시킨다고보고되었다. 97 최근에 RTOG 자료의분석을통해 ADT의기간과는관계없이심혈관계위험도를증가시킨다고보고되었다. 98 그러나최근에, RTOG , EORTC 30891, 혹은 EORTC 22863에서이러한관측들은재논의되었고, 심혈관계사망률의증가는나타나지않는다고제기되었다. 요약해보면, 6개월혹은그미만의 ADT는심혈관계이환율증가와연관되어있지만심혈관계사망률에관련된자료에서는어느정도부합되지않는결과가나타났다. 다시말하면, 예방은체중감소, 운동량증가, 더나은영양섭취및금연과같은비특이적방법과연관되어있다. 삶의질 M1 전립선암, 739명의환자를대상으로연구한결과고환절제술 +flutamide 군이고환절제술+위약에비해첫 6개월에삶의질이낮았다. 삶의질에관한자료는증거가부족하기때문에보다많은연구가필요하다. 100 비용효과적인호르몬치료의선택 최근의메타분석과문헌들의검토는진행된전립선암에대한다양한장기간남성호르몬억제치료에대한비용효율을평가했다. 환자가받아들이기만한다면양측고환절제가높은질의생존을제공하는가장비용효과적인 ADT 이며, CAB는건강상의이득에비해높은비용이드는경제적으로가장매력없는치료라고결론지었다. 또한원격전이로부터증상이나타난시점에서는 ADT를통해최대의삶의질을얻었고, 최소의비용이들었다. 80 결과적으로일단 ADT가시작되어명백한반응이보여진다면, IAD가치료의비용을낮추는데유용한방법이될수있다. 결 론 - 진행성전립선암환자에서 ADT는암의진행을늦출수있으며, 암으로인한증상의발생을예방하여, 증상의완화에효과적이나생존을연장하는지는확실하지않다. - 진행성전립선암환자에서 LHRH 작용제와양측고환절제술은동등한효과를가진다. 호르몬치료 75

89 - 단일요법으로비스테로이드성항안드로겐은국소진행성전립선암환자에고려할수있다. - 전이성전립선암환자에서 ADT에비스테로이드성항안드로겐의추가는약간의생존율의향상을보이나, 그로인한부작용과비용의증가및삶의질을떨어뜨린다. - 간헐적 ADT 요법은부작용을감소시키며, 지속적 ADT 요법과생존율의차이가없다는장점으로널리사용되나, 현재장기간의대단위연구가진행중이므로이에대한확인이필요하다. - 진행성전립선암환자에서즉각적 ADT는지연에비하여합병증의발생을억제한다. 그러나생존율의향상은미약하며, 암특이생존율은차이가없다. - 양측고환절제술은전이성전립선암환자에서증상이발생시시행하였을경우비용대비가장높은효과를보인다. 참고문헌 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol 2002;167(2P 2):948-51, discussion Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43: McLeod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;61(2 Suppl 1): Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am 1975; 2(1): Silver RI, Wiley EL, Davis DL, et al. Expression and regulation of steroid 5-a-reductase 2 in prostate disease. J Urol 1994;152(2 Pt 1): Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56(6): Desmond AD, Arnold AJ, Hastie KJ. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia. Technique, results and implications. Br J Urol 1988;61(2): Oh WK. The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2002;1(2): Byar DP. Proceedings: the Veterans Administration Co-operative Urological Research Group studies of cancer of the prostate. Cancer 1973;32(5): Jordan WP Jr, Blackard CE, Byar DP. Reconsideration of orchiectomy in the treatment of advanced prostatic carcinoma. South Med J 1977;70(12): Scherr DS, Pitts WR Jr. The non-steroidal effects of diethylstilbestrol: the rationale for androgen deprivation therapy without estrogen deprivation in the treatment of prostate cancer. J Urol 2003;170(5): Hedlund PO, Ala-Opas M, Brekkan E, et al; Scandinavian Prostatic Cancer Group. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer-scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol 2002;36(6): Hedlund PO, Damber JE, Hagerman I, et al; SPCG-5 Study Group. Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol 2008;42(3): Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol 1999;161(1): Farrugia D, Ansell W, Singh M, et al. Stilboestrol plus adrenal suppression as salvage treatment for patients failing treatment with luteinizing hormone-releasing hormone analogues and orchidectomy. BJU Int 2000;85(9): Rosenbaum E, Wygoda M, Gips M, et al. Diethylstilbestrol is an active agent in prostate cancer patients after failure to complete androgen blockade. Proc ASCO J Clin Oncol 2000;349:1372A 17. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000;132: Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castration? Urology 2003;62: Agarwal DK, Costello AJ, Peters J, et al. Differential response of prostate specific antigen to testosterone surge 76 전립선암치료 : 길라잡이 2012

90 after luteinizing hormone-releasing hormone analogue in prostate cancer and benign prostatic hypertrophy. BJU Int 2000;85(6): Schally AV. Luteinizing hormone-releasing hormone analogs: their impact on the control of tumourigenesis. Peptides 1999;20(10): Limonta P, Montagnani MM, Moretti RM. LHRH analogues as anticancer agents: pituitary and extrapituitary sites of action. Expert OpinInvestig Drugs 2001;10(4): Oefelein MG, Cornum R. Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol 2000;164(3 Pt 1): Bubley GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? Urology 2001;58(2 Suppl 1): McLeod DG, Zinner N, Tomera K, et al. A phase 3, multicentre, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001;58(5): Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, et al. A phase 3, multicentre, open label, randomized study ofabarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167(4): FDA/CDER. FDA approves new drug for advanced prostate cancer. November 25, Van Poppel H, Tombal B, de la Rosette JJ, et al. Degarelix: a novel gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor blocker-results from a 1-yr, multicentre, randomised, phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008;54(4): Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102(11): Anderson J. The role of antiandrogenmonotherapy in the treatment of prostate cancer. BJU Int 2003;91(5): Iversen P. Antiandrogenmonotherapy: indications and results. Urology 2002;60(3 Suppl 1): McLeod DG. Tolerability of non-steroidal antiandrogens in the treatment of advanced prostate cancer. Oncologist 1997;2(1): Dole EJ, Holdsworth MT. Nilutamide: an antiandrogen for the treatment of prostate cancer. Ann Pharmacother 1997;31(12): Dijkman GA, Janknegt RA, de Reijke TM, et al. Long-term efficacy and safety of nilutamide plus castration in advanced prostate cancer, and the significance of early prostate specific antigen normalization. International Anandron Study Group. J Urol 1997;158(1): Desai A, Stadler WM, Vogelzang N. Nilutamide: possible utility as a second-line hormonal agent. Urology 2001;58(6): Kassouf W, Tanguay S, Aprikian AG. Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails. J Urol 2003;169(5): Narayana AS, Loening SA, Culp DA. Flutamide in the treatment of metastatic carcinoma of the prostate. Br J Urol 1981;53(2): Sogani, Vagaiwala MR, Whitmore WF Jr. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy. Cancer 1984;54(4): Lundgren R. Flutamide as primary treatment for metastatic prostatic cancer. Br J Urol 1987;59(2): Delaere KP, Van Thillo EL. Flutamidemonotherapy as primary treatment in advanced prostatic carcinoma. SeminOncol 1991;18(5 Suppl 6): PavoneMacaluso M. Flutamidemonotherapy versus combined androgen blockade in advanced prostate cancer. Interim report of an Italian multicentre, randomized study. SIU 23rd Congress 1994:354A 41. Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, et al. Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur Urol 1997;32(4): Tyrrell CJ, Denis L, Newling DWW, et al. Casodex mg daily, used as monotherapy for patients with advanced prostate cancer. An overview of the efficacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose-ranging studies. Casodex Study Group. Eur Urol 1998;33(1): Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 1999;39(1): Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, et al. A randomized comparison of Casodex (bicalutamide) 150mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33(5): Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ, et al. Is there a role for antiandrogenmonotherapy in patients with metastatic 호르몬치료 77

91 prostate cancer? Prost Cancer Prost Dis 2001;4(4): Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al. Bicalutamidemonotherapy compared with castration in patients with non-metastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of follow up. J Urol 2000;164(5): Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA, et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22(14): Boccardo F, Rubagotti A, Battaglia M, et al. Evaluation of tamoxifen and anastrozole in the prevention ofgynecomastia and breast pain induced by bicalutamidemonotherapy of prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23(4): Fradet Y, Egerdie B, Andersen M, et al. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of gynaecomastia and breast pain associated with bicalutamide 150 mg monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised, placebo-controlled, dose-response study. Eur Urol 2007;52(1): Bedognetti D, Rubagotti A, Conti G, et al. An open, randomised, multicentre, phase 3 trial comparing the efficacy of two tamoxifen schedules in preventing gynaecomastia induced by bicalutamide monotherapy in prostate cancer patients. Eur Urol 2010;57(2): Dicker AP. The safety and tolerability of low-dose irradiation for the management of gynaecomastia caused by antiandrogenmonotherapy. Lancet Oncol 2003;4(1): Van Poppel H, Tyrrell CJ, Haustermans K, et al. Efficacy and tolerability of radiotherapy as treatment forbicalutamide-induced gynaecomastia and breast pain in prostate cancer. Eur Urol 2005;47(5): Smith MR, Goode M, Zietman AL, et al. Bicalutamidemonotherapy versus leuprolidemonotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol 2004;22(13): Wadhwa VK, Weston R, Mistry R, et al. Long-term changes in bone mineral density and predicted fracture risk in patients receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer, with stratification of treatment based on presenting values. BJU Int 2009;104(6): Moul JW. Twenty years of controversy surrounding combined androgen blockade for advanced prostate cancer. Cancer 2009;115(15): Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N, et al. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evidence Report/Technology Assessment No. 4. AHCPR Publication No. 99-E0012, May 1999, Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services, Rockville, MD 57. [No authors listed] Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 2000;355(9214): Schmitt B, Bennett CL, Seidenfeld J, et al. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:D Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PF, et al. Combined androgen blockade with non-steroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review. Urology 2001;57(4): Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, et al. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002;95(2): Abrahamsson PA. Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2010;57(1): Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al; Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006; 24(24): Mottet N, Goussard M, Loulidi S, et al. Intermittent versus continuous maximal androgen blockade in metastatic (D2) prostate cancer patients. A randomized trial. Eur Urol Suppl 2009;8(4): Verhagen PCMS, Wissenburg LD, Wildhagen MF, et al. Quality of life effects of intermittent and continuous hormonal therapy by cyproterone acetate (CPA) for metastatic prostate cancer. Eur Urol Suppl 2008;7(3):206, abstract Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009;55(6): Higano C, Shields A, Wood N, et al. Bone mineral density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression. Urology 2004;64(6): Shaw GL, Wilson P, Cuzick J, et al. International study into the use of intermittent hormone therapy in the 78 전립선암치료 : 길라잡이 2012

92 treatment of carcinoma of the prostate: a meta-analysis of 1446 patients. BJU Int 2007;99(5): Salonen AJ, Viitanen J, Lundstedt S, et al; FinnProstate Group. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol 2008;180(3):915-9; discussion Boccon-Gibod L, Hammerer P, Madersbacher S, et al. The role of intermittent androgen deprivation in prostate cancer. BJU Int 2007;100(4): Scholz MC, Jennrich RI, Strum SB, et al. Intermittent use of testosterone inactivating pharmaceuticals usingfinasteride prolongs the time off period. J Urol 2006;175(5): Wang Y, Gupta S, Hua V, et al. Prolongation of off-cycle interval by finasteride is not associated with survival improvement in intermittent androgen deprivation therapy in LNCaP tumor model. Prostate 2010;70(2): Bayoumi AM, Brown AD, Garber AM. Cost-effectiveness of androgen suppression therapies in advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92(21): [No authors listed] Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997;79(2): Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341(24): Nair B, Wilt T, MacDonald R, et al. Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD Schumacher MC, Burkhard FC, Thalmann GN, et al. Good outcome for patients with few lymph node metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 2008;54(2): Wong Y, Freedland S, Hudes G, et al. Androgen deprivation therapy (ADT) for node positive prostate cancer. ASCO Annual Meeting 2007;25(18S):abstract Studer UE, Whelan P, Albrecht W, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial J Clin Oncol 2006;24(12): Tangen CM, Faulkner JR, Crawford ED, et al. Ten-year survival in patients with metastatic prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2003;2(1): Kruus LK, Palmer S, Malkowicz S, et al; University of Pennsylvania Cancer Center, Philadelphia, PA. The influence of fatigue and hot flashes on the quality of life in prostate cancer patients ASCO Meeting, May, San Francisco, USA, p Steiner MS, Raghow S. Antiestrogens and selective estrogen receptor modulators reduce prostate cancer risk. World J Urol 2003;21(1): Smith MR. Complementary and alternative therapies for advanced prostate cancer. HematolOncol Clin North Am 2001;15(3): Eaton AC, McGuire N. Cyproterone acetate in treatment of post-orchidectomy hot flushes. Doubleblind cross-over trial. Lancet 1983;2(8363): Sakai H, Igawa T, Tsurusaki T, et al. Hot flashes during androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone agonist combined with steroidal or nonsteroidalantiandrogen for prostate cancer. Urology 2009;73(3): Quella SK, Loprinzi CL, Sloan J, et al. Pilot evaluation of venlafaxine for the treatment of hot flashes in men undergoing androgen ablation therapy for prostate cancer. J Urol 1999;162(1): Isbarn H, Boccon-Gibod L, Carroll PR, et al. Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: consider both benefits and risks. Eur Urol 2009;55(1): Smith MR, Boyce SP, Moyneur E, et al. Risk of clinical fractures after gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J Urol 2006;175(1):136-9; discussion Cree M, Soskolne CL, Belseck E, et al. Mortality and institutionalization following hip fracture. J Am GeriatrSoc 2000;48(3): Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169(6): Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007; 25(9): Migliorati CA, Siegel MA, Elting LS. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term complication of bi- 호르몬치료 79

93 sphosphonate treatment. Lancet Oncol 2006;7(6): Wadhwa VK, Weston R, Parr NJ. Frequency of zoledronic acid to prevent further bone loss in osteoporotic patients undergoing androgen deprivation therapy for prostate cancer. BJU Int 2009 Nov 13. [Epub ahead of print] 93. Smith MR, Egerdie B, Hernández Toriz N, et al; Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009;361(8): Smith MR. Changes in fat and lean body mass during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. Urology 2004;63(4): Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(4): Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006;24(24): Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, et al; and the Urologic Diseases in America Project. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007;110(7): Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, et al. Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG Eur Urol 2008;54(4): Roach M 3rd, Bae K, Speight J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term results of RTOG J Clin Oncol 2008;26(4): Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst 1998;90(20): 전립선암치료 : 길라잡이 2012

94 5. II. 각론 근치치료후추적관찰 Follow-up after Primary Treatment with 근치전립선절제술이나방사선치료또는수술과방사선치료의병용치료를모두일차치료 (curative treatment) 라고한다. HIFU는아직치료실패를정의하는정확한 PSA 수치가정해져있지않으며, 일차치료라기보다는대체치료로분류되지만일차치료와동일한추적관찰일정을따른다. 이러한일차치료후추적관찰을하는이유는치료후재발을조기발견하여이에대한이차치료또는조기호르몬치료를시행하여환자를적절히처치하기위함이다. 추적관찰은임상상황에따라다양한데, 보통아래에언급한방법들이전립선암의악화또는잔존암을발견하는데사용하는검사들이며 PSA와직장수지검사가가장일반적으로시행해야하는검사들이고, 전립선암과연관된병력을청취하여전립선암의악화나전립선암치료와연관된합병증의증상들을확인하고, 이와함께환자의정신적인측면도고려해야한다. 환자의치료와연관된합병증에대한추적관찰은개개인마다매우다르므로여기서다루진않고, 여기서는전립선암에대한추적관찰에대해서만언급하기로한다. PSA monitoring 일차치료후가장기본적인추적관찰방법은 PSA monitoring 이다. 이전의여러연구에서 PSA 재발은거의항상임상적으로확인되는재발보다먼저나타났기때문이다. 1-7 그러나한번의 PSA 상승만으로재발을확신할수없기때문에한번의 PSA 상승만으로이차치료를결정해서는안되며, PSA 수치를재확인한후이차치료를고려하는것이추천된다. 1. PSA 진행 (progression) 의정의 치료실패를정의하는 PSA 수치는일차치료가수술이었는지방사선치료였는지에따라다르다. 근치전립선절제술후에는두번의연속적인 0.2ng/mL 이상의 PSA 상승이관찰될때재발로정의한다. 8,9 방사선치료후생화학적재발은최근까지도 1996년 ASTRO 의권고사항에따라 3번의연속적인 PSA 상승으로정의하여왔지만 2006년에 RTOG- ASTRO Consensus Conference 에서좀더임상적인결과와연관성이높은방사선치료실패의새로운정의가확립되었다. 10,11 방사선치료후실패의새로운정의는방사선치료후 PSA 최저점 (nadir) 보다 2ng/mL 이상의상승이다. 11 이정의는호르몬치료의동반유무에상관없이적용가능하다. HIFU나냉동수술요법후에는 PSA 생화학적재발에대해여러가지기준들이사용되고있다. 12 대부분은치료후기 근치치료후추적관찰 81

95 준치를 1ng/mL 주변으로잡고있으며, 동반된전립선조직검사가음성이어야한다. 그러나아직까지는이러한수치와임상적인악화또는생존율에대한자료가부족하기때문에정확한재발의정의를내리는데에는어려움이있다. 2. 근치전립선절제술후 PSA monitoring PSA 수치는성공적인수술후 6주가되면거의측정할수없는수치로감소하게된다. 13 지속적으로 PSA 수치가높다면 PSA를생산하는조직이체내에남아있다는것을의미하며, 보통은수술전발견하지못했거나발견할수없을정도로미세한전이가있거나수술절제면양성으로인한잔존암의가능성이있다고생각하게된다. 빠르게증가하는 PSA 수치 ( 높은 PSA 속도, 짧은 PSA 배가시간 ) 는전이를의미한다. 반면수술후일정시간이지난후천천히증가하는 PSA 수치는주로국소재발을의미한다. 14,15 드물지만국소재발과전신전이는모두 PSA 수치가측정할수없을정도로낮을때에도일어날수있다. 16,17 이러한상황은주로조직검사에서좋지않은분화도를보이는환자에서나타나게된다. 이를역설적으로표현하자면분화도가좋은환자 (pt3, pn0, Gleason 점수 <8) 에서는질병에대한병력청취와함께 PSA 측정만으로도추적관찰로서충분할수있음을의미한다. 3. 방사선치료후 PSA monitoring 방사선치료후 PSA 수치는수술후 PSA에비교해서천천히떨어진다. 방사선치료후 PSA 최저점의적정수치는논란이많지만 PSA 최저점이 0.5ng/mL 미만이면더나은치료결과를보이는경향이있다. 18 방사선치료후 PSA가최저점까지이르는시간은매우길어서때로는 3년이상이걸리기도한다. PSA가최저점보다 2ng/mL 이상증가하면방사선치료후생화학적재발로정의한다. 11 또한방사선치료후 PSA 배가시간은국소재발과전이를구별하는데도움이될수있다. 한연구에서국소재발한환자의평균 PSA 배가시간은 13개월이었으나전신재발환자의평균 PSA 배가시간은 3개월이었다. 19 직장수지검사 직장수지검사는국소재발여부를확인하기위해시행하며, 일차치료특히방사선치료후직장수지검사소견을해석하기는매우어렵지만새롭게발견된결절에대해서는국소재발에대한의심을해야한다. 국소재발은 PSA 상승을동반하지않는경우도있다. 16,17 그러나이런경우는보통분화도가좋지않았던환자에서주로나타나게된다. 그러므로분화도가좋은경우는 PSA 측정만으로도충분할수있지만분화도가좋지않았던경우는 PSA 측정과직장수지검사를함께시행하는것이국소재발이나전이를확인하는데더유용할수있다. 경직장초음파촬영및조직검사 경직장초음파검사촬영및조직검사는증상이없는환자에서보통시행하지않으며, 최근생화학적재발후에아주드물게시행되고있다. 초음파는단독으로는진단방법이될수는없고, 조직검사와동반하여시행하여국소재발유무를확인할수있다. 이방법의목적은국소재발의조직학적진단이며, 이방법은국소재발여부가명확하지않은경우에만치료결정을위해고려할수있다. 82 전립선암치료 : 길라잡이 2012

96 뼈스캔 뼈스캔은골전이를확인하기위해시행한다. 증상이없는환자에서는기본적인추적검사를위해권유되고있지않지만 PSA 상승이있고, PSA의상승이추가치료를결정해야되는수치인경우에는시행하여야한다. 또한골전이가 PSA 상승없이도일어날수있으므로, 골격계증상이있는환자에서도시행해야한다. 16,17 CT 또는 MRI 증상이없는환자에서는 CT나 MRI를일반적인추적검사방법으로사용하지않지만생화학적재발후에치료결정전선택적으로사용될수있다. 결 론 전립선암치료후재발하는환자들은대부분조기에위의방법들을통해발견이되며, 재발의임상증상은그로부터몇년후에야나타나게된다. 이렇게증상이늦게나타나기때문에치료실패위험이높은환자들은치료후첫 1년간은더자세히추적관찰해야한다. 일반적으로전립선암과연관된병력청취, PSA 측정, 직장수지검사가일차치료후 3, 6, 12개월째추천되며, 그후에는일차치료후 3년까지는 6개월간격으로, 그후에는 1년간격으로 PSA와직장수지검사를시행하는일정이권고되나종양이나환자의특성에따라위에언급한일정에변화를줄수도있다. 예를들어분화가나쁜국소진행암이나또는절제면양성인환자는분화가좋고, 국소암또는절제면음성인환자보다더자세한추적관찰이요구된다. 참고문헌 1. Kim IY, Hwang EA, Mmeje C, Ercolani M, Lee DH. Impact of posterior urethral plate repair on continence following robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Yonsei Med J 2010;51: Kim SC, Jeong I, Song C, Hong JH, Kim CS, Ahn H. Biochemical recurrence-free and cancer-specific survival after radical prostatectomy at a single institution. Korean J Urol 2010;51: Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001;28: Rosser CJ, Chichakli R, Levy LB, Kuban DA, Smith LG, Pisters LL. Biochemical disease-free survival in men younger than 60 years with prostate cancer treated with external beam radiation. J Urol 2002;168: Horwitz EM, Thames HD, Kuban DA, Levy LB, Kupelian PA, Martinez AA, et al. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: a multi-institutional pooled analysis. J Urol 2005;173: Taylor JA 3rd, Koff SG, Dauser DA, McLeod DG. The relationship of ultrasensitive measurements of prostate-specific antigen levels to prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. BJU Int 2006;98: Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ, Jr., Lilja H, et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 2006;24: Boccon-Gibod L, Djavan WB, Hammerer P, Hoeltl W, Kattan MW, Prayer-Galetti T, et al. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2004;58: Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000;163: 근치치료후추적관찰 83

97 10. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37: Roach M, 3rd, Hanks G, Thames H, Jr., Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65: Franklin SR, Brunso-Bechtold JK, Henkel CK. Unilateral cochlear ablation before hearing onset disrupts the maintenance of dorsal nucleus of the lateral lemniscus projection patterns in the rat inferior colliculus. Neuroscience 2006;143: Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, Johnstone IM, Freiha F, Redwine EA, et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol 1989;141: Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemens JQ, et al. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 1994;43: Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152: Oefelein MG, Smith N, Carter M, Dalton D, Schaeffer A. The incidence of prostate cancer progression with undetectable serum prostate specific antigen in a series of 394 radical prostatectomies. J Urol 1995;154: Leibman BD, Dillioglugil O, Wheeler TM, Scardino PT. Distant metastasis after radical prostatectomy in patients without an elevated serum prostate specific antigen level. Cancer 1995;76: Ray ME, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, et al. PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: Hancock SL, Cox RS, Bagshaw MA. Prostate specific antigen after radiotherapy for prostate cancer: a reevaluation of long-term biochemical control and the kinetics of recurrence in patients treated at Stanford University. J Urol 1995;154: 전립선암치료 : 길라잡이 2012

98 6. II. 각론 호르몬치료후추적관찰 Follow-up after Hormonal Treatment 배 경 호르몬치료를받는전립선암환자의대부분은진단당시암이전이된상태이거나국소진행된상태의환자이다. 생화학적재발이증상의급속한진행과관련이있음을고려해볼때, 이러한점들이환자추적관찰의일정에영향을주는요인이될것이다. 추적관찰의목적 추적관찰의주목적은다음과같다. - 치료반응의감시 - 치료순응도의평가 - 내분비치료와관련된가능한합병증의발견 - 호르몬불응발생시증상완화치료방법의선택그러나환자의불필요한경제적부담을최소화하기위하여각병기에따른추가적검사의유용성들이반드시명확히평가되어야할것이다. 거세불응성전립선암 (castration-refractory prostate cancer: CRPC) 환자들에있어비호르몬적치료의시작시기에대해서는아직까지확립되지않은상태이므로, 이러한환자들에있어추적관찰은환자개개인에맞추어조절되어야할것이다. 현재까지알려진바로는호르몬치료후의추적관찰에대한확실한지침을정립하기가쉽지않다. 추적관찰의방법 1. 전립선특이항원 (PSA) 의감시 PSA는전이성전립선암환자들의경과관찰에유용한표지자이다. 지난수십년간 PSA ( 초기의치료전수치또는초기치료 3 6개월후의 PSA 감소정도를바탕으로하여 ) 는호르몬치료후반응의지속기간을예측하는도구로서사용되었다. 1,2 초기 PSA의수치는전이성전립선암의파급정도를반영한다. 치료전 PSA 수치의예측유용성에대해서는여러연구들을통해다양하게평가되어왔으며, 치료에대한반응지속기간을예측하는것에만국한되어서는안 호르몬치료후추적관찰 85

99 될것이다. 3 PSA의변화는새로이진단된전이성전립선암환자들에있어호르몬치료개시후치료의반응을확인하기위해사용될수있다. PSA의최저치 (<0.2ng/mL) 를보이는환자들은 PSA가 ng/ml 또는 4.0ng/mL 이상인환자들에비해훨씬우수한생존율을보였다. 4 국소진행성또는전이성전립선암환자들을대상으로한다른연구들에서역시비슷한결과들을보였다. 5,6 PSA의반응은호르몬치료를받는환자들이나완치의목적으로사용한치료후의 PSA 상승에서동등하게중요하다. PSA의반응이좋았던환자는생존율역시높았다. 7,8 비록 PSA가개개의환자들에있어치료의반응을평가하는데유용한것은사실이나, 과연임상실험에서 PSA를치료의반응을보는대리인자 (surrogate end-point) 로볼수있는지에대해서는더욱불명확한상태이다. 9 병기 M1의환자들에있어호르몬치료 12 18월후에는질병의진행이일어날수있으므로, 환자들은호르몬치료에대한초기반응시기이후호르몬불응 (endocrine escape) 과관련된합병증들을발견하고치료하기위하여정기적으로감시되어야한다. 대개증상이발현되기수개월전에 PSA 수치의상승을보이기때문에증상이없는환자들에있어주기적으로 PSA를확인하는것이생화학적재발을보다조기에발견할수있다는것은이미잘알려져있는사실이다. 하지만 PSA 수치가완전히믿을만한표지자는아니며, 따라서 PSA만으로추적검사를대표할수없다는것을잊지말아야한다. PSA 수치는정상이라도임상적으로병이진행될 ( 주로골동통 ) 수도있기때문이다. 2. 크레아티닌, 헤모글로빈, 간기능검사 크레아티닌수치는진행된암종에서상부요로폐쇄 ( 경피적신루술혹은 D-J 스텐트가필요할수있는 ) 를발견하는데도움을줄수있다. 헤모글로빈및간기능검사는병의진행및호르몬치료를방해할수있는호르몬치료의독성 ( 예를들어비스테로이드성항안드로겐의간독성 ) 을평가하는데필요할수있다. 안드로겐박탈요법을받는환자들의약 20% 에서헤모글로빈의감소를보인다는사실은염두에두어야할점이다. 10 알칼리성인산분해효소 (alkaline phosphatase) 와골특이적동종효소 (bone-specific isoenzyme) 들도 M1b 병기의환자들을감시하는데사용될수있다. 이러한표지자들은 PSA와비교해볼때호르몬치료에직접적으로영향을받지않는다는장점을갖고있다. 안드로겐박탈로인한골다공증으로알칼리성인산분해효소가상승할수도있다는사실을기억해야한다. 11 이경우골특이알칼리성인산분해효소의수치를측정해보는것이도움이되겠다. 3. 뼈스캔, 초음파, 흉부 X 선검사 일반적으로정상 PSA 수치를보이는무증상의환자들의경우는저렴한비용의 PSA 검사로도병의진행을파악하는데있어신뢰성이있으므로정기검진에서반드시뼈스캔검사를시행할필요는없다 게다가뼈스캔검사의판독이어려울때가있을뿐아니라증상이없는환자에있어뼈스캔검사상새로운병변이나타나거나기존의병변이변했다고해서치료의방법이달라지지않을수있다. 임상적이나실험실검사에서병의진행이의심되는경우는흉부 X선촬영혹은신장 / 간초음파검사가필요할수있다. 영상학적검사들역시환자증상에맞추어선택되어야한다. 그러나증상이없는환자들에게이러한영상학적검사들이통상적으로추천되지는않는다. CRPC 환자에대한이런검사들은환자각각의삶의질을유지하는데초점을맞추어야한다. 장기간의호르몬치료동안초기 T-점수에맞추어정기적으로골밀도를측정하는것이추천된다 전립선암치료 : 길라잡이 2012

100 테스토스테론의측정 LHRH 작용제치료를받는대부분의전립선암환자의혈청테스토스테론수치는거세수준혹은그이하 (20ng/dL) 로떨어지게된다. 하지만환자들의 13 38% 는치료목표치에도달하지못하고, 2 17% 의환자들은 50ng/dL 에도도달하지못한다 게다가몇몇환자들은장기간의치료중에작용제를다시투여할경우테스토스테론의급증 (testosterone surge) 을경험하게된다 ( acute on-chronic effect ). 19 테스토스테론의급증은치료중어느때라도보일수있으며 (breakthrough responses), LHRH 작용제를투여받는환자들의 2 13% 에서이러한상황이나타날수있다 전립선암을치료하기위해도달해야하는테스토스테론의적정수치에대해서는연구가부족하다. 최근의연구들에서테스토스테론수치가낮을수록치료성과가좋다는보고가있을뿐이다. LHRH 남성호르몬억제요법으로치료한 73명의비전이성전립선암환자들의연구에서 23, 테스토스테론 breakthrough 를경험한환자들이생화학적재발이더많았다. 안드로겐불응성진행이없는평균생존기간은테스토스테론 breakthrough (32ng/dL 이상 ) 를보였던환자들에서 88개월 (95%CI:55-121) 이었으며테스토스테론 breakthrough 를보이지않았던환자들에서 137개월 (95%CI: ) 이었다 (p<0.03). LHRH 작용제로치료한 129명의전이성전립선암환자들의후향적연구에서다변량분석결과사망의위험성은 6개월째의테스토스테론의수치와의미있는연관성을보였다. 24 이러한점들을볼때혈청 PSA 뿐아니라테스토스테론의수치를측정하는것은 LHRH 작용제치료를받는환자들에서고려되어야한다. 테스토스테론수치를측정하는정확한시기에대해서는아직명확히규명된바없다. 테스토스테론수치를측정하는첫번째시기는초기 LHRH 치료후 1달째로권유하고있는데그이유는 LHRH 작용제를다시투여하기전에테스토스테론수치의최저치를확인하기위함이다. 또한치료 6개월째테스토스테론의수치를측정함으로써치료의효과를평가하고거세수준의수치가유지되는지를확인할수있다. 이러한결과를얻지못할경우다른 LHRH 약제로의변경혹은고환절제술을고려할수있다. PSA가상승하는경우또는임상적진행의징후가보이는모든환자들에대하여 CRPC 상태로발전했는지를확인하기위하여혈청테스토스테론의수치를확인하여야한다. 대사성합병증의감시 호르몬치료가전립선암환자에있어효과적인것은사실이지만호르몬과동반된합병증역시무시할수는없다. 테스토스테론의감소와관련된가장흔한합병증으로는홍조, 성욕감퇴, 발기부전, 여성형유방, 골밀도감소등이있다. 추가로최근의연구에따르면테스토스테론의감소는인슐린저항성, 동맥의강직 (stiffness), 25,26 당뇨, 대사증후군 31,32 과같은대사성합병증의유병율을높이는것으로보고되었다. 단기간 (3 6개월) 의호르몬요법의경우인슐린저항성 의발생과관련되며, 장기요법 (12개월이상 ) 의경우고혈당증및당뇨 29 와연관된것으로알려져있다. 연구자들에따르면장기호르몬요법을받는환자의절반이상에서대사증후군이발견된다고하였고이는심혈관계질환의위험성을높일수있다. 33 대사증후군을가진사람은관상동맥질환및기타심혈관계질환으로사망할확률이일반인에비해거의세배이상높은데 34, 이러한심혈관계합병증은이제는가장흔한전립선암환자의사망원인이되었으며전립선암으로인한사망률보다도높은정도이다. 이러한점들로볼때, 심혈관계질환이있거나 65세이상인환자들은호르몬치료시작전에심장내과협진을하는것이도움이될것이다. 모든환자들은공복혈당및 HbA1C ( 치료초기및 3개월마다 ) 를측정하여당뇨여부를조사해야한다. 상황에따라당부하검사가필요할수도있다. 내당능장애 (impaired glucose tolerance) 및당뇨환자들은 호르몬치료후추적관찰 87

101 내분비내과협진이필수적이다. 호르몬요법을받는환자들에대해서는생활습관 ( 식이조절, 금연, 운동등 ) 조절에대해교육하여야하며당뇨, 고지혈증, 고혈압과같은동반질환에대한치료도병행되어야한다. 36,37 장기호르몬요법중에는모든환자들에대한공복혈당, 지질, 혈압의감시가추천된다. 심혈관계합병증의고위험군에대해서는 ( 특히호르몬치료시작의지연이가능한경우 ) 호르몬요법으로인한득과실을신중히고려해야한다. 38,39 추적방문의시기 호르몬치료시작후추적방문은 3, 6개월에시행하도록한다. 이일정은환자별로개별화될수있으며, 특이증상이발생할경우즉시내원할수있도록교육해야한다. 1. M0 병기의환자 치료의반응이좋은경우 ( 증상의개선, 정신적건강, 좋은치료순응도, PSA<4ng/mL) 환자방문일정은 6개월간격으로한다. 2. M1 병기의환자 치료의반응이좋은경우 ( 증상의개선, 정신적건강, 좋은치료순응도, PSA<4ng/mL) 환자방문일정은 3 6개월간격으로한다. 3. 거세불응성전립선암환자 병의진행을보이는경우또는상기언급한기준에부합하지않는환자들의경우환자에따라개별화된일정을계획한다. 결론 : 일차치료후이차치료에대한가이드라인 권고사항초기치료후 3,6 개월에방문한다. 기본적으로혈청 PSA, 직장수지검사, 혈청테스토스테론의측정이필요하며, 치료에대한반응과부작용을평가하기위하여증상의철저한평가가이루어져야한다. 간헐적호르몬요법을받는환자들의경우치료중단기동안 3 개월간격으로 PSA 와테스토스테론을측정해야한다. 추적관찰은환자의증상과예후인자, 시행된치료에따라환자들에맞게개별화되어야한다. 치료에반응이좋은 M0 병기의환자들의경우 6 개월마다방문하여기본적으로질환특이적병력 (disease-specific history), 직장수지검사, PSA 를측정해야한다. 치료에반응이좋은 M1 병기의환자들의경우 3 개월마다방문하여기본적으로질환특이적병력 (disease-specific history), 직장수지검사, PSA 를측정해야하며, 혈색소검사, 크레아티닌및알칼리성인산분해효소를측정할수있다. 환자들 ( 특히 M1b 병기의환자들 ) 은척수압박증후군을시사하는임상증상에대해교육받아야한다. 치료에반응을보이지않거나병이진행되는경우추적방문은환자에따라개별화되어야한다. 안정된상태를보이는환자들에대해서는주기적으로영상검사를할필요는없다. 88 전립선암치료 : 길라잡이 2012

102 참고문헌 1. Ercole CJ, Lange PH, Mathisen M, et al. Prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase inthe monitoring and staging of patients with prostatic cancer. J Urol 1987;138(5): Mecz Y, Barak M, Lurie A. Prognostic importance of the rate of decrease in prostatic specificantigen (PSA) levels after treatment of patients with carcinoma of prostate. J Tumour Marker Oncol 1989;4: Petros JA, Andriole GL. Serum PSA after antiandrogen therapy. Urol Clin North Am 1993;20(4): Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgendeprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data fromsouthwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J Clin Oncol 2006;24(24): Kwak C, Jeong SJ, Park MS, et al. Prognostic significance of the nadir prostate specific antigen levelafter hormone therapy for prostate cancer. J Urol 2002;168(3): Collette L, de Reijke TM, Schröder FH; EORTC Genito-Urinary Group. Prostate specific antigen: aprognostic marker of survival in good prognosis metastatic prostate cancer? (EORTC 30892). Eur Urol 2003;44(2): D Amico AV, Moul JW, Carroll PR, et al. Intermediate end point for prostate cancer-specific mortalityfollowing salvage hormonal therapy for prostate-specific antigen failure. J Natl Cancer Inst 2004;96(7): Stewart AJ, Scher HI, Chen MH, et al. Prostate-specific antigen nadir and cancer-specific mortalityfollowing hormonal therapy for prostate-specific antigen failure. J Clin Oncol 2005;23(27) Collette L, BurzyKowski T, Carroll KJ, et al. Is prostate antigen a valid surrogate end point for survivalin hormonally treated patients with metastatic prostate cancer? Joint research of the EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer, the Limburgs Universitair Centrum, andastrazeneca Pharmaceuticals. J Clin Oncol 2005;23(25): Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, et al. Anaemia associated with androgen deprivation in patientswith prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol 1997;79(6): Daniell HW. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001;58(2 Suppl 1): Miller PD, Eardley I, Kirby RS. Prostate specific antigen and bone scan correlation in the staging andmonitoring of patients with prostatic cancer. Br J Urol 1992;70(3): Oesterling JE. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker foradenocarcinoma of the prostate. J Urol 1991;145(5): Sissons GR, Clements MA, Peeling WB, et al. Can serum prostate-specific antigen replace bonescintigraphy in the follow-up of metastatic prostatic cancer? Br J Radiol 1992;65(778): Higano CS. Bone loss and the evolving role of bisphosphonate therapy in prostate cancer. Urol Oncol 2003;21(5): Tombal B, Berges R. Corrigendum to: How good do current LHRH agonists control testosterone? Canthis be improved with Eligard? [Eur Urol Suppl 4/8 (2005) 30-6]. Eur Urol 2006;49(5): Morote J, Esquena S, Abascal JM, et al. Failure to maintain a suppressed level of serum testosteroneduring long-acting depot luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy in patients withadvanced prostate cancer. Urol Int 2006;77(2): Yri OE, Bjoro T, Fossa SD. Failure to achieve castration levels in patients using leuprolide acetate inlocally advanced prostate cancer. Eur Urol 2006;49(1):54-8; discussion Sharifi R, Browneller R; Leuprolide Study Group. Serum testosterone suppression and potentialfor agonistic stimulation during chronic treatment with monthly and 3-month depot formulations ofleuprolide acetate for advanced prostate cancer. J Urol 2002;168(3): Zinner NR, Bidair M, Centeno A, et al. Similar frequency of testosterone surge after repeat injectionsof goserelin (Zoladex) 3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized open-label trial. Urology 2004;64(6): Fontana D, Mari M, Martinelli A, et al. 3-month formulation of goserelin acetate ( Zoladex 10.8-mg depot) in advanced prostate cancer: results from an Italian, open, multicenter trial. Urol Int 2003;70(4): Khan MS, O Brien A.An evaluation of pharmacokinetics and pharmacodynamics of leuprorelin acetate3m-depot in patients with advanced and metastatic carcinoma of the prostate. Urol Int 1998;60(1): Morote J, Orsola A, Planas J, et al. Redefining clinically significant castration levels in patients withprostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol 2007;178(4 Pt 1): 호르몬치료후추적관찰 89

103 24. Perachino M, Cavalli V, Bravi F. Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treatedwith luteinizing hormone-releasing hormone therapy: prognostic significance? BJU Int 2010;105(5): Smith JC, Bennett S, Evans LM, et al. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, bodycomposition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(9): Dockery F, Bulpitt CJ, Agarwal S, et al. Testosterone suppression in men with prostate cancer leadsto an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clin Sci (Lond) 2003;104(2): Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostatecancer. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Stellato RK, Feldman HA, Hamdy O, et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and thedevelopment of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusettsmale aging study. Diabetes Care 2000;23(4): Basaria S, Muller DC, Carducci MA, et al. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostatecarcinoma who receive androgen-deprivation therapy. Cancer 2006;106(3): Lage MJ, Barber BL, Markus RA. Association between androgen-deprivation therapy and incidence ofdiabetes among males with prostate cancer. Urology 2007;70(6): Laaksonen DE, Niskanen L, Punnonen K, et al. Testosterone and sex hormone-binding globulinpredict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2004;27: Muller M, Grobbee DE, den Tonkelaar I, et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome inaging men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2006;24(24): Tsai HK, D Amico AV, Sadetsky N, et al. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancerand the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007;99: Lu-Yao G, Stukel TA, Yao SL. Changing patterns in competing causes of death in men with prostatecancer: a population based study. J Urol 2004;171(6 Pt 1): Shahani S, Braga-Basaria M, Basaria S. Androgen deprivation therapy in prostate cancer andmetabolic risk for atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(6): Mohile SG, Mustian K, Bylow K, et al. Management of complications of androgen deprivation therapyin the older man. Crit Rev Oncol Hematol 2009;70(3): Schwandt A, Garcia JA. Complications of androgen deprivation therapy in prostate cancer. Curr OpinUrol 2009; 19(3): Saylor PJ, Smith MR. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer.j Urol 2009; 181(5): ; discussion 전립선암치료 : 길라잡이 2012

104 7. II. 각론 근치치료후생화학적실패에대한치료 Treatment of Biochemical Failure after Tratment with Curative Intent 배 경 근치전립선절제술이나방사선치료는국소전립선암의대표적인 1차치료법이다. 그러나이와같은치료후에도재발의위험성은여전히남아있다. 약 27% 내지 53% 의환자들이 1차치료이후 10년이내에국소적또는원격재발이, 발생하며 16% 에서 35% 의환자들은 1차치료후 5년이내에 2차치료를받아야한다. 1-6 정 의 1. 치료실패의정의 과거에는직장수지검사에서재발이나전이병변이진행되었을때를치료실패라고정의하였다. 그러나최근에는 PSA 수치의상승이있을때치료실패로정의한다. 7 PSA 수치의기준은근치전립선절제술과방사선치료에따라그기준이각각달라지는데, 수술의경우는두번연속해서측정한 PSA 수치가 0.2ng/mL 이상으로정의한다. 6,8 그러나생화학적진행에대한정의는아직확실하게정해져있지않다. 방사선치료의경우는 American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) Consensus Panel 의권고에따라세번연속해서 PSA 증가가있는경우로정의하였는데 9 새로운정의에의하면 PSA 최저점 (nadir) 보다 2ng/mL 이상증가한경우를말한다 재발의정의 근치전립선절제술후 2차례연속측정한 PSA 값이 0.2ng/mL 이상인경우재발암으로정의한다. 방사선치료후 PSA 최저점보다 2ng/mL 이상증가한경우에재발암으로정의한다. 국소또는전신재발 일단 PSA 재발이진단이되었다면다음단계의치료를위해서국소적혹은전신적재발을확인하는것이중요하다. 중요한다섯가지인자는 1) 수술후 PSA가증가한시기, 2) PSA 속도, 3) PSA 배가시간, 4) 병리학적병기, 근치치료후생화학적실패에대한치료 91

105 5) Gleason 점수이다. 수술후첫 2년이내에 PSA 상승이관찰되었다면원격재발의가능성이높다. 10 PSA의중간배가시간이 4개월이하인경우원격재발의가능성이높으며, 반면 12개월이상인경우는국소실패를의미한다. 11 최근연구결과에의하면국소재발환자의 94% 에서 PSA 속도가 0.75ng/mL/year 이하인반면원격전이환자의 56% 에서 0.75ng/mL/year 이상을보였다. 12 국소전이여부를확인하기위해방광요도문합부위를직접생검하는방법은민감도와예측성이낮아권장되지않는다. 방사선치료후최저점이상으로지속적인 PSA 상승을보일경우국소재발또는전신전이또는 2가지모두를나타낼수있다 PSA가느리게상승하는경우는국소실패로판단해도된다. 1차방사선치료후 18개월이상지나 PSA 상승이있으면서전립선조직검사에서악성세포가관찰된경우와 CT, MRI, 뼈스캔사진에서원격전이가관찰되지않은경우에국소재발로정의한다. 1. 국소그리고전신실패의정의 1) 수술후국소실패수술후 3년이상지나 PSA 증가, PSA 배가시간이 11개월이상, Gleason 점수 6점이하, 그리고 stage <pt3a pn0, ptx R1 2) 수술후전신실패수술후 1년이내 PSA 증가, PSA 배개시간이 4 6개월, Gleason 점수 8 10점, 그리고 stage pt3b, ptxpn1 3) 방사선치료후국소실패전립선조직검사양성과영상검사의음성 4) 방사선치료후전립선조직검사는구제전립선절제술을계획하고있는경우에서만시행한다. PSA 진행에대한검사 광범위한진단검사를하기앞서환자가구제치료를받을것인지여부를확인하는것이우선이다. 그리고국소구제치료를할지전신치료를할지여부도구분해야한다. PSA가매우낮은경우는직장수지검사는큰도움이되지못한다. 최근 Obek 등 15 의연구에서도수술후 PSA 재발을보인환자의 5.5% 에서만비정상직장수지검사결과를보였다. PSA 수치가 0.5ng/ml 에서 1.0ng/mL 사이를보이는경우에영상검사는전립선암의재발부위를찾아내는데도움이되지못한다. 1. 근치전립선절제술후 PSA 재발의진단 골주사와복부 CT검사가전립선암의일차치료후 PSA 상승에대한평가에유용한진단도구로사용되었으나민감도와특이도가낮다는문제점이있었다. PSA가 20ng/mL 이상을나타내거나 PSA 속도가20 ng/ml/year 이상을보이는경우가아니라면이두가지영상검사는진단도구로써가치가떨어진다. 92 전립선암치료 : 길라잡이 2012

106 2. 방사선치료후 PSA 재발의진단 방사선치료후 PSA 재발을진단하기위한일반적인전립선조직생검은 ASTRO 합의권고에따라더이상권장되지않는다. 13 그러나방사선치료후최저점이상으로 PSA 상승을나타내는환자에서, 구제근치전립선절제술을결정하기전에국소재발을확인하기위한목적으로전립선생검이시행되어진다 PSA 재발환자에서의진단 1) 근치전립선절제술후골반및복부 CT는 PSA 수치가 20ng/mL 미만이거나 PSA 속도가 2ng/mL/year보다낮은경우낮은민감도및특이도를보인다. 2) 직장항문 MRI 또는 PET 스캔은 PSA가 ng/mL를넘는경우국소재발을찾아내는데도움이된다. 3) 방사선치료후국소재발은 18개월이후조직검사에서양성을나타낼때로정한다. 4) 직장항문 MRI는근치구제전립선절제술을계획하고있는환자에서매우가치가있다. PSA-only 재발의치료 근치전립선절제술또는방사선치료후 PSA-only 재발의치료시기및방법에대해서는아직논란의여지가남아있다. 1) 근치전립선절제술후치료방법 (1) 전립선바닥에대한방사선치료 (2) 병용안드로겐차단요법 (complete androgen blockade: CAB) (3) 간헐적호르몬치료 (intermittent androgen deprivation: IAD) (4) 항안드로겐과 5알파환원효소억제제의병합요법 (5) 조기항암호르몬요법방사선치료후에도수술후와같은치료옵션을가지며, 냉동치료또는근접치료가일부선택된환자에서제한적으로적용될수있다. 1. 근치전립선절제술후 PSA-only 재발에대한방사선치료 근치전립선절제술후 PSA-only 재발에대한방사선치료에관련된많은연구발표가있었다. 그중방사선치료전 PSA 수치가적절한치료방법의선택에매우중요하다 ) Wu 등 21 과 Schild 등 22 은 pre-radiation 절단치가 2.5ng/mL 미만인경우무질병생존율이각각 53% 과 76% 를보였으며, 2.5ng/mL 이상인경우에는각각 8% 와 26% 이었다고하였다. 2) Forman 등 23 은무질병생존율이 PSA<2.0ng/mL에서는 83%, 2.0ng/mL 이상인경우는 33% 라고하였다. 3) Nudell 등 20 은전립선바닥에방사선치료를시행한경우, 무진행생존율이 PSA<1.0ng/mL 에서는 58% 이었고, 1.0ng/mL 이상에서는 21% 이라고하였다. 근치치료후생화학적실패에대한치료 93

107 2. 호르몬치료 근치전립선절제술후전신실패는 PSA relapse<1 년, PSA 배가시간이 4개월에서 6개월, Gleason 점수가 8점에서 10점, 그리고 stage pt3b, ptxpn1 인경우에서예측할수있다 (80% 이상 ). 조기호르몬치료가진행을늦추고생존율에영향을미칠수있다는몇몇보고가있다. 24,25 1) PSA-only 재발에대한술후호르몬치료 (1) 안드로겐제거전신전이의증거없이수술후 PSA 재발에대해 ADT를자주사용하지만효과에대해서는확실하지않다. 그러나 Gleason 점수> 7 and/or PSA 배가시간 <12 months 인고위험군에서는조기 ADT가임상적전이로의진행을늦출수있다. (2) 항안드로겐제여성형유방, 유방압통의부작용이있음에도불구하고홍조, 성욕감소, 발기부전과같은부작용은 LHRH 작용제나 CAB보다적다. (3) 간헐적호르몬치료 (IAD) CAD의보조요법으로고려될수있는데호르몬불응기로의진행을늦출수있으며부작용을최소화시킬수있으며비용절감의장점을갖는다. (4) 최소안드로겐차단 (minimal androgen blockade) (5) 방사선치료 ± 항암화학치료와병합한호르몬치료 3. 관찰 임상적전이로진행될때까지관찰하는방법은 Gleason 점수가 7미만과 PSA 재발이 2년이상걸린경우, 그리고 PSA 배가시간이 10개월이상인경우에한하여선택할수있는방법이다. 이경우에전이까지는대략 8년, 그리고사망까지는추가로대략 5년정도걸린다 근치전립선절제술후 PSA 재발에대한치료 권고사항 PSA 0.5ng/mL 인국소재발은 64 66Gy 의구제방사선치료로치료될수있다. 기대요법은방사선치료에적합하지않거나치료를거부하는국소재발의심환자에서선택적으로적용될수있다. 전신재발을나타내는 PSA 재발의경우조기 ADT 가가능하나, 예후가좋지않은경우 (PSA 배가시간 <12 개월또는 Gleason 점수 8 10 점 ) 임상적전이가빨리올수있다. 호르몬치료는 LHRH 작용제, 수술적거세, bicalutamide 요법 (150mg/day) 등을선택할수있다. 그러나 bicalutamide 요법은 M0 와 M1 환자에서거세보다는효과가떨어질수있다. 94 전립선암치료 : 길라잡이 2012

108 방사선치료후 PSA 실패의치료 1. 구제근치전립선절제술 구제목적의근치전립선절제술은만성질환동반이적은경우, 기대여명이 10년이상인경우, 전립선에국한된전립선암<T2, Gleason 점수<7, 술전 PSA<10ng/mLd 인경우에만고려될수있다. 2. 구제냉동수술요법 구제근치전립선절제술의대안으로고려해볼수있는데사망률은비교적낮은장점이있지만효과는비슷하다. 그러나연구결과가많지않아서결과에대해예측하기가어렵다. 3. 구제근접치료 연구결과가많지않으며요실금이 27%, 급성요폐가 14%, 직장궤양이 4% 에서보고되어합병증이비교적심한편이다. 4. 관찰 국소재발만보이면서 2 차치료에적합하지않은경우에고려해볼수있다. 5. 고강도집속초음파치료 방사선치료후국소재발한경우에 HIFU 의사용에대한임상연구는많지않다. 6. 근치전립선절제술후 PSA 재발에대한권장치료법 권고사항국소재발은전립선에국한된경우일부환자에서구제근치전립선절제술로치료한다 ( 예, PSA <10 ng/ml, PSA 배가시간 > 12 개월, low-dose-radiation 근접치료, Gleason 점수 <7 점 ). 냉동수술요법과조직내근접치료는수술에적합하지않은일부환자에서보조적으로시행될수있다. 고강도집중초음파치료는보조적방법으로시행될수있으나치료효과에대해서는아직관찰기간이짧기때문에임상결과가많지않다는사실을알아야한다. ADT ( 호르몬치료 ) 는전신재발가능성이있는환자에서선택될수있다. 근치치료후생화학적실패에대한치료 95

109 결론 : 일차치료후이차치료에대한가이드라인 권고사항 근치전립선절제술후국소실패 방사선치료후국소실패 원격실패 구제방사선치료의대상으로 PSA 가 0.5ng/mL 이상상승하기전에 64 66Gy 로치료를시작한다. 그밖의환자들은적극적인감시를하고추후에호르몬치료를고려한다. 일부환자에서구제근치전립선절제술을고려하는데수술과관련된요실금이나발기부전의합병증가능성이높다는것을고지하여야한다. 구제근치전립선절제술은수술경험이많은기관에서시행되어야한다. 수술에적합하지않은환자에서는다른치료옵션인냉동치료요법을고려해볼수있다. 그밖의환자들은적극적인감시를하고추후호르몬치료도고려한다. 조기호르몬치료가원격 (+/- 국소 ) 실패환자에서진행을늦추고지연치료에비해생존효과의가능성이있다는근거가일부에서제시되고있다. 그러나결과는아직논란의여지가있다. 일시적인목적이아니라면국소치료는권장되지않는다. 참고문헌 1. Grossfeld GD, Stier DM, Flanders SC, et al. Use of second treatment following definitive local therapyfor prostate cancer: data from the CaPSURE database. J Urol 1998;1609(4): Lu-Yao GL, Potosky AL, Albertsen PC, et al. Follow-up prostate cancer treatments after radical prostatectomy: a population-based study. J Natl Cancer Inst 1996;88(3-4): Fowler FJ Jr, Barry MJ, Lu-Yao GL, et al. Patient-reported complications and follow-up treatment afterradical prostatectomy. The National Medicare Experience: (updated June 1993). Urology 1993;42(6): Partin AW, Pearson JD, Landis PK, et al. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology 1994;43(5): Bott SRJ. Management of recurrent disease after radical prostatectomy. Prostate Cancer Prostatic Dis 2004; 7(3): Polascik TJ, Oesterling JE, Partin AW. Prostate specific antigen: a decade of discovery-what we havelearned and where we are going. J Urol 1999;162(2): Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999;281(17): Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000;163(6): American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement:guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(5): Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, et al. Defining biochemical failure following radiotherapy withor without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of thertog-astro Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Biol Phys 65: Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, et al. The incidence and significance of detectable levels ofserum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994;152(5 Pt 2): Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, et al. The value of serum prostate specific antigen determinationsbefore and after radical prostatectomy. J Urol 1989;141(4): Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, et al. Consensus statements on radiation therapy of prostatecancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostatespecificantigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology andoncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999;17(4): Taylor JM, Griffith KA, Sandler HM. Definitions of biochemical failure in prostate cancer followingradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50(5): Obek C, Neulander E, Sadek S, et al. Is there a role for digital rectal examination in the follow up ofpatients after radical prostatectomy. J Urol 1999;162(3 Pt 1): Connolly JA, Shinohara K, Presti JC Jr, et al. Local recurrence after radical prostatectomy:characteristics in size, 96 전립선암치료 : 길라잡이 2012

110 location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 1996;47(2): Heidenreich A, Semrau R, Thüer D, et al. Radical salvage prostatectomy: Treatment of local recurrence of prostate cancer after radiotherapy. Urologe A 2008;47(11): Pucar D, Shukla-Dave A, Hricak H, et al. Prostate cancer: correlation of MR imaging and MR spectroscopy with pathologic findings after radiation therapy-initial experience. Radiology 2005;236: Rouvière O, Valette O, Grivolat S, et al. Recurrent prostate cancer after external beam radiotherapy:value of contrast-enhanced dynamic MRI in localizing intraprostatic tumor-correlation with biopsyfindings. Urology 2004; 63: Sala E, Eberhardt SC, Akin O, et al. Endorectal MR imaging before salvage prostatectomy: tumorlocalization and staging. Radiology 2006;238: Wu JJ, King SC, Montana GS, McKinstry CA, et al. The efficacy of postprostatectomy radiotherapyin patients with an isolated elevation of serum prostate-specific antigen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32(2): Schild SE, Buskirk SJ, Wong WW, et al. The use of radiotherapy or patients with isolated elevation ofprostate specific antigen following radical prostatectomy. J Urol 1996;156(5): Forman JD, Meetze K, Pontes E, et al. Therapeutic irradiation for patients with an elevated postprostatectomy prostate specific antigen level. J Urol 1997;158(4):1436-9; discussion Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observationafter radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341: Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment inpatients with node positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006;7: 근치치료후생화학적실패에대한치료 97

111 8. II. 각론 거세불응성전립선암 Castration Refractory Prostate Cancer: CRPC 배 경 전립선암은이종적인질환이며, 안드로겐비의존성에대한기전은아직확실하지않지만서서히밝혀지고있다. 1-7 안드로겐차단요법 (androgen ablation) 은안드로겐비의존성세포성장을선택적으로이끌어결국종양의대다수를차지하게된다. 즉, 정상적인안드로겐신호체계의변형이안드로겐비의존성 (androgen-independent) 전립선암의발병과정에서중심적인역할을하는것으로보인다. 8 현재까지안드로겐비의존성은안드로겐수용체의존과수용체비의존의두가지형태로매개되는것으로보인다. 1. 안드로겐수용체비의존기전 안드로겐수용체비의존성기전은암유전자의규제로부터벗어나세포고사의해제와관련이있다. 전립선암의진행에서고용량의 Bcl-2 유전자발현이높은빈도로나타나고있으며, 이는미세관의통합을조절하여 bcl-2 유전자가항세포고사효과를유도하는것으로알려져있다 심지어, 거세불응성전립선암 (CRPC) 치료에사용하는대부분의화학요법이바로미세관형성을억제하는기전을가지고있다는것이다. p53과같은종양억제유전자의변이가안드로겐비의존성전립선암에서빈번하게관찰되고있다. 근치전립선절제술후검체에서 bcl-2나 p53과같은종양억제유전자의과발현은더욱예후가나쁠것으로생각하고있다 따라서 MDM2 와같은종양형성유전자와 PTEN (phosphatase and tensin homolog) 과같은종양억제유전자등의 bcl-2 경로를타겟으로하는임상연구가진행중에있다 안드로겐수용체의존기전 가장중요한기전으로써직접안드로겐수용체에의존하는것인데, tyrosine kinase 활성화경로 (IGF-1, KGF, EGF) 와같이리간드비의존성안드로겐수용체의활성화가매개되는것으로알려져있다. 표피성장인자 (EGF) 는전립선간질과표피세포를증식시키는강력한촉진자이며이것은국소적으로고농도로분비되어주변분비 (paracrine) 를자극시킨다. 안드로겐비의존성종양에서는자가분비촉진이더중요하며이는조절되지않는성장을유도한다 안드로겐수용체의증폭과과발현이호르몬저항성전립선암의약 1/3에서나타나며이것은안드로겐수용체의과민반응을 98 전립선암치료 : 길라잡이 2012

112 유발시킨다 안드로겐수용체의변이가안드로겐수용체의기능적변화를초래하며, 동시에세포내전환을통해안드로겐의세포내상승을유발한다. 3-5,24-26 이상승은이차적으로세포내안드로겐합성에관여하는세포내효소의상승을유발시킨다. 27 안드로겐수용체의변이는종양세포의극히일부에서만발견되기때문에이것이안드로겐수용체비의존성에대한전부를대변할수는없다. 28 안드로겐수용체의변이는항안드로겐의선택적인압박과관련이있는것으로보인다. 29 최근에안드로겐으로작동되는 TMPRSS2 와 EGR-ETS 종양유발유전자사이에유전자결합이발견되어안드로겐조절경로를통한종양유발유전자에대한궁금증을증가시키고있다. 30 유전자결합에서볼때안드로겐조절유전자의안드로겐유발성분이기본적으로안드로겐비조절유전자와관련이있다는것이밝혀져안드로겐조절의주체가되고있다. 현재까지 CRPC의의미는다소가설적인것이다. 심지어거세를받은환자에서도전이된조직에서고농도의안드로겐이보여지고있으며이는세포내에서고농도의호르몬의합성이이루어짐을의미하고있다. 27,31 즉, 전립선내고농도의콜레스테롤치가특정안드로겐경로를활성화시키는것으로추측된다. 1 거세후전립선암재발의의미 이전의용어인호르몬저항성전립선암은매우이질적인질병을의미하였는데이것은상이한생존중앙기간을가진환자코호트를대상으로하였다 (Table 1). 재발전립선암의정확한정의에대해서는아직논란의여지가있지만최근실제적인권고사항들이제안되고있다 초기의호르몬차단요법후재발되는전립선암을표현하는데에는 HRPC, androgen-independent cancers, hormone independent cancers 등을포함하여다양한용어들이사용됐다. 1 거세저항의, 하지만여전히호른몬에반응하는전립선암 (CRPC) 은 MDV3100 과같은안드로겐수용체를타겟으로하는약제나 CYP 17 억제를통한안드로겐합성을타겟으로하는새로운약제들과함께조금씩명료화되고있다. 35,36 이것은진정한 HRPC 환자에서 CRPC환자 Table 1. Results of local HIFU in prostate cancer Patient characteristics Asymptomatic PSA No metastasis Minimal metastasis Extensive metastasis Symptomatic PSA Minimal metastasis Extensive metastasis Estimated mean suvival months months 9 12 months months 9 12 months Table 2. Definition of CRPC 혈중테스토스테론이거세치로감소 (testosterone<50ng/dl or <1.7nmol/L) 1 주마다시행한 PSA 의세번연속적인상승 (2 번의최저점에서 50% 이상의상승과 PSA>2ng/mL) Flutamide 에대해적어도 4 주동안의항안드로겐투여중지, bicalutamide 에대해최소 6 주간의항안드겐투여중지 * 연속적인호르몬조절약제에도 PSA 진행 *CRPC의범주를만족하기위해항안드로겐투여중지또는이차호르몬요법중하나가필히시행되어야함. 골전이의진행 : RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 를사용하여뼈스캔이나연부조직의두개이상의병변이확인되며 2cm 이상의림프절이확인. 거세불응성전립선암 99

113 를구별하는데중요하다. CRPC 환자가항안드로겐투여중지또는에스트로겐과코르티코이드등의이차호른몬요법에반응을보인다하더라도진정한 HRPC는모든호르몬치료에저항하는것을의미한다. CRPC를정의하는핵심요소를 Table 2에나열하였다. 안드로겐비의존성전립선암에서치료결과평가 일반적으로치료결과의평가는 RECIST group (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 에의해고안된고형종양의치료반응평가가이드라인을사용하여평가한다. 37 그러나이차원적병소측정이불가능한경우가 80 90% 에이른다. 주로연부조직의암은오직골전이만있는질병과그예후에서차이를보인다. 골모세포성 (osteblastic) 골전이는아직까지정확히정량화하는것이불가능한것으로알려져있다. MRI가동축의골전이를평가하는데유용하다. 38 전립선암환자의사망원인은종종정확하게원인을파악하기가힘들어질병특이적생존율보다는전반적인생존율이좀더유효한지표 (end-point) 가된다 반응표지자로서의 PSA 수치 최근많은연구에서 PSA를치료반응의지표로이용하지만, PSA가어느기간동안얼마나감소되어야하는지에대한합의안은없다. 두백신연구인 Sipuleucel-T (Provenge) 와 TRICOM (PROSTVAC) 에서 PSA의변화없이도상당한전반적생존율의향상을보고한것으로미루어보아비호르몬성, 비세포독성약물에대한 PSA 반응의가치에대한궁금증을높이고있다 또한 PSA 반응이다양하고큰편차를보이는것은 PSA 생성에대한약물의일시적인효과때문으로보인다. 따라서 PSA 반응데이터를해석할때 PSA 발현에대한약물의효과는다른임상적인데이터와함께고려되어야한다 이런불확실성에도불구하고치료전 PSA에비해 50% 이상감소를보인경우생존율의향상과연관이있다는결과가보고되고있다. 51,52 Kelly 등 51 은 110명의환자를대상으로 PSA 50% 이상감소를보인군이그렇지않은군에비해통계적으로유의한생존율의향상을보였다고하였다 (>25개월 vs. 8.6개월 ). Smith 등 52 은적어도 8주안에 PSA 수치 50% 이상감소를보인군이그렇지않은군에비해더긴평균생존기간을보였다고하였다 (91주 vs. 38주 ). TAX 327 연구에서는 PSA 정상화 (PSA <4ng/ml) 군이그렇지않은군에비해생존율의향상을보인다는결과를발표하였다 (33mo vs. 15.8mo). 이연구에서는 docetaxel 양군에서비슷한 PSA 반응률을보인데에도불구하고 3주 Docetaxel 요법군에서만더나은생존율을보인다고하여 PSA 반응이생존의대체표지자가될수없다고하였다. TAX327 의최근연구평가자료를보면 30% 이상의 PSA감소가유의한생존이득과관련이있다고하였다 다른변수들 분자생물학적인표지자에대한연구는기초단계에있다. 물론임상적인권고사항들이정해지기전에검증이필요하겠지만 RT-PCR 에서의발현과불량한예후와의양의상관관계가있다는것은흥미롭다. 53 또다른새로운변수로 CTC (circulating tumor cell count) 가있다. CTC 수는몇몇연구에서생존율과뚜렷한관련성을보여주었으며, 생존을예측할수있는대체표지자로쓰일수있다고보고하였다 최근 FDA에서는 CTC에대한측정을승인하였으며, 증상이있는골전이환자에서통증경감또는통증완전관해등완화요법의반응을평가하는기준으로사용될수있다 전립선암치료 : 길라잡이 2012

114 3. 연구종점 (Trial end-points) 많은연구자들이주관적인연구종점을옹호하고있으나이제부터는다음과같은사항들을적용하도록권고한다. - 충분히가설을검증할수있는파워를가진, 명확히구분된연구종점을사용할것 - 완전또는부분반응과같은반응변수보다는각반응변수를독립적으로구분할것 - PSA 반응은다른임상적인반응변수와함께사용할것 - 증상이있는환자에서는독립적으로 QoL 종점을고려할것그러나실제임상에서는치료반응의평가가주로증상호전정도, 생존기간의연장, 및미리설정된목표점에기초해서이루어지고있다. 치료반응평가에대한권고사항 권고사항 30% 이상의 PSA 감소가 8 주간유지되는것이그렇지않은것에비해유의하게더나은결과를보인다. 비골전이 HRPC 에서는 RECIST criteria 에따라평가가이루어져야한다. 증상이있는진행된골전이 HRPC 에서는증상의호전정도로치료반응이가장잘평가될수있다. RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours. 거세비의존성전립선암에서안드로겐차단 안드로겐비의존성전립선암의존재는거세에도불구하고병이진행함을의미한다. 테스토스테론수치는거세수준이전제되어야하며, 즉초기재발시혈청테스토스테론치는 <50ng/dL (1.7nmol/L) 가선행되어야한다. 32,58 CRPC에서지속적인고환안드로겐억제는약간의효과가있는데, Manni 등 59 에따르면 PSA 진행에도 LHRH 작용제를이용한지속적인안드로겐억제요법을제안하였다. 이연구에서는 ADT를시행받지않은환자에서더낮은생존율을보였다고하였다. 하지만이러한연구결과는이차, 삼차치료기간동안 LHRH 작용제를지속한환자에서미미한정도의생존이득을보고한최근두편의연구들에의해논쟁이되고있다. 60,61 또한, CRPC에서테스토스테론을보충한실험적접근에서 LHRH 작용제를지속하는것이과연진정한이득이있는지에대한의문을제기하기도하였다. 테스토스테론을보충하는것에대한이론적근거는고용량의테스토스테론에의해종양성장을억제하는데에있다. 이러한실험적접근의가능성을증명한두개의 1상연구가있으며 62,63 최근진행되고있는 2상연구에서는어느정도 PSA 반응이관찰된다고하였다. 비록전향적인연구가뒷받침되지못했지만치료로인한위험성보다지속적인거세를통한작은이득에더무게를실었다. 따라서안드로겐억제는이러한환자에서지속적으로이루어져야한다고하였다. 이차호르몬요법 ADT 후병이진행된환자는많은치료선택앞에놓여진다. 항안드로겐투여중지를포함하여항안드로겐추가, 항안드로겐보충, 에스트로겐합성물, 항아드레날린약제, 등여러가지가있으며 64 Fig. 1에서치료방법및예상되는합병증에대해요약하였다. 거세불응성전립선암 101

115 Fig. 1. Flowsheet of the potential therapeutic options after PSA progression following initial hormonal therapy. LHRH: luteinizing hormone releasing hormone, CAB: complete androgen blockade, DE: diethylstilboesterol. Table 3. Frequency and duration of PSA response following anti-androgen withdrawal Anti-androgen No. of patients >50% decrease in PSA No. of patients (%) Duration (months) Flutamide Flutamide Flutamide Flutamide Bicalutamide Combined results (28%) 12 (15%) 11 (28%) 7 (33%) 5 (29%) 44 (21%) (median) 항안드로겐투여중지증후군 Kelly와 Scher 65 가 1993년처음으로병의진행상태인환자에서병용중인 flutamide 를중단하여임상적호전뿐아니라 PSA 감소가나타난다고하였다. 이후이항안드로겐투여중지증후군은여러임상실험을해석하고환자를치료함에있어안드로겐비의존에대한생물학적병태의이해를돕는데중요한발견으로간주되었다 항안드로겐투여중지에반응을보이는환자는대략 1/3 정도로보고되어있으며평균 4개월동안 50% 이상의 PSA의감소를보인다고알려져있다 (Table 3). 이항안드로겐투여중지에대한반응은 bicalutamide 나 megestrol acetate 등에서도관찰되고있다 최근 SWOG 9426 연구에서 M0 또는 M1의병기의전립선암환자에서 CAB를시행중 PSA의증가로항안드로겐을투여중지한환자중일부에서만 PSA의진행이나타났다고보고하였다. 77 평균무진행생존기간은 3개월, 전이가없는환자군 (19%) 에서는 12개월이상의무진행생존기간을보였다. 무진행생존기간및전반적생존에관련한예후인자로는스테로이드를사용하지않은기간, 낮은 PSA 기저치, 및 M0 병기로나타났다. 이러한결과는 CAB 환자에서항안드로겐투여중지치료를받은경우에만나타난결과로, 이차항안드로겐치료중투여중지효과에 102 전립선암치료 : 길라잡이 2012