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지섭 부
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1 Review Article Cell Based Treatment for Middle Age Patients with Osteoarthritis Nam-Hong Choi, M.D. and Yu-Hun Jung, M.D. Department of Orthopaedic Surgery, Eulji Medical Center, Eulji University, Seoul, Korea While many treatments have been performed to repair the chondral defects during last two decades, most of the repaired tissue has shown fibrocartilage or hyaline-like cartilage. Therefore, the clinical outcomes of conventional treatments are unrealiable and unpredictable. Cell-based treatments have recently emerged to regenerate the cartilage with better biomechanical properties and histological quality so that it resembles nature hyaline cartilage. This review discusses the current methodology of the cell-based treatments and their clinical outcomes. Key Words: Cell, Osteoarthritis 서 론 본 론 최근 20년간연골손상을복구하기위해다발성미세천공술, 자가골-연골이식술등이시행되어, 연골을정상에근접하게복구할수있었지만, 재생할수는없었다. 이에대한가능한해법중하나는초자연골이나초자연골과유사한생역학적특징을갖는조직으로복구하는것을자극할수있는세포에기초를한공학기법을사용하고조직공학을이용한형질을발생시키는것일것이다. 이논문에서는최근사용되는연골세포를이용한연골결손에대한치료법과그들의결과들을알아보고자한다. 통신저자 : 최남홍 , 서울시노원구하계1동 노원을지병원정형외과 TEL: , FAX: cnh2406@yahoo.com 접수일 : 2009년 10월 26일수정일 : 2009년 10월 29일게재허가일 : 2009년 10월 30일 1. 자가연골세포이식기존의자가연골세포이식방법은관절경을이용한연골채취, 실험실내에서연골세포배양, 관혈적연골결손부위변연절제, 경골골막의채취및크기측정, 봉합, 배양된연골세포주입으로구성되어있다 년 Brittberg 등 4) 은 23명의환자에서연골세포이식을시행하여 87% 의환자에서양호또는우수의결과를얻었고, 73% 의환자에서는초자연골과유사한연골이관찰되었다고보고하였다. 2000년에 Peterson 등 20) 은자가연골세포이식방법을시행한 100 명의환자들을 2년에서 9년간추시관찰하여대퇴골연골결손에서는 96%, 박리성골연골염환자에서는 89% 에서양호또는우수의결과를보였다고발표하였다. 하지만수술후 2년에조직학적결과는가변적이라고하였다. 이수술방법의문제점은복구된세포의근원이경골골막인지, 결손된부위의골수에서인지확실하지않은것이다. 자가연골세포이식방법의가장큰단점은연골조직을채취하기위해수술이필요하고, 세포를이식하기전에실험실에서세포수를증폭해야한다는것이다. 다른단점들로는큰수술절개, 이식물의과성장, 이식물의박 212

2 최남홍ㆍ정유훈 : 중년에발생한골관절염의세포를이용한치료법 213 리현상, 석회화등인데, 1995 년부터 2002 년까지 Carticel R 이사용된 7,500 명중 3.8% 의환자에서이와같은부작용을경험하였다 25). 따라서골막을이용한연골세포이식방법은임상적으로좋은결과를보여주지만, 골막의사용으로인한여러문제때문에, 연구자들은다른 bioscaffold 와전달방법을연구하게되었다. 2. 콜라겐을이용한연골세포이식콜라겐은결체조직의주요한단백질성분이다. 콜라겐은리간드를갖고있어이들이세포의부착을촉진하고, 세포의형태, 이동, 분화에영향을준다. 한가지사례로 Chondro-Gide R (Geistlich Biomaterials, Wolhausen, Germany) 는돼지의콜라겐 I과 III의혼합물로양면으로만들어져연골세포가부착되게하며연골결손부위를방수가되게유지한다 7). 콜라겐막을이용하는가장큰장점은골막과관련된부작용을피할수있는것이다. Bartlett 등 2) 은이방법으로수술하여 1년후에 Cincinnati Knee Score 가의미있게향상하였고, 관절경적 International Cartilage Repair Society 판단으로 79% 가양호또는우수의결과를보였다고발표하였다. 하지만, 콜라겐막을연골결손부위에봉합을해야하는단점이있다. 3. 모형유도연골세포이식이방법은부유된세포들을연골결손부위에주입하는것이아니라배양된자가연골세포를파종한콜라겐 I과 III 막을사용하는것이다. 따라서봉합할필요가없고, 연골세포가파종된막을연골결손부위에피브린밀봉을이용하여고정한다. 막을결손부위에맞게자른후가볍게압박하여막이고정되게한다. 피브린밀봉은유착되는기질로작용하고, 콜라겐막으로부터연골세포가이주하고, 생합성하는것을촉진할것으로생각된다 26). 지금까지전세계적으로약 4,000 예의수술이시행되었으나, 명백한임상적인합병증은보고되지않았다. 모형유도연골세포이식 (Matrix-induced ACI (MACI)) 방법은 80% 의환자에서초기에잘부착되는것으로알려져있고, 이식된세포들이높은생존율을보이며, 분화된초자연골의표지를표현한다고알려져있다 16). 다른연구자들은샌드위치모양으로모형유도연골세포이식을변형시켜서사용하기도하였다 3). Cherubino 등 5) 은모형유도연골세포이식방법을이용하여임상적기능적결과가향상되었고, 자기공명 영상으로초자연골과유사한연골을관찰하였다고보고하였다. 최근까지 8년간의임상적경험으로보고된합병증은거의없으며, 5년간의추시관찰에도결손부위의과성장이나석회화가보고되지않았다. 최근관절경을이용한시술이호주와이태리에서개발되었는데, 기술적으로해결되어야할문제가남아있다 15). 이식물을이식하고, 피브린봉합을할때관절에서관류액을제거해야하므로시야확보에문제가생긴다. 관절경하에서이식물을연골결손부위에맞게측정하고절단한것이관혈적방법만큼정확하거나, 재현적이지못하다. 또한관절경하에서이식물을이식할때이식부위에유지하는방법에문제가있다. 4. 히알루론산연골세포이식히알루론산은초자연골의세포외기질의주요성분인다당류이다. 히알루론산은연골세포의증식을촉진시키고, 콜라겐 II와단백당분자의형태적발현을유도하는것으로알려져있다. Hyaff 11 R 은히알루론산 scaffold 가에스테르화된것으로연골결손복원을위해임상적으로광범위하게사용되었다. Hyalograft C R (Fidia Farmaceutica, Abano Terme, Italy) 는 Hyaff와배양, 증폭된연골세포의복합물로임상적결과는삶의질이 94% 에서향상되고기능적결과가 87% 에서향상되었고, 대부분에서조직학적으로초자연골과유사한결과를보였다 19). 슬개대퇴병변에서도만족할만한결과를보여 International Knee Documentation Committe (IKDC) 점수가 A 또는 B인경우가술전 18에서술후 90% 로향상되었다. 최근에 Hyalograft C R 는퇴행성관절염에서초자연골을재생하는능력을가지고있다고보고되었다 9). 5. 콜라겐겔연골세포이식콜라겐 1형겔은 3차원적인 bioscaffold 재료로, 연골세포를이식할때운반체로시도되었다 6). 콜라겐 1형겔은분화된연골세포의형질을유지한다고보고되어있다. 부유되는연골세포겔의부피가축소될수있지만, 이식후이식물의완전성에악영향을주는지는확실하지않다. Atelocollagen R gel 은상업적으로이용이가능한겔이다. Atelocollagen 은주로조류의피부에서얻는다. Atelocollagen R gel 의실험적, 임상적유용성은많은연구에서입증되었다 11). Atelocollagen R gel 에서배양된자가연골세포로수술한결과, 기능적결과가향상되었고, 관절경적으

3 214 로양호또는우수의결과를 93% 에서얻을수있었으며, 술후 2년에주변연골과유사한연골의경도를얻을수있었다 18). 자가연골세포를파종한콜라겐 1형겔 (CaReS R ) 로대퇴골의연골과골연골결손을수술한결과술후 2 년에 IKDC 와기능적점수가의미있게향상되었고, 84% 의환자들이양호또는우수로판정되었다 1). 6. 동종연골세포이식세포채취및이식을피할수있는가장좋은방법은여러환자에게이식할수있는동종연골세포의세포은행을만드는것이다. 하지만, 이러한아이디어에있어가장중요한걱정은면역학적조화와질병의전염가능성이다. Wakitani 등 23) 은콜라겐겔에혼합한동종연골세포를토끼의슬관절에주입한 24개월후에 80% 의완전한연골치유를보고하였다. 그러나현재까지는동물실험에서만효과가있는것으로밝혀졌고, 임상실험에대한결과는없는상태이다. 7. 간엽줄기세포간엽줄기세포는골수, 골막, 근육, 지방조직, 연골, 활액막등에서분리될수있다 13). Nathan 등 17) 은지방조직에서분리한간엽줄기세포가골막에서분리한것보다우수한조직학적결과를보였다고보고하였다. 연골치료에서간엽줄기세포를사용하는데주요한문제는간엽줄기세포를형태적으로안정된연골세포로분화시키는것이다. 간엽줄기세포는일정한배양조건에서연골세포로분화하는것으로알려져있다. Fibroblast growth factor 2, transforming growth factor β1 와 3같은성장인자의주입이특히유용하다. Fibroblast growth factor 2는간엽줄기세포의증폭에도움이되는것으로알려져있고, 세가지의성장인자들은간엽줄기세포가연골세포쪽으로분화하게하여연골의형질을유지하게한다. 연골형성을유도하는 3차원적인 scaffold 가여러가지가있는데, 간엽줄기세포는분화를위해이러한 scaffold 에부착된다. 동물실험에서간엽줄기세포를피브린에부착한것을연골결손부위에주입하여술후한달에관절경적으로좋은결과를보였지만 8개월후에는조직학적으로차이가없다고보고하였다. 이런문제는간엽줄기세포의농도가낮기때문이라고생각되어농도원심분리방법을이용하여간엽줄기세포의농도를증가시켜조직학적으 로좋은결과를보였다고보고되었다 21). Wakitani 등 22) 은골수에서얻은간엽줄기세포를콜라겐 1형겔에주입하여 12명의환자에서수술하였더니술후 42주에조직생검에서초자연골과유사한연골을관찰하였다고보고하였다. 최근연구에서입체적 scaffold 인 Hyaff-11 안에서성장된간엽줄기세포는분해하는요소의발현을감소시키며, 연골세포로분화하는좋은환경을제공한다고보고되었다 8,14). 폴리글릭콜릭산에부착된간엽줄기세포를토끼의대퇴골에주입한후술후 42주에안정적인연골치유가되었다고보고되었다 24). 8. 연골세포이식술과다른술식과의비교임상연구 Knutsen 등 12) 은대퇴골연골결손에대해서 40명에서자가연골세포이식술을시행하였고, 40명에서는다발성미세천공술을시행하고수술후 2년에 International Cartilage Repair Society, Lysholm, Short Form-36 (SF-36) 과 Tegner 점수를이용하여결과를판정하였다. International Cartilage Repair Society, Lysholm 과 Tegner 점수는두군간에차이가없었고, Short Form-36 는미세천공술군이자가연골세포이식군보다우수하였다. 관절경을이용한조직검사상복원된연골의상태는두군간에차이가없었다고 2004 년에보고하였다. Horas 등 10) 은대퇴골연골결손에대해서 20명에서자가연골세포이식술을시행하였고, 20명에서는자가골연골이식술을시행하였는데, 두군다증상이호전되었지만, 호전의속도는자가연골세포이식술군이자가골연골이식술군보다느렸고, 조직학적으로자가연골세포이식술군에서는연골결손의부위가주로섬유연골로채워졌지만, 자가골연골이식술군은초자연골을보이고있었다고 2005 년보고하였다. 결론지금까지많은연골치료방법과제품이양호내지는우수한임상적결과를나타냈지만, 다른여러방법과제품에비해우수한임상적결과와간단한수술술기, 그리고적은부작용이보고되는 MACI 가가장효과적인방법이라할수있겠다. 하지만, 이론적으로관절연골결손을치료할수있는가장전도유망한방법은관절경적동종연골세포이식이라생각된다.

4 최남홍ㆍ정유훈 : 중년에발생한골관절염의세포를이용한치료법 215 REFERENCES 1. Andereya S, Maus U, Gavenis K, et al: First clinical experiences with a novel 3D-collagen gel (CaReS) for the treatment of focal cartilage defects in the knee. Z Orthop Ihre Grenzgeb, 144: , Bartlett W, Gooding CR, Carrington RW, Skinner JA, Briggs TW, Bentley G: Autologous chondrocyte implantation at the knee using a bilayer collagen membrane with bone graft. A preliminary report. J Bone Joint Surg Br, 87: , Bartlett W, Skinner JA, Gooding CR, et al: Autologous chondrocyte implantation versus matrix-induced autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects of the knee: a prospective, randomized study. J Bone Joint Surg Br, 87: , Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L: Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med, 331: , Cherubino P, Grassi FA, Bulgheroni P, Ronga M: Autologous chondrocyte implantation using a bilayer collagen membrane: a preliminary report. J Orthop Surg (Hong Kong), 11: 10-15, Galois L, Hutasse S, Cortial D, et al: Bovine chondrocyte behaviour in three dimensional type I collagen gel in terms of gel contraction, proliferation and gene expression. Biomaterials, 27: 79-90, Gooding CR, Bartlett W, Bentley G, Skinner JA, Carrington R, Flanagan A: A prospective, randomised study comparing two techniques of autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects in the knee: periosteum covered versus type I/III collagen covered. Knee, 13: , Grigolo B, Roseti L, Fiorini M, et al: Transplantation of chondrocytes seeded on a hyaluronan derivative (hyaff-11) into cartilage defects in rabbits. Biomaterials, 22: , Hollander AP, Dickinson SC, Sims TJ, et al: Maturation of tissue engineered cartilage implanted in injured and osteoarthritic human knees. Tissue Eng, 12: , Horas U, Pelinkovic D, Herr G, Aigner T, Schnettler R. Autologous chondrocyte implantation and osteochondral cylinder transplantation in cartilage repair of the knee joint. A prospective, comparative trial. J Bone Joint Surg Am, 85: , Katsube K, Ochi M, Uchio Y, et al: Repair of articular cartilage defects with cultured chondrocytes in Atelocollagen gel. Comparison with cultured chondrocytes in suspension. Arch Orthop Trauma Surg, 120: , Knutsen G, Engebretsen L, Ludvigsen TC, et al: Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee. A randomized trial. J Bone Joint Surg Am, 86: , Kuroda R, Usas A, Kubo S, et al: Cartilage repair using bone morphogenetic protein 4 and muscle-derived stem cells. Arthritis Rheum, 54: , Lisignoli G, Cristino S, Piacentini A, Cavallo C, Caplan AI, Facchini A: Hyaluronan-based polymer scaffold modulates the expression of inflammatory and degradative factors in mesenchymal stem cells: involvement of Cd44 and Cd54. J Cell Physiol, 207: , Marcacci M, Zaffagnini S, Kon E, Visani A, Iacono F, Loreti I: Arthroscopic autologous chondrocyte transplantation: technical note. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 10: , Marlovits S, Striessnig G, Kutscha-Lissberg F, et al: Early postoperative adherence of matrix-induced autologous chondrocyte implantation for the treatment of full-thickness cartilage defects of the femoral condyle. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 13: , Nathan S, Das De S, Thambyah A, Fen C, Goh J, Lee EH: Cell-based therapy in the repair of osteochondral defects: a novel use for adipose tissue. Tissue Eng, 9: , Ochi M, Uchio Y, Kawasaki K, Wakitani S, Iwasa J: Transplantation of cartilage-like tissue made by tissue engineering in the treatment of cartilage defects of the knee. J Bone Joint Surg Br, 84: , Pavesio A, Abatangelo G, Borrione A, et al: Hyaluronan-based scaffolds (Hyalograft C) in the treatment of knee cartilage defects: preliminary clinical findings. Novartis Found Symp, 249: , Peterson L, Minas T, Brittberg M, Nilsson A, Sjögren-Jansson E, Lindahl A: Two- to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the

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untitled 대한정형외과학회지 : 제 44 권제 2 호 2009 J Korean Orthop Assoc 2009; 44: 210-218 대퇴과관절연골결손의자가연골세포이식술 송철ㆍ김정만ㆍ성병윤ㆍ공윤배ㆍ라기항 가톨릭대학교의과대학서울성모병원정형외과학교실 Autologous Chondrocyte Implantation for Articular Cartilage Defect of