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우석 천
6 years ago
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1 골관절염의새로운치료법 민병현ㆍ김성철 아주대학교병원정형외과학교실 서 론 골관절염은국소적인관절에점진적인관절연골의소실및그와관련된 2차적인변화와증상을동반하는질환이다. 예전에는노화현상의일부분로생각하여퇴행성관절질환 (degenerative joint disease, DJD) 이라고불렸지만최근에단순노화현상뿐만아니라관절연골의다른변화가동반되는질환으로밝혀짐에따라골관절염 (osteoarthritis, OA) 이라고도부른다. 골관절염은발병률이가장높은질환중하나로, 15 44세에는 5% 미만, 45 60세에는 25 30%, 65세이상에서는 60% 이상, 75세이상에는거의모든발병한다. 임상적으로는반복적인관절의동통과강직감및점진적인운동제한등이나타난다. 골관절염발생의위험인자로는나이와성별이가장중요하며, 과체중이나, 직업적인반복스트레스, 선천적인형태이상과염증성관절질환등이있다. 또한, 인종에따라서발생부위가서로다른특징이있다. 나이가증가함에따라발병률이증가하며, 55세이하에서는남녀비가유사하나, 나이가많을수록여성에게서더많이발병한다. 그리고백인계에서고관절침범이높은것이특징이다. 분 류 골관절염은발생원인에따라일차성 (primary) 또는특발성 (idiopathic) 관절염과이차성 (secondary) 또는속발성 (successive) 관절염으로분류한다. 일차성은특별한기질적원인이없는경우를말하며, 이차성은원인이확실하게증명되는외상, 선천적기형, 생화학적이상이동반된경우를말한다. 그러나일차성으로진단되었음에도원인을밝히지못하는경우가있을수있으며, 설사밝혀지고그원인에노출되어도모든사람이관절염으로진행하는것은아니다. 게다가두분류간의임상적진행은큰차이가없고, 증상과방사선학적그리고병리학적차이가뚜렷하지않아일차성과이차성구별이점점불분명해지고있다

2 원 인 발생부위에따라그원인은어느정도차이가있다. 척추의경우는직업적으로반복되는작업이나생활습관등에의해발병된다. 고관절은무혈성괴사와고관절이형성증이많은원인을차지하며, 특히이차성골관절염중 20 50% 가비구이형성증과고관절아탈구에의한응력집중에서기인한다. 족근관절의경우족근관절골절또는족근관절주변인대의손상이가장흔한발병원인이다. 주관절의퇴행성변화는주관절을많이사용하는광업, 농업, 건축업등의육체노동자에서볼수있으며, 최근에는야구운동선수등에서도많이발생한다. 1. 일차성골관절염확실한원인은밝혀져있지않으나나이, 성별, 유전적요소, 비만, 특정관절부위등이선행인자로생각되고있다. 흔히이환되는관절은체중부하와압력을받는요추부, 고관절, 슬관절그리고발의무지중족지관절등이다. 그리고관절내에서도일정부위, 예를들면슬관절내에서는내측대퇴-경골관절과슬개-대퇴관절이잘침범된다. 여성의경우무릎관절에잘발생하며, 수지의원위지간관절과제 1수근중수관절에도잘침범한다. 2. 이차성골관절염관절연골에손상을줄수있는외상, 질병및기형모두원인이될수있다. 외상은주로심하거나반복적인가벼운충격, 골절, 인대파열로인한관절의불안정성등이있다. 질병으로는화농성골관절염및결핵성관절염후관절연골이파괴되거나, 무혈성괴사 (avascular necrosis) 가흔한골관절염이속발되는원인이다. 또한말단거대증 (acromegaly) 이나당뇨병등내분비이상이나통풍, 조직흑변증 (ochronosis) 등의대사성질환에서도골관절염이나타나기도한다. 병리학적변화 1. 연골골관절염의초기에서연골표면이갈라져서털이거칠게난것처럼원섬유형성 (fibrillation) 과분열 (disruption) 현상이나타난다. 관절염이진행됨에따라표면의불규칙성이점점심해져갈라진틈 (cleft) 을형성하고관절면의부분에서전체로퍼지면서불규칙해진다. 원섬유형성은연골의더깊은곳까지진행되면열구 (fissure) 를형성하여연골하골까지다다른다. 열구가점점깊어지면서연골의원섬유화된표면끝부분이떨어져부유물을만들고연골의두께는점점얇아진다. 이와더불어연골의기질도효소에의해분해되어연골층의두께는더욱얇아지면서결국은연골이완전히벗겨져연골하골이완전히노출된다

3 민병현ㆍ김성철 : 골관절염의새로운치료법 2. 뼈골관절염이진행됨에따라연골의변화만나타날뿐만아니라연골밑의뼈에도변화가일어나는데주로연골하골의반응성과증식과재배열적병리변화가나타난다. 이에따라연골하골의경화 (sclerosis) 가초기에나타나고관절주변의골질의증식과비후로골극 (spur) 이형성된다. 간혹연골하골에는경화뿐만아니라연골하낭 (subchondral cyst) 를형성하기도한다. 3. 활막다른염증성관절병변과는달리활막의변화는이차적으로발생하여연골부위의변화에비해늦고경하게나타나고, 활막과관절낭은두꺼워지고주변과유착된것을관찰할수있다. 4. 병리학적변화기전현재골관절염의병리학적발병기전은명확히밝혀진바는없지만대개세단계의중복되는과정으로설명하고있다. 첫째, 연골기질 (cartilage matrix) 의손상또는변화 ; 둘째, 조직의손상에대한연골세포의반응 ; 셋째, 세포반응의감소 ; 첫번째단계에는여러기계적자극이나, 염증으로인한효소반응, 대사변화등으로시작되며분자수준에서기질고분자 (matrix macromolecule) 의격자 (frame work) 가파괴된다. 초기에는제 2형교원질 (type II collagen) 의농도는변화되지않으나단백다당거대분자 (proteoglycan agrrecan) 의감소및글루코스아미노글리칸 (glycosaminoglycan) 가지 (chain) 의길이가감소함으로수분함량이상대적으로증가하지만, 실제는수분의절대량과보유능력이약화되어여러가지손상에매우약한상태가된다. 두번째단계에서는조직손상이나변화를감지하면동화작용과및이화작용이모두증가된다. 이화작용인자는주로 Interleukin-1 (IL-1), Tumor necrosis factor-α (TNF-α), Nitric Oxide (NO) 가있고 ; 동화작용에는 Interleukin-6 (IL-6), 성자인자, 인슐린, Insulin like growth factor-1 (IGF-1), Basic fibroblast growth factor (bfgf), transforming growth factor-β (TGF-β) 등이있다. IL-1은연골세포로부터기질금속단백분해효소 (matrix matalloproteinase, MMPs) 의생성과분비를촉진시켜기질의고분자 (macromolecules) 의파괴를증가시키며 prostaglandin E2 (PGE2) 의생성을초진시켜통증을일으킨다. TNF-α도연골지질의다당단백의소실율을증시시키고재합성을억제한다. 최근에는일산화질소 (NO) 가연골에작용하는부하 (stress) 와 IL-1, TNF-α에의해연골세포에서발생하여, 이것이 MMPs의분비를촉진시켜기질을파괴하고세포를사멸하게한다는주장이제기되고있다. 동화작용은기질고분자의생성을촉진하고, 연골세포의증식을자극한다. 특히인슐린은관절연골의재생을촉진하고, TGF-β는관절연골의단백다당의합성을자극하며 IL-1의연골파괴작용을억제한다. IGF-1는연골의세포분화및기질의생성을자극한다. 임상증상 골관절염환자는대개전신적인증상은없으나전신골관절염 (generalized osteoarthritis) 는수지관절을포함

4 한여러관절에증상이있고근육통, 조조강직등이있어류마티스관절염과감별을요한다. 가장흔하고, 초기에는국소적인관절통증이나타나며, 춥거나습기가많은날씨에의해악화되기도한다. 연골은신경이없는조직이라서통증의원인은골극에의해골막이신연되거나, 연골하골의미세골절, 골수강내압의증가, 골절막의신장이나근경련을일으킬수있는관절의불안정성, 대기압감소로관절강내의상대적압력이증가되는것이있다. 환자는운동시쉽게피로함을호소하기도하고, 관절운동장애나경도의종창및관절주위의압통이보이며, 연골의소실로관절면이불규칙해져서마찰음을느낄수있다. 또한관절내유리체 (loose body) 가발생되면관절운동장애가심해질수있다. 이러한임상증상들은일반적으로서서히진행되기도하고, 간헐적으로호전되었다가악화되었다가반복하기도한다. 진 단 골관절염의추정진단은환자의자세한병력을분석하고진찰이나방사선검사에서관찰되는여러가지소견을종합함으로가능하다. 방사선검사는흔히 Kellgren-Lawrence grading scale법으로평가한다. 초기에는관절간격이좁이지고, 그후골극이형성되며, 연골하골의경화, 그리고때로는연골하낭이관찰되기도한다. 최근에는방사성동위원소를이용한골주사 (bone scan) 를시행하기도한다. 이는조기골관절염진단에도움이된다. 그리고관절경이나수술등을통해퇴행성변화를직접확인할수도있다. 최근에는 MRI를이용하여연골기질를분자수준에서직접적으로관찰하여연골상태를평가하는새로운방법들이연구되고있으며, 각광을받고있다. 예를들면 delayed gadolium-enhanced MRI of cartilage (dgemric) 법는연골기질중의 GAG함량을비교관찰하는것이고, T2-mapping법은연골지질중의교원질의농도와네트워크를반영하는것으로퇴행성변화의정도를진단하는수법이다. 한편 COMP와히알루론산, 뇨중 CTX-II (C-terminal cross-linking telopetides of collagen type II) 와같은관절연골의분해물혹은염증인자를혈액, 소변에서측정함으로써골관절염의진단, 병의진행정도, 예후, 치료의반응도등을알아내려고하는바이오마커 (biomarker) 진단법이연구개발중에있다. 치 료 현재까지골관절염을완치하는치료법은없다. 그러므로치료의목적은증세를호전시키고, 관절의운동범위를증가시키며, 관절에대한손상의요소를없애는것이다. 중요한것은통증에대한반응은환자에따라매우다양하고, 특이성이없다는것을알아두어야한다. 1. 보존적치료 1) 체중조절 (weight control): 체중의조절로척추, 엉덩이, 무릎, 발목등체중부하관절의스트레스를감소시켜통증을완화시킬수있다. 또한체중감소는과체중환자의심리적인고통과불안을해소할수있을뿐만아니라신체적활동을증가시킬수있다. 그래서최소매일 30분의운동을권장한다. 2) 운동치료 (exercise): 정기적인운동은골관절염치료에매우중요하다. 이는관절의운동을개선하고통증을줄일수있으며, 또한관절주위의근육을튼튼하게하여관절을더욱안정하게하고손상을덜받게한다. 운동치료법은크게신장운동 (stretching exercise), 등장성운동 (isometric exercise), 에어로빅운동

5 민병현ㆍ김성철 : 골관절염의새로운치료법 (aerobic exercise) 로나눌수있다. 신장운동은근육혹은건을늘이거나펴주는운동으로관절의유연성을유지하는데매우중요한역할을한다. 신장운동은자연스러운운동범위에서관절을움직이므로통증을유발하지않아누구나쉽게시행할수있다. 하지만갑작스러운시작은피해야한다. 등장성운동은근육수축으로움직이는운동이다. 이는근긴장도및근력을향상시킬수있을뿐만아니라반복적인저항에대응하므로근육의크기도키울수있다. 에어로빅운동은내구력을강화하는운동으로심폐건강에좋다. 가장좋은에어로빅운동은따뜻한물에서의수영과평지걷기이다. 특히물에서의운동은부력의작용으로체중감소의효과가있어관절 ( 특히엉덩이, 무릎과같은큰관절 ) 에스트레스를줄일수있는효과가있다. 특히관절에무리가가는조깅이나테니스와같은격렬한운동은피해야하는반면에, 일부에서는자전거타기를조심스럽게추천하기도한다. 3) 온냉치료 : 온열치료나냉치료는관절의동통과강직을줄일수있고, 부종을감소시키는작용을한다. 하지만이런치료는일시적인것이특징이고정규화된치료법이없는것이단점이다. 그리고온열치료와냉치료에대해서는사람마다그반응이다르다. 온열치료는통증을줄이고근육의긴장을푸는데효과적이다. 히팅패드나핫팩을강직된관절에놓고용하며, 온도는환자가편안한정도를유지하는것이좋다. 다른방법으로는따뜻한수건을사용하거나따뜻한물에샤워하는것도유용하다. 냉치료는국소적인조직을마비시켜아픈관절이통증감지를줄이는효과가있다. 재활용아이스팩이나직접아이스를사용하고, 피부의손상을예방하기위해아이스나아이스팩을타올로싸서피부와직접접촉을피해야한다. 과도한냉치료는관절이나근육의마비를초래할수있으므로조심해야한다. 온열치료나냉치료는한회에 20분을초과하지말아햐하고, 피부의온도가정상으로돌아온후다시시행해야한다. 그리고온열처리와냉치료의혼합치료는화상을초래할수있어피해야한다. 4) 초음파치료 : 초음파는국소부위에온도를높여온열효과로관절의통증을완화하고근육의긴장을풀어주므로관절염에효과적이다. 최근에연골세포의증식을촉진하고당단백과교원질분비를증가시키며, 관절부종을감소시켜궁극적으로관절통증을완화시키는저강도초음파기기가개발되어시판되고있다. 2. 약물요법현재골관절염의예방이나치료할수있는확실한약물은개발되지않았다. 그러나진통및항염작용을가진많은약품들이개발되어임상에사용되고있다. 그중에서의사처방이없이복용할수있는진통제는타이레놀 (acetaminophen) 과아스피린이있다. 하지만전자는신장과간장에대한부작용이있고, 후자는위궤양나아그피린알레르기가있는환자에는적합하지않다. 가장흔히사용하고있는처방제는비스테로이드항소염제 (NSAIDs) 이다. 하지만 NSAIDs는소화기계및혈액응고기전의부작용으로속쓰림, 위출혈등을유발할수있어장기투여에있어서신중을기해야한다. 통계에의하면 NSAIDs를복용하는환자중 20 30% 이상이위장관장애를일으키며, 최소 1년내에 1% 이상의환자가출혈, 천공, 협착과같은궤양으로인한합병증을겪는다는내용이발표된바있다. 이러한부작용은약을음식물, 제산제 (antacids), 미소프로스톨 (Misoprostol), 프로톤-펌프억제제 (PPI) 와 H 2-blocker와같이복용하면줄일수있다. NSAIDs의부작용원인은소화관을보호하는 COX-1효소와통증및염증을일으키는 COX-2효소를동시에억제하기때문이다. 최근에서소화기계의부작용을줄이기위해선택적으로 COX-2효소만억제하는약품이개발되어사용되고있다. 대표적인것이세레브렉스 (celebrex) 와비옥스 (vioxx) 가있다. 그러나현재비옥

6 스는심혈관계의부작용으로 2004년미국 FDA에서판매허가가취소된상태이다. 현재연골의파괴방지와생성에관여하는질병완화골관절염치료제 (DMOADs) 가개발되어일부상용화되고있다. 대표적인 tetracyclines은작용기전이기질금속단백질분해효소 (matrix metalloproteinase, MMPs) 의작용을억제하여연골지질의파괴를방지하는것이고, Avocado/diacerein는 IL-1을억제할뿐만아니라 TGF-β 1,2의발현을촉진하고교원질분해소의합성을억제하여연골을보호한다. 연골과뼈의생성을촉진하는 bisphosphonates와 calcitonin도 DMOADs에속한다. bisphosphonates를 1년간복용하면환자의증세가호전되고골흡수와연골분해마크인 CTX-II가현저히감소된다는보고가있다. Calcitonin는연골과골의신진대사를촉진하고, 뇨중의 CTX-II, MMP-3,13과혈청중의 hyaluronan의수준을낮춰주는효과가있다. 그리고기능성식품 ( 국내서는의약품도있음 ) 으로 glucosamine과 chondrotin sulfate가사용되고있다. Glucosamine은염증을줄이고연골세포의증식을촉진하며, chondrotin sulfate는연골이내구성과탄성향상시키는작용을한다. 그러나미국 NIH에서 1,583명환자를대상으로시행한연구에의하면 glucosamine과 chondrotin sulfate를사용한그룹과사용하지않은그룹간치료효과의차이를보지못했다는반면에 Cochrane의연구에의하면 (2500 명이상의환자 ) 초기 2 3개월은통증과 WOMAC 기능에는효과가없었지만 2 3년후에는방사선검사상연골이현저히보호된것을관찰할수있었다고보고하였다. 물론질병완화골관절염치료제 (DMOADs) 는 in vitro, 일부임상연구에서효과가증명되기도했지만아직까지임상효과의확실성에대해서는좀더긴시간의관찰이필요하다는논란의여지가있다. 이상의 NSAIDs와 DMOADs외에도근육이완제를사용하기도한다. 주로 cyclobenzaprine (flexeril), carisoprodol (soma) 과 methocarbamol (robaxin) 이있다. 그리고간혹수면제나항우울제도사용할수있다. 3. 관절내주사법관절내주사는주로스테로이드 (corticosteroids) 와히알루론산 (hyaluronic acid) 을사용한다. 스테로이드제재을관절내에주입하면수시간또는수일이내에통증과종창이소실되고, 관절의운동범위도많이호전될수있다. 이런호전현상은수주혹은수개월간지속될수있다. 그러나자주, 반복, 장기간사용하면습관성이되기쉽고, 관절연골의변성을초래하여관절염전체적인진행에악영향을미친다. 그래서특히 3개월이하의반복주사나, 1년에 3 4회이상사용은피해야한다. 히알루론산은점성보충효과와연골이화효소의억제작용이있어, 관절내에막형성으로관절의윤활, 보호작용을하며, TNF-α와단백질분해효소 (MMPs) 를억제하며, 역으로관절내의히알루논산의생성을촉진하기도한다. 하지만관절내주사로화농성관절염등이차감염의가능성이높으므로무균상태에서조심스럽게진행되어야한다. 4. 수술요법여러가지보존적치료방법에도불구하고극심한통증과, 질병이계속진행되어관절의변형과불안정성을초래하여일상생활을할수없을경우수술적요법을실시한다. 과거에는수술의목적을동통을없애주는것에중점을두었으나, 최근에는손상된관절연골을재생시키려는노력이많이시도되고있다. 연골의손상과함께동반된변형을교정하여관절손상의진행을막고, 관절의운동성을유지해주고, 관절의안정성을회복시키는것이수술의주요목적이다. 과거로부터유리체의제거, 활막절제술 (synovectomy), 골극제거술 (spur excision) 과같은관절경을이용한보존적의미의수술방법이있어왔으며, 절골술 (osteotomy), 관절성형술 (arthroplasty) 및관절고정술 (arthro

민병현ㆍ김성철 : 골관절염의새로운치료법 desis) 과같이적극적인관절수술이많이시행되고있다. 절골술은일반적으로골관절염이중등도이하거나, 관절의한부분에만발생한경우, 관절의정열을바꾸어줌으로써, 하중이가해지는부분을변경시킬목적으로시행한다. 관절성형술의대표적인방법으로는부분혹은전치환술 (unicompartment or total arthroplasty) 이있다.

7 민병현ㆍ김성철 : 골관절염의새로운치료법 desis) 과같이적극적인관절수술이많이시행되고있다. 절골술은일반적으로골관절염이중등도이하거나, 관절의한부분에만발생한경우, 관절의정열을바꾸어줌으로써, 하중이가해지는부분을변경시킬목적으로시행한다. 관절성형술의대표적인방법으로는부분혹은전치환술 (unicompartment or total arthroplasty) 이있다. 최근젊은연령의골관절염환자가많아지면서부분치환술이급증하고있는데, 연골손상부위만을성형 (resurfacing) 하여최소한의수술을함으로써최소한의침습으로조기에재활을할수있는장점이있다. 관절전치환술은수술기법이발전함에따라급증하고있는수술방법으로국내에서만연간 5만건에가까운수술이시행되고있다. 한편손목부위와같은인공관절치환술이어려운부위에는관절고정술이선호되고있다. 고관절과슬관절에서도인공관절치환술이실패될경우관절고정술을시행한다. 1) 연골재생법 : 연골의재생을위해가장많이시도되고있는수술로미세골절술 (microfracture) 가있다. 관절경을이용하여단시간에간단히수술할수있어보편화되어있다. 미세골절술은연골결손부위의골수에구멍을내어출혈을일으킴으로써골수내에있는줄기세포를유도하는수술이다. 이수술의단점으로수술에비하여재활기간이길다는것과관절연골인초자연골 (hyaline cartilage) 보다는섬유연골 (fibrocartilage) 로재생되는경향이있어서내구력이짦다고지적되고있다. 최근이와같은단점을보완하기위하여수술후구멍난골수위에덮개 (coverage) 를덮어주는보완법이시도되고있다. 즉연골세포를배양하는중세포가분비한세포외기질을집적하여막형태로제작된 ArtiFilm (Fig. 1) 가개발되었으며, 미세골절술후연골재생을촉진시키는데효과적인것으로알려져, 현재는한국식약품안전청 (KFDA) 의허가를받아임상시험중에있다. 최근개발되고있는재생치료법은세포를단순이식혹은생체재료를사용한이식법이다. 즉환자의연골조직을소량채취하여연골세포를분리한다음, 이를증식하여다시이식해주는자가연골세포이식술 (autologous chondrocyte implantation) 이 1996년부터국내에서시행되어오고있다 (Fig. 2). 하지만두차례의수술 Fig. 1. 연골세포의배양중연골세포가분비하는세포외기질 (extracellular matrix) 를모아이를탈세포 (decellularization) 후막형태로만든 Artifilm. 두께가약 100 um 정도되어관절내삽입이용이하며연골세포의기질이므로연골세포에대한친화성이매우높다

이식시환자의골막을떼어연골결손부위에덮은후세포를주사함. Fig. 3. 제 1, 3 형교원질로구성된 chondroguide.

과오랜수술시간등의단점이지적되어이를개선하기위하여최근에는여러가지생체재료를개발하여이를이용한연골세포의이식방법이많이개발되고있다.

8 Fig. 2. 자가연골세포이식술. 환자의무릎연골중체중부하가미미한부위에서연골조직을채취한후여기서연골세포를분리한후 3 4 주간이를증식한후연골결손부위에이식함. 이식시환자의골막을떼어연골결손부위에덮은후세포를주사함. Fig. 3. 제 1, 3 형교원질로구성된 chondroguide. 자가연골세포이식시골막을대체하는효과가있음. 과오랜수술시간등의단점이지적되어이를개선하기위하여최근에는여러가지생체재료를개발하여이를이용한연골세포의이식방법이많이개발되고있다. 예를들어 autologous matrix induced chondrogenesis (AMIC) 법은제 1과 3형교원질로제작된 Chondrogide라는막 (Fig. 3) 을이용하는데, 마모된연골부위에미세골절술을시행하여자가골수를유출시킨후이를덮거나, 환자의연골세포를막에부착하여이식함으로써연골을재생하는것이다

9 민병현ㆍ김성철 : 골관절염의새로운치료법 < 생체재료를이용한연골재생법 > 결 언 많은연구결과연골의재생기술은눈부신성장을보이고있다. 아직보편적이지는않지만, 임상적으로승인된수술방법이많이증가하고있으며, 그보다더많은방법이실험적으로성공하고있어앞으로연골재생을위한치료방법으로선택할수있는폭이많이넓어질것으로전망된다. 그러나초기의골관절염을치료하기위한연골재생법은아직도효과가입증이되지않아, 특별한치료방법의개발보다는기존치료방법을가장효율적으로사용할치료지침 (treatment algorithm) 의개발이더필요할것으로보인다

Jkafm093.hwp

Jkafm093.hwp 가정의학회지 2004;25:721-739 비만은 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병에 각각 위험요인이고 다양한 내과적, 심리적 장애와 연관이 있는 질병이다. 체중감소는 비만한 사람들에 있어 이런 위험을 감소시키고 이들 병발 질환을 호전시킨다고 알려져 있고 일반적으로 많은 사람들에게 건강을 호전시킬 것이라는 믿음이 있어 왔다. 그러나 이런 믿음을 지지하는 연구들은