대한진단검사의학회지제 26 권제 3 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26: 원저 임상미생물학 Helicobacter pylori 항균제감수성검사의임상적유용성 성흥섭 1 정희정 1 김미나 1 이진혁 2 울산대학교의과대학서울아산병원진단검사의학

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세아 기
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1 대한진단검사의학회지제 26 권제 3 호 2006 Korean J Lab Med 2006;26: 원저 임상미생물학 Helicobacter pylori 항균제감수성검사의임상적유용성 성흥섭 1 정희정 1 김미나 1 이진혁 2 울산대학교의과대학서울아산병원진단검사의학과 1, 내과 2 Clinical Usefulness of Antimicrobial Susceptibility Test for Helicobacter pylori Heungsup Sung, M.D. 1, Hee-Jung Chung, M.D. 1, Mi-Na Kim, M.D. 1, and Gin Hyug Lee, M.D. 2 Departments of Laboratory Medicine 1 and Internal Medicine 2, University of Ulsan College of Medicine and Asan Medical Center, Seoul, Korea Background : Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori is considered as the main cause of failure of eradication therapy. Because resistance to metronidazole has been reported in 25.8% to 66.2% of H. pylori, a combination of proton pump inhibitors (PPI), amoxicillin, and clarithromycin is currently recommended as a primary therapy. We investigated the prevalence of antimicrobial resistance to the primary drugs and the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Methods : Between May and August 2005, H. pylori isolates from 93 patients were tested for antimicrobial susceptibility at Asan Medical Center. Susceptibility tests of clarithromycin and amoxicillin were performed by the disk diffusion method and those of metronidazole and tetracycline by Etest (AB Biodisk, Solna, Sweden). The medical records of the patients were reviewed to collect the data such as demographic findings, previous and current eradication therapies, and bacteriological outcome. The appropriate therapy was defined as three-drug-combination including susceptible drugs only, or four-drug-combination including metronidazole in the case of metronidazole-resistance. Results : Resistance rates to clarithromycin and metronidazole were 17.2% and 33.3%, respectively, but there was no resistance to tetracycline and amoxicillin. The eradication was successful in 32 of the 36 patients (88.9%) who received the appropriate therapy, but none of 4 patients who received an inappropriate therapy (P<0.01). Conclusions : Resistance to clarithromycin seemed to increase and contribute to the failure of eradication therapy. For the appropriate therapy of H. pylori infection, the susceptibility results should be reported before initiation of the eradication therapy. (Korean J Lab Med 2006;26:179-84) Key Words : Helicobacter pylori, Antimicrobial resistance, Clarithromycin, Metronidazole, Eradication rates 서 론 Helicobacter pylori (H. pylori) 는소화성궤양이나만성전정부 접 수 : 2006년 2월 27일 접수번호 : KJLM1930 수정본접수 : 2006년 4월 5일 게재승인일 : 2006년 4월 8일 교신저자 : 김미나 우 서울시송파구풍납2 동 서울아산병원진단검사의학과 전화 : , Fax: mnkim@amc.seoul.kr 위염의원인인자이며, 점막연관림프조직림프종 (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALToma) 및위암등과연관된그람음성만곡형막대균 ( 간균 ) 이다 [1, 2]. 전세계인구의 50% 이상이 H. pylori에감염되어있으며 [3], 인위적으로제균을시도하지않는한대부분의경우평생감염이지속된다 [1]. 국내의 H. pylori 혈청학적양성률은 15세이하의소아에서 17.2%, 16 세이상의성인에서 66.9% 로전인구의 46.6% 로알려져있다 [4]. H. pylori 감염치료는궤양의치유를촉진시킬뿐만아니라재발을감소시키기때문에 H. pylori 제균은소화성궤양치료에필 179

2 180 성흥섭 정희정 김미나외 1 인 수적이다 [5]. 항균제내성은 H. pylori 제균실패의주요원인이다. 일반적으로일차제균치료제로는 proton-pump inhibitor (PPI), amoxicillin (AMO), clarithromycin (CLA) 또는 metronidazole (MET) 삼제요법이권장되지만 [5, 6], 국내의 MET 내성률이 % 정도로보고되고있어 PPI, AMO, CLA 삼제요법이일차치료로추천된다 [7-15]. PPI, BIS, tetracycline (TET), MET의사제요법의효과는 7일사용시 MET 내성률에상관없이효과가유지된다는보고가있어서 [6, 16] MET 내성환자에서도사용할수있으며특히 CLA 내성이문제가되는환자에서일차치료로추천된다. 국내의 CLA 내성률은 % 로보고되어있다. 해당지역에서또는특정환자군에서 CLA에대한원발성내성률이 15% 가넘으면경험적인일차치료제로 CLA 사용이어렵다 [6, 13, 17]. 본연구에서는 H. pylori 제균치료에일반적으로사용되고있는 CLA, MET, AMO, TET에대한감수성양상을알아보았으며, 감수성양상이제균율에미치는영향을알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상환자 행하였으며, TET와 MET 감수성검사는 Etest (AB Biodisk, Solna, Sweden) 를사용하였다. 디스크와 Etest 스트립을놓은배지는습기가충분한 37, 미호기성환경에서 72시간동안배양하였다 [17]. 디스크확산법의경우억제대의직경을측정하였고, Etest 는제조사의지시에따라최소억제농도 (MIC) 를판독하였다. Table 1의기준에따라감수성여부를판정하였다 [19-21]. 4. 추적관찰에서의제균여부추적관찰에서재생검하여실시한 CLO 검사, 위조직의 Warthin-Starry silver 염색, H. pylori 배양검사등이음성인경우, UBT 검사또는 H. pylori 대변항원검사 [22, 23] 에서음성인경우제균이성공한것으로판단하였다. 5. 통계통계학적계산은 MedCalc ver. 4.2 (MedCalc Software, Mariakerke, Belgium) 를사용하였다. 항균제내성률의 confidence interval (C.I.) 은 html에서구하였다. 항균요법에따른제균율비교는 chi-square test 또는 Fisher s exact test로하였다. 서울아산병원에서 2005년 5월부터 8월까지 H. pylori 배양검사에서균이분리되어항균제감수성검사를시행한 93명의환자를대상으로하였다. 2. 전산의무기록검토 H. pylori 균주가분리된환자의나이, 성별등의기본정보, 내시경진단, H. pylori 제균치료력, 제균치료시약제의선택등을조사하였다. 항균제내성인약제가제균치료요법에포함되면부적절한항균요법으로판단하였는데, MET 내성이라도 PPI, BIS, TET, MET의사제요법으로제균하였을경우적절한항균제치료로판단하였다. 치료후경과관찰을위해서실시한위내시경검사, 요소호기검사 (Helikit UBT; Isotechnika, Alberta, Canada), H. pylori ELISA 대변항원검사 (EZ-STEP, DINONA, Korea) 등의결과를조사하였다. 3. H. pylori 감수성검사환자의검체에서일차배양된 H. pylori 집락을동정과감수성검사를위해순수계대배양하였으며, 배양된균을 Muller-Hinton broth에 2.0 McFarland 탁도로균을풀어 [18] 면봉에묻혀서 5% sheep blood Mueller-Hinton 한천평판배지에골고루접종하였다. AMO와 CLA 감수성검사는각각 10 g와 15 g 항균제디스크 (Oxoid, Basingstoke, UK) 를이용하여디스크확산법으로시 1. 임상적특성 결과 감수성검사가실시된 93명의나이는 52.6±15.8세 (3-78세) 였으며, 남자가 60명 (64.5%), 여자가 33명 (34.5%) 이었다. 내시경진단은소화성궤양 78명 (83.9%), 만성위염 10명 (10.8%), 위암 3 명 (3.2%), MALToma 1명 (1.1%), 정상 1명 (1.1%) 이었다. H. pylori 항균제감수성검사가실시된 93명중 65명 (69.9%) 에서제균요법이실시되었다. 12명 (18.5%) 은 H. pylori 제균치료력이있었고, 53명 (81.5%) 은제균치료력이없었거나확인할수없었다. 2. H. pylori 의항균제감수성과치료력 환자검체가접수된이후감수성결과보고까지의평균시간은 Table 1. Interpretative standard for antimicrobial susceptibility testing Antimicrobials Method Resistance* Amoxicillin 10 g disk 25 mm Clarithromycin 15 g disk 21 mm Metronidazole Etest >8 g/ml Tetracycline Etest >16 g/ml *References[19-21].

3 H. pylori 항균제감수성검사의임상적유용성 181 Table 2. Susceptibility of 93 clinical isolates of H. pylori against clarithromycin and metronidazole Antimicrobial susceptibility N of isolates (%) C-S/M-S 51 (54.8) C-S/M-R 26 (28.0) C-R/M-S 11 (11.8) C-R/M-R 5 (5.4) Total 93 (100.0) Abbreviations: C-S, clarithromycin-sensitive; C-R, clarithromycin-resistant; M-S, metronidazole sensitive; M-R, metronidazole-resistant. 11.1±2.9 일이었다. CLA, MET, AMO, TET의 4가지약제에대한내성률은각각 17.2% (16/93; 95% C.I., %), 33.3% (31/93; 95% C.I., %), 0% (95% C.I., 0-4.0%), 0% 였다 (Table 2). MET의 MIC 50 와 MIC 90 는각각 0.5 g/ml, 256 g/ml 이었으며, TET의 MIC 50 와 MIC 90 는각각 g/ml, g/ml이었다. MET 내성환자의남녀비율은각각 33.3% (20/60 vs. 11/33) 로동일하였다. 총 93명의환자중 H. pylori 제균치료가실패했던 12명의환자에서 CLA 와 MET 내성률은둘다 50% (6명) 였으며, 제균치료력이없거나확인할수없었던 81 명의환자에서 CLA 와 MET 내성률은각각 12.3% (10명), 30.9% (25명) 이었다 (CLA, P<0.01; MET, P>0.05). CLA와 MET에동시에내성인다제내성균주가 5명 (7.7%) 에서분리되었으며, 이들중이전치료력이있었던환자는 3명으로이전치료력이있을경우 25% 에서다제내성균이분리되었다. 특히이전치료력이있었던다제내성환자한명은총 5회의제균치료력이있었다. Table 3. Treatment regimens and clinical outcome Antimicrobial susceptibility N of patients treated with/n of bacteriologic follow-up /N of patients cured PAC PBMT PACM PAM PBMTA Total C-S/M-S 34/19/18 1/0/- 35/19/18 C-S/M-R 18/12/10 1/1/0 19/13/10 C-R/M-S 3/2/0 4/2/2 7/4/2 C-R/M-R 2/2/1 1/1/0 1/1/1 4/4/2 Total 55/33/28 6/4/3 2/1/0 1/1/0 1/1/1 65/40/32 Abbreviations: C-S, clarithromycin-sensitive; C-R, clarithromycin-resistant; M-S, metronidazole sensitive; M-R, metronidazole-resistant; P, proton pump inhibitor; A, amoxicillin; C, clarithromycin; B, bismuth; M, metronidazole; T, tetracycline. 았다. 제균요법후추적관찰된 40명중 32명 (80%) 이성공적으로제균되었다. 적절한항균제를사용한경우제균율은 88.9% (32/ 36) 였으며, 부적절한항균제를사용한 4명모두제균치료에실패하였다 (P<0.01) (Table 3). 적절한항균제를사용한환자중 33 명은감수성인항균제조합으로치료받았고, 나머지 3명은모두 MET, CLA 다제내성균이분리된경우로 2명은 PPI, BIS, TET, MET 치료를, 1명은 PPI, BIS, AMO, TET, MET 치료를받았다. 부적절한항균제치료를받은 4명은모두항균제감수성결과가나오기전에제균요법을실시한환자였다. 이중 CLA와 MET 다제내성균이분리된한환자는감수성결과에기초하여 PPI, BIS, TET, MET로바꾼세번째제균치료를받고 UBT 검사에서음성으로전환되었다. 3. H. pylori 항균요법과제균율 고 찰 PPI, AMO, CLA 3제요법으로치료한경우가 55명 (84.6%) 으로가장많았다 (Table 3). 항균제감수성결과와선택된항균요법을 Table 3에나타내었다. 제균치료를받은 65명의환자중 40 명 (61.5%) 의환자가추적관찰되었다. 이들중 15명 (37.5%) 은치료후시행한위내시경검사에서 CLO 검사, Warthin-Starry silver 염색또는배양검사등으로, 17명 (42.5%) 은 UBT로, 7명 (17.5%) 은위내시경검사와 UBT 검사로, 1명 (2.5%) 은 UBT 검사와 H. pylori 대변항원검사로추적관찰되었다. 30명 (46.2%) 은항균제감수성결과가나오기전에제균요법을실시하였으며, 35명 (53.8%) 은항균제감수성결과를확인한후제균요법을실시하였다. 항균제감수성결과를확인한후제균치료를실시한환자들은모두적절한항균제치료를받았고, 감수성결과전항균제치료를시작한환자중에서는 83.3% (25/30) 에서적절한항균제치료를받았다. 이전치료력이있는 12명중 8명이항균제감수성결과를확인한후제균요법을실시하였고, 4명은감수성검사결과전치료를실시하였는데처음부터 5제요법을실시한 1명을포함하여 3명은적절한항균제치료를받았지만한명은 CLA, MET 에내성이었는데 PPI, AMO, CLA, MET의부적절한치료를받 적절한항균제를사용한경우제균율은 88.9% 인데비해부적절한항균제를사용한 4명의환자는모두제균에실패하여, 감수성결과에기초하여적절한제균치료를시행하였을때제균율이유의하게높았다. H. pylori 제균율은항균제감수성검사에기초하여치료한군에서항균제감수성결과를보지않고삼제요법을실시한군보다평균 16-18% 정도높다고보고되었다 [24, 25]. 1차치료제로쓰이는 CLA와 MET 내성은제균율을유의하게감소시키며 [26, 27], 특히 CLA 내성균주에서는 CLA가포함된 3제요법시제균율을 50% 이상감소시킨다고보고되었다 [26]. MET, tinidazole 등의 nitroimidazole에대한내성이있는경우 BIS 기초삼제요법시감수성균주와내성균주의제균율이각각 89% 와 64% 로유의한차이가있었지만, 사제요법으로 7일이상치료하면 MET 내성에따른제균효과의차이가없었다 [27]. 이들보고와같이본연구에서도 CLA 내성일때 CLA를포함하거나 MET 내성일때 MET를포함한일반적인삼제요법은모두제균에실패하여부적절함을알수있었다. MET와 CLA를모두포함하는삼제요법은치료실패시두항균제에모두내성인균의발생을유도할수있기때문에, 일차치료에사용하지않는것이바람직하다

4 182 성흥섭 정희정 김미나외 1 인 [28, 29]. 본연구에서 CLA 내성률이 17.2% 이고 CLA 내성인 16균주중 5균주 (31.3%) 가 MET에도내성인점을고려할때일차치료제를감수성결과에따라선택하는것이제균율을높이고, 항균제내성이발생하는것을방지하기위해필요하다고생각된다. 특히치료력이있는 12명의환자들에서 CLA 내성률이 50% 로높아서치료력이있는환자에서는항균제감수성검사가필요하다. 본연구에서 H. pylori의 MET, CLA에대한내성률은각각 33.3% 와 17.2% 였으며, TET와 AMO 내성은없었다. 국내 H. pylori의내성률은 CLA %, MET %, AMO %, TET % 로보고되어있는데 [7-15], 균주수집시기에따라내성률이다르고, 연구자마다검사방법, 균접종액의농도, 배양기간, 내성판정을위한기준등이달라단순비교가어렵다 [7-15]. 국내 CLA 내성률은 1994년 2.8% 에서 2003년 13.8% 로증가하였다고보고되었다 [15]. 또다른보고에서도 1994년 4.8% 에서 1999년 7.7% 로증가하였다고보고하고있어점차적으로증가하는추세로생각된다 [7]. CLA는지역사회획득성호흡기감염의치료제로사용되고있기때문에향후내성률이더증가할가능성이있다 [13]. 본연구에서치료력이확인된환자를제외하면 CLA 내성률은 12.3% 로 2003년국내일개 3차병원에서보고한 CLA 내성률 13.8% 와유사하다 [8, 15]. MET 내성률은국가에따라차이가많은데유럽에서는 19-62%, 개발도상국에서는 90% 까지보고되어있다 [30, 31]. 본원의 MET 내성률은유럽의 MET 내성률평균인 33.1%[30] 와유사하였다. 국내에서일개대학병원균주들에대해감수성검사를실시한연구에서 MET 내성은 1994년 33.3% 에서 1999년 47.7% 로증가하였는데 [7], 2004년균주로실시한다른연구에서는 25.8% 로오히려감소하였다 [9]. MET 내성률이높으면서 CLA 내성률이 15-20% 가넘으면일차제균요법으로사제요법등을고려해야하기때문에 [6, 13, 17] 향후 H. pylori 감수성양상을지속적으로감시해야할필요가있다. AMO와 TET에대해서는아직 MIC 판독기준이확립되어있지않아서각연구간의내성률을비교하기는어렵다 [7-15]. MET는혐기성세균, 아메바, 트리코모나스감염증에흔히처방되는항균제로 H. pylori의 MET 내성은일반적으로여자에서더흔하다고알려져있다 [30]. 국내에서는 H. pylori의성별에따른 MET 내성률이보고자마다차이가있어여자에서유의하게높았다는보고 [7] 와성별에따른차이가없거나통계적으로유의하지않았다는보고 [8, 13, 32] 들이있다. AMO와 CLA는디스크확산법과희석법의일치율이높지만, MET와 TET는디스크확산법이부적절하다고보고되어있다 [33]. 이번연구에서 AMO, CLA는디스크확산법을 MET, TET는 Etest를사용하였다. 국내에서강등이 H. pylori 감수성검사법을비교한연구에서도 AMO, CLA는변형액체배지희석법, Etest, 디스크확산법등세가지모두결과가잘일치하기때문에이들방법을실용적으로이용할수있다고보고하였다 [34]. 희석법이키트화되지않은현시점에서는 H. pylori에대한감수성검사를일상적으로실시하려면디스크확산법이나 Etest가임상검사실에 서유용할것으로생각된다. 그러나임상적으로유용한신뢰성과보고시간을갖추도록감수성검사법을표준화하는연구가필요할것이다. 결론적으로 H. pylori의 CLA 내성률은증가하고있으며 CLA 내성이제균실패의요인이되었다. H. pylori 감염의적절한치료를위해항균제감수성검사결과가나온후제균치료를시작하는것이바람직하다. 요약배경 : 항균제내성은 Helicobacter pylori 제균실패의주요원인이다. 국내 metronidazole 내성률은 % 로보고되고있어서 proton pump inhibitor, amoxicillin, clarithromycin 삼제요법이일차치료로추천된다. 본연구에서는 H. pylori 제균요법의일차제균요법에쓰이는항균제내성률과감수성검사가제균율에미치는영향을알아보고자하였다. 방법 : 서울아산병원에서 2005년 5월부터 8월까지 H. pylori 항균제감수성검사를시행한환자를대상으로하였다. 디스크확산법으로 clarithromycin과 amoxicillin의억제대를구했으며, Etest로 metronidazole과 tetracycline의최소억제농도를구하였다. 환자의의무기록을조회하여이전치료력, 제균치료여부, 치료약제의선택, 치료후의제균여부를조사하였다. 감수성약제로제균요법을시행하였거나 metronidazole 내성에서 metronidazole 포함사제요법을시행하였을때적절한항균요법으로정의하였다. 결과 : 위생검에서 H. pylori가분리되어감수성검사가가능했던 93균주의항균제감수성결과 CLA, MET에대한내성률은각각 17.2% (16/93) 와 33.3% (31/93) 이었으며, TET와 AMO 내성은없었다. 적절한항균요법을실시하였을때제균율은 88.9% (32/36) 였으며, 부적절한항균요법을실시한 4명모두제균치료에실패하였다 (P<0.01). 고찰 : H. pylori의 CLA 내성률은증가하고있으며 CLA 내성이제균실패의요인이되었다. H. pylori 감염의적절한치료를위해항균제감수성검사결과가나온후제균치료를시작하는것이바람직하다. 참고문헌 1. NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease. JAMA 1994;272: Blaser MJ. Hypothesis: the changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease. J Infect Dis 1999;179: Boyanova L, Mentis A, Gubina M, Rozynek E, Gosciniak G, Kalenic

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untitled The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research Vol. 12, No. 2, 82-87, June 2012 http://dx.doi.org/10.7704/kjhugr.2012.12.2.82 광주전남지역에서 Helicobacter pylori 제균항생제내성률분석 Analysis of