대한임상검사학회지 ISSN :42권제1 호,38-45,2010 Helicobacter pylori 감염진단에있어 H. pylori Ag Stool ( 면역크로마토그라피법) 의임상적유용성 검사 대구보건대학임상병리과 서 설 Clinical Usefulne

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보라 뇌
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1 대한임상검사학회지 ISSN :42권제1 호,38-45,2010 Helicobacter pylori 감염진단에있어 H. pylori Ag Stool ( 면역크로마토그라피법) 의임상적유용성 검사 대구보건대학임상병리과 서 설 Clinical Usefulness of Helicobactor pylori Ag Stool Test (Immunochromatographic Assay) for Diagnosis of H. pylori Infection Seol Seo Deparment of Clinical Pathology, Daegu Health College, Daegu , Korea The aim of this study was to assess the Clinical Usefulness of Helicobacter pylori Stool Antigen (HpSA) immunochromatographic assay for the diagnosis of H. pylori infection. In this study, we had compared HpSA-immunochromatographic assay with CLO test and UBT test. From a total of 140 patients (M:F=88:52) with upper endoscopy, biopsy specimens were obtained for CLO test. Stool specimens was collected from all patients and tested using a HpSA-immunochromatic assay. H. pylori infection status was defined as infected if the results of both CLO test and UBT test were positive. CLO test and UBT test findings showed that 92 patients were H. pylori positive and 48 patients were H. pylori negative. According to this definition, the sensitivity, specificity, and positive or negative predictive value (PPV, NPV) of HpSA-immunochromatographic assay were 97.8%, 100%, 100%, and 96%, respectively. Cross reactivity test of HpSA-immunochromatographic assay were performed with 10 enteric bacteria strains in fecal habitat, and there were no false positive reaction. We evaluated the usefulness of HpSA assay for eradication therapy with 10 of 92 H. pylori positive patients, positive results of them at pre-eradication therapy were converted to negative at post-eradication. The HpSA-immunochromatographic assay is a highly sensitive and specific non-invasive diagnostic method for detection of H. pylori infection, a useful diagnostic method for H. pylori in post eradication stage. Received 22 APR 2010 / Returned for modification 3 JUN 2010 / Accepted 16 JUN 2010 Key Words : HpSA-immunochromatographic assay, CLO test, UBT test I. 서 론 교신저자 : 서설 ( 우) 대구시북구태전동산7 번지, 대구보건대학임상병리과 TEL : seol@mail.dhc.ac.kr Helicobacter pylori 는 Campylobacter like organism으로 불리우다가 Campylobacter pylori 로명명되었으나세균 의미세구조, 세포의지방산구성, 효소생성능, 세포막 38

2 Korean J. Clin. Lab. Sci. 42(1):38-45, 2010 성분차이, 기타생화학적특징등의차이에의해 Campylobacter 균속과는전혀다른세균으로인정되어 H. pylori 라는새로운속명을얻게되었다. 이균은Marshall과 Warren(1984) 이만성활동성위염 이있는사람의위점막에서 H. pylori 의존재를처음보 고한이래 H. pylori 감염은위염, 위궤양, 십이지장궤양 및점막연관림프조직림프종 (mucosa associated lymphoid tissue lymphoma: maltoma) 발생의중요한원인인자로 인정되고있다 (Marshall, 1994; Hunt, 1996). H. pylori는전세계적으로 50% 이상이감염되어있고 한번감염되면수년또는일생동안감염이지속되고저 절로치유되는일은거의없다. 감염률은지역과민족에 따라차이가있으며사회경제적수준에반비례한다. 즉 선진국일수록감염빈도는낮고개발도상국에서높다. 또 한연령, 지역적분포, 종족간차이를보인다. 특히감염 유병률은대부분의연구에서나이가많을수록증가한다. 우리나라에서 H. pylori 감염률은주로사회생활을하는 연령에서부터폭발적으로감염이이루어지며 되면일반인구집단의 40~50대가 80~90% 에서 H. pylori 항체양성 을나타내고있으나개인위생에대한관심도가높아짐 에따라감염률이점차낮아지고있는실정이다( 김등, 1999; 김등, 2000; 임등, 2006). H. pylori 진단에는침습적검사법과비침습적검사법 으로나뉜다. 이중침습적방법은배양검사, 조직검사, 신속요소분해효소검사(rapid urease test: RUT) 등이있 으며이들모든검사는조직생검을필요로하므로까다 롭고 전문가적인지식과장비가필요한단점이있다. 특 히배양검사는부적절한검체채취, 운반, 배양조건등으 로민감도가낮아질수있는단점이있다(Ansorg 등, 1991; Glupczynski, 1994). 비침습적방법은혈청항체검사및요소호기검사 (urea breath test: UBT), 대변을이용한항원검사들이있다. 혈 청항체검사의경우특이도에문제가되며제균후에도 4~6 개월까지는음성으로전환되지않아제균확인검사 로는한계가있다. 요소호기검사는위조직을얻지않고 도진단이가능하나위음성경향이있으며요소량, 시약 의종류, 호흡정도, 금식시간, 검사장비등에의해검사결 과가영향을받는단점이있으며또한고가의검사비가 해결되어야될문제이다. 그러나제균치료를종료한후 최소 4 주후에평가하는검사법으로많이이용된다. 분변항원검사법은타검사법과는달리시험방법이간 편하고수분내에결과를알수있을정도로신속하며정 확도가높으며요소호기검사와같이비싼분석장치를 필요치않으며상대적으로저렴한비용으로검사할수 있다. 또한내시경검사나요소호기검사시행이어려운고 령의성인이나유아에서도검사가가능하며검체채취에 따른편리성도있다. 비용효율성분석연구에서도다른 진단검사법에비해우수하며또한제균치료후의정확 도도높아미국 FDA에서는치료후모니터링에대변항 원검사를인가하였으며최근문헌에서는대변항원의민 감도및특이도가높은진단검사로추천되고있다( 윤등, 2002; Crone 등, 2004). 이에본연구에서는 RUT, UBT 검사와비교해분변검 체를대상으로면역크로마토그래피법을이용한 H. pylori 항원분석이임상적으로유용한지알아보고자하였다. 1. 대상 II. 재료및방법 2009년 10월부터 2010년 1월까지대구 P 병원에서상 부소화관내시경검사를받은환자중 140 명( 남자, 88 명; 여,52) 의분변검체를대상으로하였다. 최근 1개월이내 항생제나 proton pump inhibitor(ppi) 억제제를복용한사 람은제외하였다. 2. 방법 RUT(CLO-kit) 검사와 UBT 검사를시행한환자중 H. pylori 감염양성및음성반응으로각각확인된환자의분 변검체에대해 H. pylori 분변항원검사를시행하였다. 또 한RUT (CLO-kit) 양성반응자중제균치료후음성반 응으로확인된 10명의분변검체를대상으로한 H. pylori 분변항원검사도동시에시행하였다. 1) H. pylori 감염판정 상부위장관에서채취한조직으로 CLO 검사를하였 고, 내시경검사후 UBT검사와 48시간내환자의분변으 로부터 Helicobacter pylori Stool Antigen (HpSA) Im- 39

3 Seo S. Clinical Usefulness of Helicobactor pylori Ag Stool Test mnochromatographic assay 를시행하였다. CLO 검사와 UBT 검사모두에서양성을보인경우 H. pylori 양성기준으로, 두가지모두음성을보인경우음성기준으로하였다. 2) 검사방법 (1) CLO 검사 CLO 검사판정은내시경검사를통해채취한생검조 직을상품화된 Kit(Asan Helicobacter test, Asan Co. Korea) 에넣고30~40 에서2시간동안반응시킨후실 온에서 24시간이내에노란색겔에서주황색또는진한 분홍색으로변하면양성으로판정하였다. (2) Urea Breath Test 요소호기검사는상품화된 Heliprobe system-kit(pronto Dry, Gastre, Poland) 를이용하여실시하였으며먼저 4시 간이상공복유지된환자에게 50 ml의미지근한물과 한캡슐의HeliCap( 구연산과혼합된1 μci의요소를함유 한캡슐을삼키도록하고 ) 10~15분동안기다린후3분간 자연스럽게호흡하여내뿜는호기를모두 마우스피드를통해불게한후 Breath Card의 Heliprobe 분석기(Heli- probe analyzer) 에서측정된결과로판정하였다(Table 1). Table 1. Grading Infection grading by Heliprobe analyzer Heliprobe 0 : Not infected Heliprobe 1 : Borderline Heliprobe 2 : Infected Cut- Off value d 25 cpm 25 cpm<d<50 cpm d 50 cpm d=totalbreathcardcountpermeasurements(cpm) (3) HpSA-Immunochromatographic assay Immunochromatographic assay 를이용한분변검체중 H. pylori 항원검사는상품화된 Kit(Asan Easy Test, Asan Co, Korea) 를이용하여시행하였으며희석된분변 검체를디바이스에첨가후 10~15분후대조선이완전히 적색으로변하게되면즉시판독을하였다. 결과판독은 검사선에색띠가없고대조선에색띠를보이는경우에는 음성으로판정하였고검사선및대조선모두색띠가나 타날경우양성으로판정하였다. 재시험은검사선및대 조선모두색띠가나타나지않거나검사선만나타날경 우에실시하였다. 3) 균교차반응시험 장내에흔히있으며분변에서발견될가능성이많은 균을대상으로한분변항원검사에서 H. pylori 균과교차 반응이있는지확인하였다. 시험에사용된장내에흔히 발견되는균들은 KCCM(Korean Culture Center of Microorganisms) 으로부터균주를분양받아배양하고불활성화 (60, 24 시간방치) 시킨후이를검체로하여분변항원 시약을이용하여시험하였다. 사용된대상균들은 Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Salmonella schottmuelleri, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Clostrdium 고사용된균주의각농도는 ) 제균처리후시험 difficili, Clostrdium perfringens 이었 CFU/mL 이었다. 제균치료전 CLO-kit 검사와분변항원검사에서양성 결과로확인되었던 H. pylori 균양성환자중제균치료 를받은1달후CLO-kit 검사에서음성으로확인된환자 10검체를대상으로 HpSA-Immunochromatographic assay 로분석하였다. 1. III. 연령및성별분포 결 과 연령별분포에서가장많은환자군은 50대가 48명 (34.3%) 로나타났으며다음으로40대가 39 명(27.8%), 60 대가 31 명(22.1%), 30대가 15 명(10.7%) 순으로나타났으 며이중남자는50대가 33 명(37.5%) 여자는40대가 22명 (42.3%) 으로각각많았다(Table 2). Table 2. Distribution of age by sex Age (yr) Male (%) Female (%) Total 10~20 2(2.2) 2(1.4) 21~30 3(3.4) 2(3.8) 5(3.6) 31~40 8(9.1) 7(13.5) 15 (10.7) 41~50 17 (19.3) 22 (42.3) 39 (27.8) 51~60 33 (37.5) 15 (28.8) 48 (34.3) 61~65 25 (28.4) 6(11.5) 31 (22.1) Total

4 Korean J. Clin. Lab. Sci. 42(1):38-45, 2010 Table 3. Comparison of HpSA-immunochromatographic assay and CLO/UBT HpSA-Immunochromatographic assay CLO-Kit/UBT* PPV NPV Sensitivity Specificity + - Total (%) (%) (%) (%) Positive Negative Total CLO-Kit, Campylobacter like organism Kit; UBT, urea breath test; PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value 2. CLO-Kit, UBT 검사결과와 matographic assay 결과비교 HpSA-Immunochro- 상부소화관내시경검사를받은 140명중 CLO 검사와 UBT 검사모두양성인사람은 92명이었으며나머지 48 명은모두음성이었다.CLO-Kit와 UBT검사를통해 H. pylori 양성이확인된 한분변항원검사에서 92명의환자분변검체를대상으로 90검체에서양성으로나타났고민 감도는 97.8% 를나타내었다. CLO-Kit와 UBT 검사에서 양성으로나타났고분변항원검사에서음성결과를보인 검체는 2 검체이었다. CLO-Kit와 UBT검사를통해 H. pylori 음성이확인된검체(48 검체) 를대상으로한분변항 원검사에서 48검체가음성으로나타났으며분변항원시 약의 CLO-Kit와 UBT 음성검체를대상으로한특이도는 nochromatographic assay의민감도는 97.8% 특이도는 100%, PPV 100%, NPV 96% 이었다(Table 3). 3) 균교차반응시험결과 장내에흔히있으며분변에서발견될가능성이많은 대상균 10종의 CFU/mL 농도를검체로한분변 항원검사 (Easy Test H. pylori 을 Ag-kit) 에서교차반응시험 2회실시하였으며그결과모두음성으로교차반응이 없는것으로나타났다 (Table 4). 4) 제균처리반응결과 제균치료전 CLO-kit, 분변항원검사모두양성이었던 10 검체가제균치료후에는모두음성결과로나타났다 (Table 5). 100% 이었다. CLO-Kit/UBT 검사에대한 HpSA-immu- Table 5. The result of H. pylori stool Ag test in the pre-and post-eradication HpSA- CLO-kit Immunochromatographic Pre-eradication Post-eradication assay Positive Negative Total Table 4. The result of cross reactivity test for HpSA-Immunochromatographic assay No. Test bacteria KCCM No. Conc. (CFU/mL) HpSA-Immunochromatographic assay No.2 result 1 Shigella sonnei Negative 2 Salmonella paratyphi Negative 3 Salmonella typhimurium Negative 4 Salmonella enteritidis Negative 5 Salmonella schottmuelleri Negative 6 Escherichia coli Negative 7 Klebsiella pneumoniae Negative 8 Yersinia enterocolitica Negative 9 Clostrdium difficile Negative 10 Clostrdium perfringens Negative 41

5 Seo S. Clinical Usefulness of Helicobactor pylori Ag Stool Test IV. 고 찰 Marshall과 Warren(1984) 이위점막내의위염, 위궤양, 십이지장궤양뿐만아니라위암환자에서발견되는만 곡형세균분리및배양에성공하였고이균을 Campylobacter pyloridis 로명명한이후최근 Helicobacter pylori로재차개정되어보고되어있으며(tytgat 등, 1990), 특히위궤양의 70~90%, 십이지장궤양의 90~95% 가 H. pylori 감염이주된원인인자로보고되었다(Lam과 Talley 등, 1998). H. pylori 진단검사의정확도평가는실 제감염여부를판정하는기준검사에따라다르다. 신속요 소분해효소검사, 조직학적검사, 배양검사, 요소호기검사 등이기준검사로사용되고있으나 H. pylori 감염진단의 절대적인표준검사는없다. H. pylori 진단에는침습적검사법과비침습적검사법 으로나뉜다. 이중침습적방법은배양검사, 조직검사, 신 속요소분해효소검사(rapid urease test, RUT) 등이있으며 이들모든검사는조직생검을필요로하므로까다롭고 전문가적인지식과장비가필요한단점이있다. 특히배 양검사는부적절한검체채취, 운반, 배양조건등으로민 감도가낮아질수있는단점이있다(Ansorg 등, 1991; Glupczynski 등, 1994). 조직학적검사로는 hematoxilin- eosin 염색(Taylr 등, 1987), Warthin-Starry silver 염색 (Price 등, 1985), modified Giemsa 염색(Gray 등, 1986) 등이있으며예민도, 특이도는매우높은것으로알려져 있으나검사시마다내시경을사용하여조직생검을하 여야하며또한위내세균감염이있는부위에서검체가 채취되어야하는문제점이있다. 신속요소분해효소검사 는 H. pylori의 urease 활성도를측정하는검사로 Gel 검 사(CLO 검사, HPfast), paper 검사(PyloriTek), tablet 검사 등다양한검사kit 가소개되어있다. 이중CLO 검사는 가장먼저상품화되어많이사용되는방법이기는하나 무산증(achlorhydria), proton pump inhibitor을복용중인 환자에서는위음성을보일수있다. 이검사역시내시경 검사를통해조직생검을해야하는문제점으로인해선 별검사로의적절성에는문제가있다. 비침습적방법은혈청학적검사및요소호기검사, 대변 을이용한항원검사들이있다. H. pylori 의혈청학적진단 검사에는세균응집법, 수동혈구응집법, 간접면역형광법, 보체고정법, ELISA 법등이사용되어왔다. 이중한국인 으로부터분리한 H. pylori 균주를이용한 ELISA 검사법 이민감도97.8%, 특이도92% 가비교적높은진단정확 도를나타내어역학조사에널리이용되었다(Kim 등, 1998). 혈청학적검사의민감도및특이도가외국에서는 90% 이상으로보고되었으며 H. pylori 진단의 1차검사 로추천되었다(Feldman 등, 1995; van de Wouw 등, 1996; European Helicobacter Pylori Study Group, 1997). 또한국내연구들에서는검사방법이나연구자들에따라 민감도 72~100%, 특이도 18.8~92.4% 로외국보고에비 해특이도가낮게보고되었다서등 (, 1993; 이등, 1994; 이등,1994; 김과정,1996). 혈청항체검사의경우특이 도에문제가되며제균후에도 4~6개월까지는음성으로 전환되지않아제균확인검사로는한계가있다. 이들혈 청학적검사결과에영향을미치는요인으로개인간의면 역능차이, 항생제복용여부, 지역에따른항원성차이, 검사대상자의나이, 양성판정기준치, 검사상의기술적 오류등이있다고보고되었다 (Megraud, 1996; de Boer, 1997). 이등(1994) 의연구보고에서 CLO 검사와혈청학 적검사의비교시험에서혈청학적검사민감도72%, 특 이도 53% 로조직생검을이용한검사에비해민감도특이 도가낮아진단상확인검사로는문제있음을지적하였다. 요소호기검사는위조직을얻지않고도진단이가능하 여널리사용되나최소한의균주(100,000 개이상가없으 ) 면위음성경향이있다. 요소호기검사의민감도는 90~ 95%, 특이도는 86~95% 로보고되고있다. 그러나요소량, 시약의종류, 호흡정도, 금식시간, 검사장비등에의해검 사결과가영향을받는단점이있으며또한고가의검사 비가해결되어야될문제이다. 그러나제균치료를종료 한후최소 4 주후에평가하는검사법으로많이이용된다. 분변항원검사법은타검사법과는달리시험방법이간 편하고수분내에결과를알수있을정도로신속하며정 확도가높으며 요소호기검사와같이비싼분석장치를 필요치않으며상대적으로저렴한비용으로검사할수 있다. 또한내시경검사나요소호기검사시행이어려운고 령의성인이나유아에서도검사가가능하며검체채취에 따른편리성도있다. 비용효율성분석연구에서도다른진 단검사법에비해우수하며최근문헌에서는대변항원의 민감도는 90~95%, 특이도는 90~95% 로정확도가높은진 42

6 Korean J. Clin. Lab. Sci. 42(1):38-45, 2010 단검사로추천되었다(Crone 등, 2004). 또한제균치료후 의정확도도높아미국FDA에서는치료후모니터링에 대변항원검사를인가하였으며유럽 Maastricht Consensus 보고에서도제균확인에요소호기검사외에 대변항원검사도유용한대체검사임을발표한바있었다 (Malfertheiner 등, 2002). 본연구에서는 RUT(CLO-kit), UBT를시행한환자들 중 H. pylori 양성및음성반응자를대상으로분변항원 검사법을시행하여이에따른민감도, 특이도에따른비 교분석을하였다. 분변항원검사(ASAN-Easy Test H. pylori Ag) 는 CLO-kit 검사법과 UBT 검사법에서양성결 과를보인환자의변검체 의변검체 92건과음성결과를보인환자 48건을대상으로한비교시험에서민감도 97.8%, 특이도 100% 의높은정확도를나타내었다. 이중 CLO-kit와 UBT 검사에서양성으로나타났고분변항원 검사에서음성결과를보인 2검체는 UBT검사에서의결과 값이 cut-off에가까운낮은수치의검체로서변검체에서 는검출하기어려울정도의적은양의균이존재하여분 변항원시약에서음성결과가나온것으로예측된다. 윤등(2002) 의HpSA-ELISA 분석에의한한국성인에 서의 H. pylori 항원유무판정에서의민감도 100% 특이 도 81.8% 에비해신속검사인육안판정도비교적높은정 확성을보였다. 최근단클론항체(Stick H. pylori, Operon) 을이용한면역크로마토그라피분석법의신속대변 검사에서의민감도, 특이도, PPV, NPV가각각 95%, 87%, 93%, 89% 와비교해전반적으로높게나타났으며 (Perna 등, 2002; Calvet 등, 2002) 또한혈청학적ELISA 검사에서정등(2001) 연구보고민감도 93.2%, 특이도 83.5%, 김과김의(1998) 연구보고의민감도 80%, 특이도 33% 보다진단정확도가높게나타났다. 이들연구자의 혈청학적특이도가낮게나타날수도있는요인으로 H. pylori 의제균치료로인해균이제거된후에도혈청항체 역가는오랜기간유지되기때문에기준검사로이용되는 조직검사, 요소호기검사에서균이검출되지않더라도혈 청항체는양성으로나오는경우와(Meyer 등, 1991) 또한 가능성은적으나다른 Campylobacter 세균과교차반응을 일으키는경우도있을수있기때문이다 (Newell, 1987). 본연구시험에서는제균확인을위한대변항원검사에 서제균치료후 1개월이균박멸확인에이상시점이라 는보고(Nagahara 등, 2000) 에따라제균치료전RUT (CLO-kit) 검사와분변항원검사에서 가확인되었던환자중제균치료 H. pylori 양성결과 1달후RUT(CLO-kit) 검사와분변항원검사를실시한결과모두음성으로확인 되었다. 또한균교차가능성여부에서는장내에서흔히 발견되는분변에존재하는균 10종을 CFU/mL 농도를검체로하여분변항원시약에서교차반응시험을 하였으며그결과모두음성으로교차반응이없는것으 로나타났다. 상기의결과와같이분변검체에대한 HpSA-Immunochromatographic assay는분변중 H. pylori Ag 검출에있어높은민감도(97.8%) 와특이도(100%) 를 나타내었으며변중에존재할가능성이있는세균과교 차반응을보이지도않았다. 또한제균치료후의진단에 서도높은정확도를보여 H. pylori 진단검사나제균치료 후의결과판정에도임상적으로유용할것으로사료된다. 참고문헌 1. Ansorg R, Von Recklinghausen G, Pomarius R, Schmid EN. Evaluation of techniques for isolation, subcultivation, and preservation of Helicobacter pylori. JClinMicrobiol29:51-53, Calvet X, Salceda F, Sanfeliu I, Montserrat A, Brullet E, Real J, Campo R, Navarro A. Testing a new in-office test for determination of faecal Helicobacter pylori antigen. Med Clin (Barc) 118: , Crone J, Symonds E, Campbell F, Butler R. Evaluation of a monoclonal antibody-based test for detection of Helicobacter pylori-specific antigen in stool samples from mice. Clin Diagn Lab Immunol 11(4): , de Boer WA. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Review of diagnostic techniques and recommendations for their use in different clinical settings. Scand J Gastroenterol Suppl 223:35-42, European Helicobacter Pylori Study Group. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. 43

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