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현 강
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제약 / 바이오 라이선싱딜로보는글로벌헬스케어트렌드 - 3 CAR-T 비중확대 (Maintain) Industry Report 218.3.3 [ 제약 / 바이오 ] 김태희 2-3774-6813 taehee.kim@miraeasset.com 암이낫는다!

발목잡던부작용도이제충분히컨트롤가능 CAR-T에대한가장큰우려는사이토카인방출신드롬과신경독성이었다. 임상도중종종사망환자가발생해안전성에대한우려가높았지만, 암세포항원특이성이높은항체발굴, 자살유전자도입, 면역글로불린 (IVIG) 투여등빠른기술개발로부작용은이제충분히극복가능한수준이됐다. 따라서 CAR-T가당분간항암치료트렌드의중심에있을것은더욱분명해졌다는판단이다.

1 제약 / 바이오 라이선싱딜로보는글로벌헬스케어트렌드 - 3 CAR-T 비중확대 (Maintain) Industry Report [ 제약 / 바이오 ] 김태희 taehee.kim@miraeasset.com 암이낫는다! 현재가장 hot한분야는단연 CAR-T 현재제약 / 바이오산업에서가장뜨겁고, 빅파마가큰관심을보이는분야는단연 CAR-T다. 급성림프구성백혈병에대해완치율이 8~9% 에달하는등 dramatic 한효능을보이고있다. 작년길리어드가카이트를 119억달러에인수하기로발표한데이어, 올해초셀진이주노를 9억달러에인수하기로결정했다는점에서 CAR-T의높은인기를실감할수있다. 발목잡던부작용도이제충분히컨트롤가능 CAR-T에대한가장큰우려는사이토카인방출신드롬과신경독성이었다. 임상도중종종사망환자가발생해안전성에대한우려가높았지만, 암세포항원특이성이높은항체발굴, 자살유전자도입, 면역글로불린 (IVIG) 투여등빠른기술개발로부작용은이제충분히극복가능한수준이됐다. 따라서 CAR-T가당분간항암치료트렌드의중심에있을것은더욱분명해졌다는판단이다. 최대관전포인트 : 1 고형암타깃 CAR-T와 2 타가 (off-the-shelf) CAR-T CAR-T 경쟁에있어최대관전포인트는다음과같다. 첫째, 고형암에서도효능을보일것인가 이다. 현재출시된 CAR-T의적응증은모두혈액암으로고형암대상 CAR-T는개발이더딘상황이다. 이에새로운항원발굴및병용투여, 국소투여등다양한연구가진행중이다. 둘째, 타가 CAR-T가가능할것인가 이다. 킴리아와예스카타는자가 CAR-T라약가가 5억원에달하며, 17~22일의배양기간이필요하고, 병원과생산시설과의접근성이높아야한다는제약이따른다. 따라서기성품화가가능한타가 CAR-T 개발이절실한상황이며, 셀렉티스와셀리아드등이초기임상에서의미있는결과를얻은상황이다. 국내관련업체는녹십자셀과바이로메드, 바이넥스, 앱클론등국내에서는녹십자셀과바이로메드, 바이넥스, 큐로셀등이관련업체다. 대부분개발초기단계지만신규타깃적용및유전자편집기술도입등새로운시도가이어지고있다. 향후 CAR-T의생산과병원과의접근성, 부작용에대응할전문인력등을고려하면대형업체와의협력은필수적이다. 이러한의미에서글로벌최고수준의암센터인 City of Hope 및 CAR-T 개발업체인페프로민바이오와손을잡은바이넥스에관심을가질필요가있다는판단이다. CAR-T 치료법개념도 자료 : TouchOncology, 미래에셋대우리서치센터

2 현재가장 hot 한분야는단연 CAR-T, 대규모 M&A 도이어져 현재제약 / 바이오산업에서가장뜨겁고, 글로벌제약사가큰자금을투자하고있는분야는단연 CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell) 다. 작년 8월길리어드가카이트파마 ( 이하카이트 ) 를 119억달러에인수하기로발표한데이어, 올해 1월셀진이주노테라퓨틱스 ( 이하주노 ) 를 9 억달러에인수하기로결정했다는점에서 CAR-T의높은인기를실감할수있다. 이번인수를통해길리어드는글로벌두번째 CAR-T인예스카타를확보했으며, 셀진은세번째 CAR-T로예상되는 JCAR17 을손에넣을수있게됐다. 카이트와주노는대규모적자가이어지고있었음에도불구하고, 인수직전시가총액은각각 79.5 억달러, 77.4억달러로시장에서높은가치를인정받고있었다. 표 1. 글로벌헬스케어트렌드 - 3 CAR-T 항목 사례 1 사례2 누가? Gilead Celgene 누구를? Kite Pharma Juno Therapeutics 무엇을? Yescarta 외 CAR-T 후보물질 JCAR17 을비롯한 CAR-T 후보물질 얼마에? 119억달러 9억달러 국내업체는? 녹십자셀, 바이로메드, 바이넥스, 앱클론, 툴젠, 큐로셀, 유틸렉스, 바이오큐어팜등 자료 : 미래에셋대우리서치센터 그림 1. Kite 시가총액추이 ( 당일 +28.4%) 그림 2. Juno 시가총액추이 ( 당일 +28.1%) (USDbn) 12 1 인수발표 (USDbn) 12 1 인수발표 자료 : Bloomberg, 미래에셋대우리서치센터 자료 : Bloomberg, 미래에셋대우리서치센터 2 Mirae Asset Daewoo Research

3 암이낫는다! 놀라운효능으로시장규모빠르게커질전망 적자인회사를 1억달러에달하는금액으로인수하고, 그큰돈을쓰고도시장에서잘했다는평가를받을수있는이유는 CAR-T의높은효능때문이다. 다양한임상시험에서급성림프구성백혈병에대한완전관해, 즉완치율이 8~9% 에이르는것으로나타났으며, CAR-T 덕분에기존장기생존율이 2~3% 에불과했던급성림프구성백혈병이이제완치의영역으로접어들었다는평가를받고있다. 작년 8월노바티스의킴리아에이어 1월길리어드의예스카타가 FDA의승인을받으며 CAR-T 시대는본격적으로열렸다. 킴리아와예스카타의매출액은 223년각각 13.8억달러와 26.3억달러를기록할것으로예상돼블록버스터로의성장을예약해놨으며, 이를중심으로 CAR-T 시장은 228년 82.6억달러로항암제시장에서중요한한축을담당할것으로기대된다. 그림 년 82.6 억달러로커질 CAR-T 시장 ( 백만USD) 시장규모 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 17 18F 19F 2F 21F 22F 23F 24F 25F 26F 27F 28F 자료 : Coherent Market Insights, 생명공학정책연구센터, 미래에셋대우리서치센터 그림 4. 1 호 CAR-T 인킴리아예상매출액 그림 5. 2 호 CAR-T 인예스카타예상매출액 ( 백만USD) Kymriah 1,6 1,4 1,2 1, ( 백만USD) Yescarta 3, 2,5 2, 1,5 1, 5 218F 219F 22F 221F 222F 223F 218F 219F 22F 221F 222F 223F 자료 : GlobalData, 미래에셋대우리서치센터 자료 : GlobalData, 미래에셋대우리서치센터 Mirae Asset Daewoo Research 3

4 우려됐던부작용도이제충분히컨트롤가능 CAR-T 임상도중환자가사망하는사례가발생해임상이중단되는경우가종종있었다. 사망이유는 CAR-T 투약으로인한사이토카인방출신드롬 (Cytokine release syndrome, CRS) 과신경독성이었으며, 이두가지부작용은 CAR-T 개발에있어서최대리스코요인으로언급되어왔다. 하지만 CAR-T의빠른기술개발로부작용은이제충분히극복가능한수준이됐다. 1 1세대에서 3세대 CAR-T로발전하면서암세포항원인식능력이높아져정상세포를공격하는경우가줄었고, 2 부작용이나타났을때그기능을끌수있는자살유전자를도입했으며, 3 사이토카인방출신드롬발생시기존류마티스관절염치료제로쓰이던악템라 ( 사이토카인인 IL-6의작용을억제 ) 를이에대한치료제로사용하는방법을찾았다. 4 정상인의혈액에서얻어진면역글로불린 (IVIG) 을투여해정상 B세포손실로인한감염위험에도대비할수있다. 이처럼두가지부작용이큰우려가되지않기에 CAR-T가항암치료트렌드의중심에있을것은더욱분명해졌다는판단이다. 향후관전포인트 1) 혈액암뿐만아니라고형암에서도효능을보일것인가 이제 CAR-T 개발에있어최대관전포인트는 과연고형암에서효능을보일수있을것인가 이 다. 지금까지출시된킴리아와예스카타, 출시를앞두고있는 JCAR17 의적응증은모두혈액암 이다. 이들약물은암세포의 CD19 항원을타깃으로하고있는데, CD19 이주로혈액암에서발현 되며 CAR-T 가혈액을통해암세포에도달하기수월하기때문이다. 위암, 간암, 폐암등시장이큰고형암에대해서는 CAR-T 의효능이아직입증되지않았고, 개발 이쉽지않을것이라는시각도존재한다. 고형암에대한성과가더딘이유는다음과같다. 첫째, 혈액암의 CD19 과다르게아직고형암에서특이적으로발현되는항원을찾지못했다. 둘째, 종양미세환경에서 T 세포의활동이억제된다. 셋째, 암세포가분비하는면역관문분자때문에면역기능이약화된다. 넷째, 혈액을통해이동하는 T 세포의특성상고형암까지전달이어렵다. CAR-T 개발사들은이를극복하기위한다양한연구및임상을진행중이며, 그결과가서서히나타나고있다. 우선정상세포에서는발현되지않고고형암에서주로발현되는새로운항원이밝혀지고있다. 예 로 GD2 항원은주로신경아세포종, 골육종등에서나타나며, EGFR 항원은폐암과직장암, 난소 암에서, IL-13Rα2 와 EGFRvIII 은악성뇌교종, GPC3 은간세포암과폐의편평상피세포암에서발현 된다는점을찾았다. 종양미세환경와면역관문분자를극복하기위해면역관문억제제또는항암바이러스제제와병용 투여하거나두개의항원을동시에타깃해그항원들이모두존재하는암세포만공격하는 CAR-T 개발등의연구가활발히진행중이다. 암세포에전달되는 CAR-T 의수를늘리기위해정맥투여가 아닌국소투여하는임상도이루어지고있다. 4 Mirae Asset Daewoo Research

5 표 2. 고형암타깃 CAR-T 로개발이기대되는항원리스트 고형암 Target 항원 간전이선암 CEA 유방암 HER2, cmet RNA, Mesothelin 교모세포종 EFGR, HER2, IL-13Ra2 간암 GPC3 위암 HER2, CEA 흑색종 VEGF(R) 중피종 Mesothelin 신경아세포종 GD2, CD171 췌장암 CD19, PSCA, SS1, Mesothelin 전립선암 PSMA 신장암 VEGF(R) ROR1+ 악성종양 ROR1 육종 GD2, HER2 자료 : Journal of Onco-Nephrology, 미래에셋대우리서치센터 이러한노력으로고형암에대한긍정적인성과가발표되고있다. 미국의유명한암전문병원 City of Hope의의료진은악성교모세포종환자에게 IL-13Rα2 를타깃으로하는 CAR-T를뇌종양에직접주입했을때암세포가완전히소실되는것을확인했다고밝혔다. 미국에서 Mustang Bio, Bellicum, Sorrento, Aurora BioPharma 등다양한바이오업체가고형암에대한임상을진행중이며, 이중 Celyad( 셀리아드 ) 가빠른성과를보이고있다. 셀리아드는 NKG2D receptor 를발현시킨 CAR-T를개발해직장암, 난소암등 5종의고형암을대상으로임상을진행하고있다. 임상결과전이성직장암환자 2명이투약후 3개월동안질병이진행되지않은안정병변 (stable disease) 상태가유지됐으며, 난소암환자에서도유의미한데이터가나왔다. 독성을비롯한부작용이슈도없었기에셀리아드는고형암에대한임상을확대실시할계획이다. 카이트를 119억달러에인수한길리어드도작년 12월 CAR-T 조작기술을보유한셀디자인랩스를 5.67억달러 ( 계약금만 1.75억달러 ) 에인수해고형암타깃 CAR-T 개발에박차를가하고있다. 셀디자인랩스는 synnotch 와 Throttle이라는플랫폼기술로종양미세환경을극복하고 CAR-T 의안전성을높이는연구를하고있으며, 전립선암과간세포암에대한후보물질을확보하고있었다. 표 3. 고형암을타깃으로 CAR-T 를개발중인업체 제약사 프로젝트 적응증 임상단계 Celyad CYAD-1 직장암, 난소암, 췌장암, 유방암, 대장암 Phase I/II Bellicum Pharmaceuticals BPX-61 췌장암 Phase I BPX-71 흑색종, 신경아세포종, 골육종등 Phase I Sorrento Therapeutics T-1 전이성유방암, 직장암, 위암, 간암, 선암 Phase I Aurora BioPharma Inc AU-11 교모세포종, 골육종등 Phase I/II AU-15 교모세포종, 골육종등 Phase I/II Mustang Bio MB-11 교모세포종 Phase I MB-13 다형성교모세포종 Pre-clinical MB-15 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암 Pre-clinical 자료 : 미래에셋대우리서치센터 Mirae Asset Daewoo Research 5

6 향후관전포인트 2) 자가 CAR-T 가아닌타가 CAR-T 가가능할것인가 두번째관전포인트는과연 타가혹은 off-the-shelf( 기성품 ) CAR-T가가능할것인가 이다. 현재킴리아의약가는 47.5만달러, 예스카타는 37.3만달러에달한다. CAR-T가현존최고의항암제라불릴만큼높은효능을보여주고있지만 4~5억원이라는약가는환자와정부, 사보험사입장에서부담일수밖에없다. CAR-T의약가가높은이유는환자의혈액을채취해 T세포를분리하고, 분리된 T세포를개량후배양과정을거쳐환자에게재주입하기에원가가높기때문이다. 또한 CAR-T를생산하는기간이킴리아가약 22일, 예스카타가 17일걸리기에위급한환자에게사용하는데어려움이있고, 병원과생산시설이거리상으로가까운곳에위치해야한다는제약이있다. 환자맞춤의약품이기때문에대량생산도안된다. 이를극복할수있는방안이타가혹은 off-the-shelf( 기성품 ) CAR-T다. 자기세포가아닌건강한공여자의 T세포로 CAR-T를생산해제품화시켜놓으면, 위급한환자에게사용이가능하고, 생산시설과먼병원에입원해도투약이가능하며, 대량생산을통해원가를낮출수있다. 그림 6. 자가 CAR-T 와타가 CAR-T 비교 자료 : 미래에셋대우리서치센터 타가 CAR-T 개발을위해다양한바이오업체가연구를진행중이며, 가장앞서있는제품은셀렉티스의 UCART19 와셀리아드의 CYAD-11 이다. 셀렉티스는원래탈렌유전자편집기술을근간으로설립된업체로, 자사의기술을적용해타가 CAR-T인 UCART19 를개발했다. UCART19 는 T세포에서이식편대숙주반응을일으킬수있는 T cell receptor 와조혈모세포이식시투여했던 CD52 항체치료제의영향을피하기위해 CD52 를없앤 T세포로타가 CAR-T에대한가능성을임상으로확인중이다. 미국혈액학회인 ASH 217에발표된내용에따르면, 성인 / 소아급성림프구성백혈병환자를대상으로임상을진행한결과전체환자의 83% 에서완전관해를확인할수있었다. 이는노바티스가킴리아의 FDA에승인을위해데이터를제출했을때와같은수치다. 게다가이때킴리아는환자의 49% 가 CRS를겪었지만, UCART19 의경우소아환자는심각한부작용이없었고성인환자 6명중 1명만이 CRS를겪는등부작용도크게낮아질것으로기대된다. 셀렉티스다음으로셀리아드가그뒤를쫓고있다. 셀리아드의타가 CAR-T인 CYAD-11 은 TIM(T-cell inhibitory molecule) 펩타이드를발현시켜동종이계면역반응을컨트롤하는방식이며최근임상1상을준비중에있다. 6 Mirae Asset Daewoo Research

그림 7. Cellectis 의타가 CAR-T, UCART19 그림 8.

관련주는상장사중녹십자셀과바이로메드, 바이넥스, 앱클론등이있고, 비상장사로는툴젠 ( 코넥스상장 ) 과큐로셀, 유틸렉스, 바이오큐어팜 ( 캐나다증시상장 ) 등을꼽을수있다.

다만 CAR-T의생산과병원과의접근성, 투여후부작용에대응할전문인력등을요하기에이를모두갖춘대형업체와의협력은필수인것으로보인다. 이런의미에서페프로민바이오의 3대주주로올라선바이넥스를지켜볼필요가있다.

킴리아와예스카타등기존 CD19 타깃 CAR-T 치료를받은환자중약 3% 가재발하는것으로보고되는데페프로민바이오는 BAFF-R(B-cell activating factor receptor)

7 그림 7. Cellectis 의타가 CAR-T, UCART19 그림 8. Celyad 의타가 CAR-T, CYAD-11 자료 : Cellectis, 미래에셋대우리서치센터 자료 : Celyad, 미래에셋대우리서치센터 국내관련업체는녹십자셀과바이로메드, 바이넥스, 앱클론등 국내 CAR-T 관련주는상장사중녹십자셀과바이로메드, 바이넥스, 앱클론등이있고, 비상장사로는툴젠 ( 코넥스상장 ) 과큐로셀, 유틸렉스, 바이오큐어팜 ( 캐나다증시상장 ) 등을꼽을수있다. 대부분개발초기단계라성공가능성을논하기는이르지만, 신규타깃을적용하고유전자편집기술을도입해효능을높이는등다양한연구가진행되고있기에기대해볼만하다는판단이다. 다만 CAR-T의생산과병원과의접근성, 투여후부작용에대응할전문인력등을요하기에이를모두갖춘대형업체와의협력은필수인것으로보인다. 이런의미에서페프로민바이오의 3대주주로올라선바이넥스를지켜볼필요가있다. 페프로민바이오는작년 4월세계최고수준의암전문병원 City of Hope의핵심인력들이세운 CAR-T 전문업체다. 킴리아와예스카타등기존 CD19 타깃 CAR-T 치료를받은환자중약 3% 가재발하는것으로보고되는데페프로민바이오는 BAFF-R(B-cell activating factor receptor) 라는신규항원을발굴해재발환자를타깃으로 CAR-T를개발하고있다. 현재미국에서전임상중이며내년임상1상진입을목표로하고있다. 참고로 City of Hope는제넨텍의세계최초재조합단백질의약품인인슐린의생산을구현했으며, 카이트와주노를포함한미국내대부분의 CAR-T 생산과임상을담당하면서업계최고의치료시스템을갖추고있다. 지난주바이넥스는페프로민바이오의 CAR-T 개발능력과 City of Hope의시스템을바탕으로기존중국파트너와함께중국 CAR-T 시장에진출할계획을밝혔다. 아직계획단계지만향후구체화될시글로벌최고수준의파트너와중국의커다란시장규모를고려하면관심권에두어야할업체라는판단이다. Mirae Asset Daewoo Research 7

8 표 4. 국내 CAR-T 개발업체현황업체내용녹십자셀 T세포치료제이뮨셀-LC 의생산경험으로 CAR-T 개발하기에유리한입장올해하반기 CAR-T 에대한동물실험진입하는것이목표바이로메드 CAR 유전자최적화와벡터생산, 유전자전달기술등보유 215년 12월 Bluebird bio에약 5억원규모의기술이전계약체결바이넥스페프로민바이오 (City of Hope 출신 Larry Kwak 설립 ) 에제3자유상증자형태로지분투자 ( 천만달러, 1.3%) 중국을포함한아시아세포치료제시장에진출할계획앱클론기존 CAR-T 의면역원성과내성문제해결위해 NEST기술로신규 CD19 타깃항체도출사이토카인신드롬방지위해체내 CAR-T 의활성도를조절할수있는 Switchable CAR-T 기술접목툴젠 DGK(diacylglycerol kinase, T세포의기능을저해하는유전자 ) 을제거한 CAR-T 플랫폼을구축 CAR-T 의암세포사멸능력상승및사이토카인분비증가확인큐로셀국내최초 CAR-T 전문업체면역관문수용체의발현을낮춰효능을높인 CAR-T 개발중유틸렉스 HLA-DR 항원을타깃으로하는 CAR-T 개발중 HLA-DR 발현이높은결장직장암, 폐암, 수막종, 흑색종등고형암치료제로개발될가능성존재바이오큐어팜 CD19을타깃으로하는 CAR-T 로급성림프구성백혈병대상전임상중한국기업최초로캐나다증시에상장자료 : 미래에셋대우리서치센터 * 참고 218/3/2 라이선싱딜로보는글로벌헬스케어트렌드 - 1 이중항체 218/3/23 라이선싱딜로보는글로벌헬스케어트렌드 - 2 줄기세포치료제 218/3/3 라이선싱딜로보는글로벌헬스케어트렌드 - 3 CAR-T Compliance Notice - 당사는자료작성일현재조사분석대상법인과관련하여특별한이해관계가없음을확인합니다. - 당사는본자료를제 3 자에게사전제공한사실이없습니다. - 본자료를작성한애널리스트는자료작성일현재조사분석대상법인의금융투자상품및권리를보유하고있지않습니다. - 본자료는외부의부당한압력이나간섭없이애널리스트의의견이정확하게반영되었음을확인합니다. 본조사분석자료는당사의리서치센터가신뢰할수있는자료및정보로부터얻은것이나, 당사가그정확성이나완전성을보장할수없으므로투자자자신의판단과책임하에종목선택이나투자시기에대한최종결정을하시기바랍니다. 따라서본조사분석자료는어떠한경우에도고객의증권투자결과에대한법적책임소재의증빙자료로사용될수없습니다. 본조사분석자료의지적재산권은당사에있으므로당사의허락없이무단복제및배포할수없습니다. 8 Mirae Asset Daewoo Research

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Microsoft PowerPoint 산업전망_통장전부_v9.pptx Contents 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 주 : Murata 는 3 월 31 일결산, Chiyoda Integre 는 8 월 31 일결산자료 : Bloomberg, 미래에셋대우리서치센터 15 자료 : Bloomberg, 미래에셋대우리서치센터 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32