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1 증례 원위부내경동맥혈전증및진균동맥류파열합병증을동반한치명적코눈대뇌털곰팡이증 백영민박혜진 a 주미 b 정규윤김아로김지은이혜정홍근식조중양박희경송파멜라 조용진 인제대학교의과대학일산백병원신경과, 피부과 a, 병리과 b Fatal Rhino-Orbital-Cerebral Mucormycosis Complicated with Thrombosis and Rupture of Mycotic neurysm in Distal Internal Carotid rtery Young Min Paek, MD, Hai-Jin Park, MD a, Mee Joo, MD b, Kyu Yoon Jung, MD, hro Kim, MD, Ji Eun Kim, MD, Hye Jung Lee, MD, Keun-Sik Hong, MD, Joong-Yang Cho, MD, Hee Kyung Park, MD, Pamela Song, MD, Yong-Jin Cho, MD Departments of Neurology, Dermatology a, and Pathology b, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea Mucormycosis is a rare opportunistic infection caused by fungi of the order Mucorales that typically occurs in patients with diabetes or immunocompromised state. Rhino-orbital-cerebral mucormycosis is the most common type, often has a life-threatening outcome. Mucormycosis has specific vascular tropism complicating mucorthrombosis or mycotic aneurysm. We report a diabetic patient presenting with ophthalmoplegia, orbital necrosis, and contralateral hemiparesis, who suddenly progressed to coma and died of subarachnoid hemorrhage due to the rupture of mycotic aneurysm in distal internal carotid artery. J Korean Neurol ssoc 33(3): , 2015 Key Words: Rhino-orbital-cerebral mucormycosis, Distal internal carotid artery, Mycotic aneurysm 털곰팡이증 (mucormycosis) 은털곰팡이목 (order mucorales) 에속하는곰팡이에의한치명적인인체감염으로, 조절되지않는당뇨병혹은당뇨병케톤산증환자에서호발한다. 코눈대뇌 (rhinoorbitlal-cerebral) 털곰팡이증이가장흔한유형으로서두개강내를침범하는경우, 사망률이 60-80% 로매우높다. 1-3 코눈대뇌털곰팡이증의가장흔한원인균은 Rhizopus oryzae이며토양, 부패물질, 대기및습한환경에존재하는데, 2,3 혈관친화성 (vascular tropism) 의특징이있어혈관벽침범후털곰팡이혈전증 (mucorthrombosis) 을유발하거나, 드물게는진균동맥류 (mycotic aneurysm) 를형성하기도한다. 1,2 저자들은당뇨병이조절되지않았던환자에서코눈대뇌털곰팡이감염에의해안구연조직염 (orbital cellulitis), 피부괴사및부비동염으로시작하여해면정맥동증후군 (cavernous sinus syndrome) 으로진행된후원위부내경동맥혈전증에의한뇌경색과, 뒤이어형성된진균동맥류에의한치명적인거미막하출혈이발생하였던매우드문예를경험하여영상소견과병리소견을보고한다. 증례 Received February 17, 2015 Revised March 26, 2015 ccepted March 26, 2015 ddress for correspondence: Yong-Jin Cho, MD Department of Neurology, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 170 Juhwa-ro, Ilsanseo-gu, Goyang , Korea Tel: Fax: choyj@paik.ac.kr 68세여자가우측눈꺼풀처짐, 눈주위부종, 안구통증, 시력저하및의식저하로응급실을방문하였다. 환자는 10년전부터당뇨병으로경구혈당강하제를복용중이었으며, 3일전부터우측눈꺼풀처짐이발생하였고, 내원당일우측눈주위부종과통증, 시력저하및의식저하가발생하였다. 활력징후는혈압 93/65 J Korean Neurol ssoc Volume 33 No. 3,

백영민 박혜진 주 미 정규윤 김아로 김지은 이혜정 홍근식 조중양 박희경 송파멜라 조용진 mmhg, 맥박

우측 각막혼탁이 심하여 동공반사 적진찰에서 의식수준은 졸린상태(drowsy)였으며, 시간에 대한 는

() Periorbital swelling in the right eyelid, () skin

(-D) 1st HD, () cute infarction in the right frontal lobe

in the right eyeball and periorbital space.

supraclinoid portion of right distal IC (arrow, 7.2 6.

2 백영민 박혜진 주 미 정규윤 김아로 김지은 이혜정 홍근식 조중양 박희경 송파멜라 조용진 mmhg, 맥박 90회/분, 체온 37.0, 호흡 20회/분이었다. 신경학 지남력이 감소되어 있었다. 우측 각막혼탁이 심하여 동공반사 적진찰에서 의식수준은 졸린상태(drowsy)였으며, 시간에 대한 는 측정할 수 없었으며, 우측 안구운동마비가 관찰되었다. 또한 Figure 1. () Periorbital swelling in the right eyelid, () skin ulcers in the forehead. C D E F Figure 2. (-D) 1st HD, () cute infarction in the right frontal lobe and internal capsule, () Severe stenosis in the right distal IC (arrow). (C, D) Diffuse soft tissue swelling and enhancing lesion in the right eyeball and periorbital space. Loss of enhancement in the right ethmoid sinus, nasal concha mucosa, and extraocular muscles. (E) 7th HD, newly developed broad neck aneurysm at the supraclinoid portion of right distal IC (arrow, mm). (F) 9th HD, SH in the right sylvian fissure, and suprasellar, basal, and ambient cistern. HD; hospital day, IC; internal carotid artery, SH; subarachnoid hemorrhage. 192 대한신경과학회지 제33권 제3호, 2015

원위부 내경동맥혈전증 및 진균동맥류파열 합병증을 동반한 치명적 코눈대뇌털곰팡이증 우안의 안구돌출(proptosis), 결막부종(chemosis) 및 눈주위부종 (ceftriaxone 2 g every 12 hours, metronidazole 500 mg every 8 (Fig.

안와의 T1 및 T1조영증강영상에서 우측 안구 및 이었으나 양측에서 바빈스키징후는 양성이었다. 말초혈액검사 안와 주변의 염증소견이 관찰되었고, 우측 해면정맥동 내의 염 3 에서 백혈구 9,460/mm, 헤모글로빈 13.0 g/dl, 적혈구용적률 3 35.

33 mg/dl, 소변검사 결과에서 당(+++), 단백(-), 케톤체(+)였으 사가 발견되었고, 이마의 피부 괴사조직 절개생검에서 표피, 진 며, 그 외 생화학검사, 간기능검사, 혈액응고검사는 정상이었다.

우안의 분비 부위에서 급성뇌경색이 관찰되었고, 자기공명혈관조영(MR)검 물에 대한 배양검사에서 입원 5일째 털곰팡이균(mucoraceae)을 사에서 우측 경동맥 원위부의 심한 협착이 관찰되었다(Fig. 2-, ). 확인하였다(Fig. 3-C, D).

3 원위부 내경동맥혈전증 및 진균동맥류파열 합병증을 동반한 치명적 코눈대뇌털곰팡이증 우안의 안구돌출(proptosis), 결막부종(chemosis) 및 눈주위부종 (ceftriaxone 2 g every 12 hours, metronidazole 500 mg every 8 (Fig. 1-)이 동반되어 있었으며, 안진은 관찰되지 않았고, 이마 hours)를 내원 당일부터 투여하기 시작하였다. 동반된 급성뇌경 에서 피부궤양이 관찰되었다(Fig. 1-). 좌측 상지 및 좌측 하지 색에 대한 치료로 아스피린 투여 및 0.9% 생리식염수로 수액을 근력은 MRC등급 II로 감소되어 있었고, 심부건반사는 정상적 공급하였다. 안와의 T1 및 T1조영증강영상에서 우측 안구 및 이었으나 양측에서 바빈스키징후는 양성이었다. 말초혈액검사 안와 주변의 염증소견이 관찰되었고, 우측 해면정맥동 내의 염 3 에서 백혈구 9,460/mm, 헤모글로빈 13.0 g/dl, 적혈구용적률 %, 혈소판 206,000/mm, 적혈구침강속도 82 mm/hr, 당 694 증 및 혈전, 뇌막과 좌측 부비동 벽의 조영증강이 관찰되었다 (Fig. 2-C, D). mg/dl, 헤모글로빈1C 12.3%, 혈액요소질소 51 mg/dl, Creatinine 이비인후과의 비강검사에서 우측 비강내점막에 검은색의 괴 1.33 mg/dl, 소변검사 결과에서 당(+++), 단백(-), 케톤체(+)였으 사가 발견되었고, 이마의 피부 괴사조직 절개생검에서 표피, 진 며, 그 외 생화학검사, 간기능검사, 혈액응고검사는 정상이었다. 피 및 피하조직을 포함하는 광범위한 괴사와 특히 혈관주변과 뇌확산강조영상(DWI)에서 우측 전맥락막동맥(anterior choroidal 내부에서 직각으로 뻗는 가지를 보이는 크고 넓은 무사이막 artery) 영역인 우측 전두엽, 측두엽 및 속섬유막(internal capsule) (nonseptated)의 균사들이 관찰되었다(Fig. 3-, ). 우안의 분비 부위에서 급성뇌경색이 관찰되었고, 자기공명혈관조영(MR)검 물에 대한 배양검사에서 입원 5일째 털곰팡이균(mucoraceae)을 사에서 우측 경동맥 원위부의 심한 협착이 관찰되었다(Fig. 2-, ). 확인하였다(Fig. 3-C, D). 환자의 의식수준은 입원 2일째부터 명 뇌척수액검사에서 뇌척수액의 색깔은 투명하였으며, 압력은 12 료한 상태로 호전되었으며, 우안의 안구적출을 고려하였으나 보 cmh2o로 측정이 되었고, 다형핵백혈구(polymorphonuclear leu- 호자가 동의하지 않아 시행하지 못하였다. 입원 7일째 MR검 kocyte, PMN)가 우세한 백혈구증가증(WC 20/dL, PMN 65%) 사에서 우측 원위부 내경동맥 부위에 직경 mm의 진균 을 보였고, 당 125 mg/dl (혈당 228 mg/dl), 단백 69 mg/dl 소 뇌동맥류를 새로 발견하였다(Fig. 2-E). 입원 9일째 갑자기 심한 견을 보였다. 진균감염 혹은 세균감염 가능성이 높을 것으로 판 두통 후 혼수(coma) 상태로 의식수준이 저하되어 시행한 뇌CT에 단하여 경험적 항진균제(amphotericin, 60 mg/day) 및 항생제 서 우측 실비우스틈새(sylvian fissure), 뇌바닥수조(basal cistern) C D Figure 3. () road, irregular, nonseptate, and right-angle branching hyphae, consistent with Mucor species (arrow heads) invade into the vascular wall and the lumen (hematoxylin and eosin stain, 200). () Periodic acid-schiff stain highlights fungal hyphae (arrow heads) ( 200). (C) Culture of the discharge from the right eye in Sabouarud s agar plate revealed gray-black colored cottony colonies after 5 days. (D) Sporangium and unsegmented sporangiophore with rhizoids, which are characteristics of the order mucorales, were seen on lactophenol cotton blue stain. J Korean Neurol ssoc Volume 33 No. 3,

4 백영민박혜진주미정규윤김아로김지은이혜정홍근식조중양박희경송파멜라조용진 및우측전두 -측두- 두정엽부위에서거미막하출혈이관찰되었다 (Fig. 2-F). 환자는입원 11일째사망하였다. 고찰 털곰팡이증 (mucormycosis) 은털곰팡이목 (order Mucorales) 에속하는곰팡이에의한치명적인체감염으로, 털곰팡이과 (family Mucoraceae) 에속하는 Rhizopus oryzae가털곰팡이증을유발하는가장흔한원인곰팡이다. 3 과거 Zygomycetes강 (class) 으로분류되었던시기가있어현재까지도 zygomycosis라는용어가사용되기도하지만, mucormycosis가정확한표현이다. 2 조직학적으로균사의형태는넓고불규칙하며, 사이막 (septum) 이없고직각또는둔각으로갈라지는것이특징이다. 조직내에서균사의혈관침습과, 그로인한조직의괴사가흔히관찰된다. 1 임상양상은침범되는부위에따라코눈대뇌 {(rhino-orbital-cerebral), 혹은코대뇌 (rhinocerebral)}, 호흡기 (pulmonary), 피부 (cutaneous), 소화기 (gastrointestinal), 및파종성 (disseminated) 등의형태로나눌수있으며, 이들중코눈대뇌털곰팡이증이 40-50% 를차지하여가장흔한유형이다. 3 코눈대뇌털곰팡이증의경우조절되지않는당뇨병을가진환자에서당뇨병케톤산증이동반될때잘발병하는데, 이는산성환경에서호중구의포식작용이억제되고, 털곰팡이생존에필수적인철 (iron) 성분이인체내철운반단백질로부터쉽게분리되어곰팡이에게공급될수있기때문으로알려져있다. 2 그밖에백혈병치료를위한조혈모세포이식후의면역억제상태에서호흡기털곰팡이증이잘발생하며, 혈액투석을받는만성신부전환자의체내에축적된철을배출하기위해 deferoxamine 치료를시행할경우파종성털곰팡이증이호발한다. 또한정맥주사를통한마약투여, 중성구감소증 (neutropenia) 혹은글루코코르티코이드투여등에의한포식기능저하상태, 및악성종양환자등에서털곰팡이증이발병할수있다. 2,3 코눈대뇌털곰팡이증은일반적으로세단계를거쳐발병한다. 첫단계에서는공기중에서흡입된곰팡이포자가부비동, 비강점막, 경구개등에감염을일으키고, 두번째단계에서는사골동 (ethmoid sinus) 에서주변조직으로직접적인전파혹은혈관을통해안와감염이발생하며, 마지막단계에서는상안와열 (superior orbital fissure) 을통하거나, 혹은사골동과해면정맥동을연결하는도출정맥 (emissary vein) 으로배출 (drainage) 되어해면정맥동으로전파되면해면정맥동내의뇌신경 ( 동안신경, 활차신경, 삼차신경의안신경분지및상악신경분지, 외전신경 ) 및내경동맥을침범하게된다. 4 본증례도조절되지않는당뇨병을가지고있었고, 안구및안와에서시작된감염이빠른속도로해면정맥동및원위부내경동맥으로퍼졌다. 특히털곰팡이류는혈관친화성 (vascular tropism) 이있어혈관벽을통과한후혈관내에서털곰팡이혈전증 (mucorthrombosis) 을형성하거나, 드물게는진균동맥류 (mycotic aneurysm) 를형성한다. 2,5 본증례에서초기에보였던좌측편마비는우측원위부내경동맥혈전증에의한협착으로우측전맥락막동맥 (anterior choroidal artery) 영역의급성뇌경색발생에의한것이었으며, 협착을보였던원위부내경동맥부위에서진균동맥류가새롭게형성된후최종적으로거미막하출혈이발생하였다. 국내에서는내경동맥을침범하여혈전증혹은혈관폐색을보였던증례보고가있었으나, 6,7 진균동맥류가확인된거미막하출혈에대한보고는없었다. 국외연구로는해면정맥동증후군 (cavernous sinus syndrome) 으로원위부내경동맥이침범되었던총 41예중 1예 (2.4%) 에서만진균동맥류가관찰되었다. 8 대뇌를침범하는경우중코눈대뇌형 (rhino-orbital-cerebral form) 과다른유형으로서국소대뇌형 (localized cerebral form) 이있으며, 농양혹은뇌출혈의형태로발현한다. 3 대뇌를침범하는털곰팡이증의사망률은코눈대뇌형에서 62%, 혈행중추신경계파종형 (hematogenous CNS dissemination) 에서 98% 로매우높은것으로알려져있으며, 3 사망률을낮추기위해서는조기진단, 기저질환의교정, 병변부위의수술적제거및암포테리신 등의 polyene계열의항진균제사용을추천하고있다. 국내증례보고에서도사망률이매우높았는데, 양측해면정맥동을침범하였거나, 9 한쪽해면정맥동을침범한후내경동맥혈전증을보인경우, 6,7 혹은전두엽뇌출혈을보였던경우 10 등대뇌침범이있었던대부분의환자들이사망하였고, 내경동맥폐색을보였던한환자는생존하였다. 7 코눈대뇌털곰팡이증에서드물게발생하는내경동맥원위부진균동맥류에대한일반적인치료원칙은확립되어있지않으나, 감염부위를광범위하게제거한후항진균제를투여하고, 진균동맥류는코일삽입술로치료하여생존하였던증례보고가있었다. 8 결론적으로진균동맥류를동반한코눈대뇌털곰팡이증의치료로서항진균제투여와함께안구적출을포함한광범위한병변제거및진균동맥류에대한중재적코일삽입술이필요할것으로생각한다. REFERENCES 1. McCarthy M, Rosengart, Schuetz N, Kontoyiannis DP, Walsh TJ. Mold infections of the central nervous system. N Engl J Med 2014;371: Longo D, Fauci, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J. Harrison's Principles of Internal Medicine. 19th ed. McGraw-Hill, 2015; Roden MM, Zaoutis TE, uchanan WL, Knudsen T, Sarkisova T, 194 대한신경과학회지제 33 권제 3 호, 2015

5 원위부내경동맥혈전증및진균동맥류파열합병증을동반한치명적코눈대뇌털곰팡이증 Schaufele RL, et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases. Clin Infect Dis 2005;41: Simmons JH, Zeitler PS, Fenton LZ, bzug MJ, Fiallo-Scharer RV, Klingensmith GJ. Rhinocerebral mucormycosis complicated by internal carotid artery thrombosis in a pediatric patient with type 1 diabetes mellitus: a case report and review of the literature. Pediatr Diabetes 2005;6: Dusart, Duprez T, Van Snick S, Godfraind C, Sindic C. Fatal rhinocerebral mucormycosis with intracavernous carotid aneurysm and thrombosis: a late complication of transsphenoidal surgery? cta Neurol elg 2013;113: Hong JM, Han I, Sin SK, ang OY, Kim JS. The Clue for Early Diagnosis and Prediction of Intracranial Involvement in Rhinocerebral Mucormycosis. J Korean Neurol ssoc 2002;20: Shim YS, Rha JH, Kwon JH, Ha CK. Two cases of rhinocerebral mucormycosis with perineural extension to the pons. J Korean Neurol ssoc 1999;17: lvernia JE, Patel RN, Cai DZ, Dang N, nderson DW, Melgar M. successful combined endovascular and surgical treatment of a cranial base mucormycosis with an associated internal carotid artery pseudoaneurysm. Neurosurgery 2009;65: ; discussion Yoo G, Lim KI, Kim KS, Yoo KM. case of bilateral cavernous sinus mucormycosis. J Korean Neurol ssoc 1996;14: aek KH, Hwang SH, Choi HC, Shin JH, Lee C. Rhino-orbito-cerebral mucormycosis complicated with intracerebral hemorrhage. J Korean Neurol ssoc 2000;18: J Korean Neurol ssoc Volume 33 No. 3,

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The