09-07김우주

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1 대한응급의학회지제 19 권제 1 호 Volume 19, Number 1, February, 2008 원 저 정상혈압을가진폐색전증환자에서우심실기능부전의진단을위한 B-type natriuretic peptide 와 Troponin I 의유용성비교 울산의대서울아산병원응급의학과 김우주 윤재철 오범진 원 임경수 Comparison of B-type Natriuretic Peptide and Troponin I for Diagnosis of Right Ventricular Dysfunction in Normotensive Pulmonary Embolism Woo-Joo Kim, M.D., Jae-Chol Yoon, M.D., Bum-Jin Oh, M.D., Won Kim, M.D., Kyoung-Soo Lim, M.D. Purpose: The severity of pulmonary embolism (PE) is determined by its associated degree of right ventricular dysfunction (RVD). In normotensive PE, the presence of RVD makes the prognosis worse and generally leads to consideration of fibrinolysis treatment. Routine usage of echocardiograhy in the diagnosis of RVD associated with PE is limited in the emergency department (ED). We evaluated the usefulness of B-type natriuretic peptide (BNP) and troponin I (TnI) levels for the diagnosis of right ventricular dysfunction in patients with normotensive PE and we suggest a cutoff value. Methods: Forty-five patients who visited the ED of Asan Medical Center from January 2003 to December 2006 and were confirmed with PE were retrospectively recruited. We excluded patients with heart failure or chronic renal failure. The cut-off values of BNP and TnI for diagnosis of RVD in normotensive PE were determined by receiver operating characteristic curve (ROC) analysis. Results: The cut-off value of BNP and TnI for the diagnosis of RVD were 149 pg/ml and 0.2 ng/ml, respectively, and the area under the ROC curve were 0.87(95% CI, ) and 0.85(0.68~0.95). There were no significant differences in diagnostic accuracy between BNP and TnI (p=0.841). 책임저자 : 김원서울특별시송파구풍납2동 울산대학교의과대학서울아산병원응급의학교실 Tel: 02) , Fax: 02) wkim@amc.seoul.kr 접수일 : 2007년 10월 10일, 1차교정일 : 2007년 10월 19일게재승인일 : 2007년 11월 22일 58 Conclusion: In patients with normotensive PE, BNP and TnI were useful diagnostic test of RVD. The significant difference in diagnostic accuracy between BNP and TnI was not found. When BNP or TnI is elevated in normotensive PE patients, physician should consider RVD and suggest further evaluations. Key Words: Pulmonary embolism, B-type natriuretic peptide, Troponin I, Ventricular Dysfunction, Right Department of Emergency Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea 서 우심실부전은정상혈압의폐색전증환자에서치료와예후의측면에서중요한인자로알려져있다 1). 현재까지는심초음파검사가폐색전증에의한우심실부전을진단하는가장중요한검사법이다. 그러나응급실내에서는숙련된전문가에의한심초음파검사가항상시행될수없다는제한점이있다 2). 따라서응급실내에서간단하고빠르게우심실부전을진단할수있는검사법이필요하다. 심근세포는긴장이나손상을받게되면다양한생물학적표지자 (biomarkers) 를분비하게된다. 혈중 B-type natriuretic peptide (BNP) 는좌심실기능부전과상관관계가있는것으로알려져있으며좌심실부전진단에사용된다 3). 최근의연구들은폐색전증에서 BNP농도의증가가우심실부전과연관이있으며, 특히진단을배제할수있는도구로서유용하다고하였다 4,5). 심근의허혈이발생하면서분비되는심근의 troponin은심근손상에대해매우높은민감도와특이도를가진다. Meyer 등 6) 은폐색전증에서 troponin I (TnI) 가미세심근손상 (minor myocardial damage) 의식별에도움을주며, 우심실확장을가지는환자를진단하는데도움을줄수있음을제시하였다. Punukollu 등 7) 은정상혈압을가지는폐색전증환자군에서 TnI의분비는증상의기간에영향을받아증상발현후 72시간내에측정되었을때우심실부전의발견에유용하다고밝혔다. 론

2 김우주외 : 정상혈압을가진폐색전증환자에서우심실기능부전의진단을위한 B-type natriuretic peptide 와 Troponin I 의유용성비교 / 59 이에저자들은응급실내원당시수축기혈압이 100 mmhg이상의폐색전증환자중증상발현후 72시간내에 TnI가측정된환자들을대상으로우심실부전의진단적도구로서 BNP와 TnI의정확도를측정하고, 서로비교하고자본연구를시행하였다. 대상과방법 2003년 1월부터 2006년 12월까지본원응급의료센터에내원하여폐색전증이진단된 18세이상성인환자를대상으로후향적연구를시행하였다. 폐색전증은응급실에서시행된나선식컴퓨터단층촬영 (spiral CT) 상엽사이동맥이나근위부폐동맥의관내충만결손 (intraluminal filling defects) 이있는경우진단되었다. 총 87명의환자중 TnI 나 BNP의수치에영향을줄수있는관상동맥질환, 심부전, 심장판막질환, 만성신부전의과거력이있는환자, 타원에서폐색전증을진단받고본원응급센터에내원한환자, 폐색전증으로진단이되었으나생물학적표지자나심초음파검사가시행되지못한환자, 만성폐동맥고혈압환자를제외한 45명을대상으로연구를시행하였다. 내원당시의성별, 연령, 위험인자, 증상, 초기생체징후, 실험실소견, 심전도소견, 입원중경과등을조사하였다. 대상환자군은심초음파검사의결과에따라우심실부전이있는군과없는군으로분류하였다. 심초음파검사는응급센터내원 24시간이내에심장내과전문의에의해시행되었다. 심초음파검사상우심실부전의진단기준은, 1) 흉골연장축단면도상에서우심실내경이 30 mm 이상인경우, 2) 심첨 4방단면도상에서이완기말우심실 / 좌심실내경비가 1이상인경우, 3) 심실사이막의이상운동이있는경우, 4) 삼첨판역류분사속도가 2.8 m/s 이상인경우중한가지이상상기소견이있는경우로정의하였다 8). BNP와 TnI검사용혈액은내원후 1시간이내에채혈을하였다. 검사법은화학발광면역분석법에의한 Sandwich assay (ADVIA Centaur BNP assay, Bayer HealthCare LLC Diagnostic Division, Tarrytown, NY, USA) 로측정하였다. BNP의참고치 (reference level) 는 100 pg/ml이었다. TnI의최소검출농도 (minimum detectable concentration) 는 0.1 ng/ml, 심근손상결정농도 (injury detection concentration) 는 1.5 ng/ml이었다. BNP와 TnI의특정참고치에따른우심실부전의빈도를비교하였다. 통계통계검정은 SPSS 12.0 프로그램을사용하였다. 연속형변수의경우평균과표준편차를구하였고범주형변수의 경우빈도를구하였다. 우심실부전이있는군과없는군을대상으로연속형변수의비교는 Student s t-test를이용하였다. 범주형변수의비교는카이제곱검증 (Chi-Square test) 과기대값이 5미만인셀이있는경우 Fisher의정확한검정 (Fisher s exact test) 을이용하였다. 우심실부전을진단할수있는 BNP와 TnI의경계값 (cut-off value) 를구하기위하여 Receiver Operating Characteristic (ROC) curve를이용하였다. BNP와 TnI의 Area Under the Curve (AUC) 와 95% 신뢰구간을구한후서로비교하였다. 통계적유의수준은 p<0.05로하였다. 결과 1. 대상환자군의일반적인특징 (Table 1) 연구기간중전체대상환자는 87명이었고, 신부전 8명, 심혈관질환 6명, 만성폐동맥고혈압 2명, 혈역학적표지자검사를시행하지않았거나 72시간이후에측정한 17명, 심초음파검사를시행하지않은 9명을제외한나머지 45명을대상으로연구를시행하였다. 폐색전증환자 45명중우심실부전이있는군은 31명으로전체의 68.9% 였다. 대상환자들의평균연령은우심실부전군은 62.5세, 우심실부전이없는군은 64.1세로통계학적차이가없었다. 성별은우심실부전군에서여자가 21명 (67.7%) 으로우심실부전이없는군에비해서더많았다. 발병에서병원도착까지의시간은우심실부전군과우심실부전이없는군에서통계학적차이가없었다 (35.10±27.58 대 41.14±23.87). 위험인자는와상 (bed ridden) 상태가 18명 (40%) 으로가장흔하였고최근의수술력, 심부정맥혈전증과거력, 암등이있었으나두군간에차이는없었다. 내원당시임상양상으로는호흡곤란, 흉통, 실신순으로많았고두군간에차이는없었다. 내원당시생체징후에서는심박수에서만우심실부전군이 103.1±16.5 회 / 분, 우심실부전이없는군이 89.3±17.2 회 / 분으로두군간에차이가있었다. 실험실적소견에서 BNP와 TnI이우심실부전군에서각각 ± pg/ml, 0.90±1.62 ng/ml로우심실부전이없는군에비해서통계학적으로유의하게높았다 (Fig. 1). 우심실부전을시사하는심전도소견에서는 V1-3에서 T파의역위, S1Q3T3형태, 동성빈맥이우심실부전군에서우심실부전이없는군에비해통계학적으로유의하게빈도가높았다. 입원중에우심실부전군이우심실부전이없는군에비해혈전용해제치료, 중환자실입원의빈도가유의하게높았다. 승압제 (Dobutamine, Dopamine, Norepinephrine) 의사용빈도는우심실부전군에서높았지만통계학적유의성은없었다. 폐색전증으로인한사망환자는 2명이었으며모두우심실부전군환자였다.

3 60 / 대한응급의학회지 : 제 19 권제 1 호 심근의생물학적표지자와우심실부전의진단 BNP농도상승군이 ( 참고치, 100 pg/ml) 비상승군에비해우심실부전의빈도가더높았다 (p<0.01). TnI의심근손상값인 1.5 ng/ml 이상으로상승한우심실경색환자는 4명 (8.9%) 이었다 (Table 2). 우심실부전진단을위한생물학적표지자의특정값을구하기위하여각각의심근의생물학적표지자에대한 ROC curve를구하였다. BNP의 AUC 값은 0.87(0.70~0.96) 이었고, 경계값은 149 pg/ml 이었다. 선별적진단가치를판단하기위해그값보다큰경우를양성으로분석하였으며, BNP의선별진단기준값을 149 pg/ml로설정한경우민감도 77%, 특이도 91%, 양성우도비 ( 우심실부전이없는환자에서 BNP가분리값이상인것에비해우심실부전이있는환자에서 BNP가분리값이상이몇배인가를나타내는값 ) 8.50이었다. TnI의 AUC 값은 0.85(0.68~0.95) 이었고, 이상적인분리값은 0.2 ng/ml ( 민감도 58%, 특이도 100%, 양성우도비 1.17) 이었다 (Table 3). BNP와 TnI의 AUC값은통계학적차이가없었다 (Fig. 2). Table 1. Baseline characteristics of the study population Variables RVD (n=31) no RVD (n=14) p-value Age (y) 62.5± ± Female (%) 21 (67.7) 5 (35.7) Arrival time (hours) 35.10± ± Risk factor Bed-ridden state (n, %) 13 (41.9) 5 (35.7) Recent major surgery (n, %) 05 (16.1) 2 (14.3) * Prior DVT (n, %) 03 (09.7) 2 (14.3) * Cancer (n, %) 02 (06.5) 2 (14.3) * Symptoms Dyspnea (n, %) 27 (87.1) 10 (71.4) * Chest pain (n, %) 13 (41.9) 08 (57.1) Syncope (n, %) 04 (12.9) 00 (00.0) * Initial vital sign SBP (mmhg) ± ± DBP (mmhg) ± ± Heart rate (beats/minute) ± ± Respiratory rate 024.5± ± SpO 2 (%) 089.2± ± Laboratory finding D-dimer (ug/ml) ± ± CK-MB (ng/ml) ± ± TnI (ng/ml) ± ±0.36 0<0.01 BNP (pg/ml) ± ±62.02 <0.01 Electrocardiography (ECG) T wave inversion in V1-V3 14 (45.2) 1 (07.1) Right bundle branch block 10 (32.3) 2 (14.3) * S1Q 3T 3 pattern 18 (58.1) 2 (14.3) <0.01 Sinus tachycardia 16 (51.6) 2 (14.3) Atrial flutter/fibrillation 05 (17.9) 0 (00.0) * Hospital course Vasopressor use 09 (29.0) 1 (07.1) Thrombolytic therapy 08 (25.8) 0 (00.0) * ICU admission 19 (61.3) 2 (14.3) <0.01 RVD: right ventricular dysfunction, DVT: deep vein thrombosis, SBP, systolic blood pressure, DBP: diastolic blood pressure; TnI, cardiac troponin I, BNP: B-type natriuretic peptide, ICU, intensive care unit * Fisher s exact test, Mann-Whitney U test Vasopressor: Dobutamine, Dopamine, Norepinephrine

4 김우주외 : 정상혈압을가진폐색전증환자에서우심실기능부전의진단을위한 B-type natriuretic peptide 와 Troponin I 의유용성비교 / 61 Fig. 1. Box and plots shows B-type natriuretic peptide (A) and cardiac troponin I (B) concentrations of patients with pulmonary embolism with or without right ventricular dysfunction. Data are presented as median, 5~75% and min-max. RVD: right ventricular dysfunction, BNP: B-type natriuretic peptide, TnI: cardiac troponin I Table 2. The frequency of elevation of B-type natriuretic peptide (BNP) and cardiac troponin I (TnI) in right ventricular dysfunction RVD (n=31) no RVD (n=14) p-value BNP > 100 pg/ml 17 (77.3) 3 (27.3) < 0.01* TnI 1.5 ng/ml 04 (12.9) 0 (00.0) RVD: right ventricular dysfunction n (%) * Fisher s exact test Table 3. Comparison of the efficiency of the BNP (value > 149 pg/ml) and TnI (value > 0.2 ng/ml) concentration in the diagnosis right ventricular dysfunction. Sensitivity 77.3 (54.6~92.1) 58.1 (39.1~75.4) Specificity 90.9 (58.7~98.5) (76.7~100.0) Positive likelihood ratio Negative likelihood ratio BNP: B-type natriuretic peptide, TnI: cardiac troponin I BNP TnI

5 62 / 대한응급의학회지 : 제 19 권제 1 호 2008 Fig. 2. Receiver operating characteristic curves of B-type natriuretic peptide (BNP) and cardiac troponin I (ctni) for the determination of right ventricular dysfunction in normotensive pulmonary embolism. 고 폐색전증의중증도는색전과혈관수축으로인한폐혈관 의폐쇄정도에따라결정된다. 폐혈관의폐쇄로인한폐혈관저항의증가는우심실의부하를증가시키고결국우심실부전을초래하게된다 1). Grifoni 등 9) 은정상혈압의폐색전증에서우심실부전은 31% 에서관찰되었고지연성혈역학적불안정성 (hemodynamic impairment) 을보이는경우쇽이 10% 에서발생하고원내사망이 5% 에서발생한다고하였다. 결과적으로우심실부전의조기발견이정상혈압의폐색전증환자의위험도선별에있어서중요한인자임을보여주었다. 본연구에서도우심실부전이있는군에서혈역학적불안정성이발생하여승압제나혈전용해제치료가필요한아대량폐색전증 (submassive embolism) 이 11례가발생하여우심실부전이없는군에비해서유의하게많았다. 또한중환자실입원도우심실부전군에서더많았다. 심초음파검사는폐색전증환자에서우심실부전을진단하는데가장중요한검사법이다. 우심실의확장과자유벽 (free wall) 의운동성저하, 심실중격의좌측편위, 폐동맥고혈압과같은심초음파소견이환자곁에서신속하고비침습적으로우심실부전을진단할수있는것으로제시되고있다. 하지만우심실의기능을측정할수있는표준화된심초음파기준의부족과이질성 (heterogeneity) 이제한점으로지적되고있다 2). 즉응급실에서는심초음파를대신하여신속하게우심실부전을진단할수있는임상적지표나실험실검사가필요하다 10). 찰 우심실부전군에서통계학적으로유의하게빈도가높았던임상적소견으로실신, 빈맥등이관찰되었다. 본연구에서도빈맥이통계학적으로유의하게차이를보였고, 실신은통계학적차이는없었지만우심실부전군에서만관찰되었다. 이는우심실부전으로인한혈역학적불안정성에서기인한것으로생각된다 8). 폐색전증에서우심실부전을진단하는심전도소견으로는 V1-3에서 T파의역위와 S1Q3T3 형태가있다 11). V1-3에서 T파의역위는갑작스런우심실의압력과부하로인한우심실의확장에기인하는것으로추정되고있다. 정상혈압의폐색전증환자만을대상으로시행한본연구에서우심실부전이있는군에서기능부전이없는군에비해통계학적으로유의하게차이가있었던소견으로는 T파의역위, S1Q3T3 형태, 동성빈맥이었다. BNP의분비는주로용적증가나압력과부하에의한심실심근세포의긴장에의해자극을받는다. 급성좌심실부전은신속한혈장 BNP농도의상승을야기한다. 또한만성우심실과부하 (overload) 만있는상태에서도 BNP농도의상승이관찰되었고, BNP농도는평균동맥압과우심실이완기말압력과양의상관관계가있었다 12,13). 폐색전증에서도급성우심실부전에반응하여 BNP농도가상승할수있음이제시되었다. Pieralli 등 14) 은정상혈압의폐색전증에서우심실부전이동반된환자는우심실부전이동반되지않은환자에비하여혈중 BNP 농도가증가하며, ROC curve를이용하여구한경계값 189 pg/ml에서민감도는 86%, 특이도 100% 라고하였다. Logeart 등 15) 의연구에서는우심실부전을진단하기위한경계값으로 200 pg/ml을제시하였고, 이때민감도는 83%, 특이도 87%, 양성예측도 88%, 음성예측도 82% 라고하였다. 정상혈압의폐색전증을대상으로시행한본연구에서도우심실부전이있는환자는우심실부전이없는환자에비하여 BNP 농도가증가되었으며 (445.50± pg/ml 대 67.82±62.02 pg/ml), BNP 농도 149 pg/ml 이상을경계값으로하였을때민감도는 77.3%, 특이도 90.9%, 양성우도비 8.50, 음성우도비 0.25였다. 정상적으로심근의 troponin은건강한사람의혈액에서검출되지않는다. Troponin의분비는여러가지상황에의한심근의손상에의해발생된다. 폐색전증에서 TnI의상승은우심실긴장의갑작스런상승으로인한우심실의허혈과손상에의한미세심근손상에의해유발된다 16). Troponin을분석할때에는 2가지의분리값이제시되고있다. 하나는정상대조군에서측정한결과의 97.5% 에해당하는상한참고치 (upper reference limit) 이고, 나머지는그보다더높은심근손상발견농도값이다. 이사이에해당하는값은미세심근손상 (minor myocardial damage) 을가리키고정상인에비해서사망률이증가하는것으로되어있다 17). 폐색전증에서 TnI에대한연구들은다양한경계값을기준으로시행되었고 TnI의상승이원내사망률과불량한예후와연관이있음

6 김우주외 : 정상혈압을가진폐색전증환자에서우심실기능부전의진단을위한 B-type natriuretic peptide 와 Troponin I 의유용성비교 / 63 을보여주었다 16). Meyer 등은폐색전증에서 TnI 의상승 ( 0.4 ng/ml) 이우심실부전과연관이있다고하였다 6). Logeart 등 15) 의연구에서우심실부전에서 TnI 의진단적가 치를처음평가하였고, 우심실부전의진단에있어서 BNP와 TnI의 AUC는각각 0.93과 0.72로 BNP의 AUC가높았다. 본연구에서는 BNP와 TnI의 AUC는각각 0.87(0.70~ 0.96), 0.85(0.68~0.95) 로좋은정확도를보여주었지만서로간의통계학적차이는없었다. 그러나 BNP의양성우도비가 8.50으로 TnI의양성우도비 1.17보다높아임상적으로더유용할것으로생각된다. BNP와 TnI의조합 (AUC, 0.91) 은 BNP단독 (AUC, 0.84) 이나 TnI단독 (AUC, 0.82) 과비교하여 AUC는높았지만통계적인차이는없어추가적인진단적가치를제공하지못하였다. 본연구에서심근손상농도이상으로 TnI가상승한환자는 4명이있었다. 정상혈압을가지는폐색전증에서심근손상농도이상으로상승한경우는드물게보고되었고불량한예후와연관이있었다 18,19). TnI가상승한 4명은모두중환자실에입원하였고 3명이혈전용해제치료를받았다. 내원당시 3명이호흡곤란을호소하였고 1명은실신을주소로내원하였다. 협심증유사증상 (angina equivalent) 으로내원한환자에서 TnI의상승이있는경우감별진단으로폐색전증을고려해야할것으로생각된다. 본연구의제한점은첫째, 우심실부전을진단하는데필요한심초음파의지표가모두기록되지않은점을들수있다. 응급센터내에서검사를시행하거나영상의질적저하로인해완벽하게측정되지않을수있었다. 둘째, 심근의생물학적표지자의추적검사가부족한점이다. 증상발현후빠른시간에오는경우생물학적표지자의상승이관찰되지않다가추적검사에서상승될가능성이있을것이다. 결 정상혈압을보이는폐색전증환자에서심근의생물학적표지자 BNP와 TnI의우심실부전의진단에이상적인분리값은 BNP 149 pg/ml, TnI 0.2 ng/ml 였다. 각각의 AUC는 0.87(0.70~0.96), 0.85(0.68~0.95) 로우심실부전을진단하는데정확성이높은검사방법이었으며두표지자간의정확도의차이는없었다. BNP와 TnI의상승이있는폐색전증환자는내원시정상혈압이라하더라도우심실부전에대한고려와추가검사및치료의필요성을고려해야할것이다. 론 참고문헌 01. Lualdi JC, Goldhaber SZ. Right ventricular dysfunction after acute pulmonary embolism: pathophysiologic factors, detection, and therapeutic implications. Am Heart J 1995;130: ten Wolde M, Sohne M, Quak E, Mac Gillavry MR, Buller HR. Prognostic value of echocardiographically assessed right ventricular dysfunction in patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164: Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002;347: Tulevski II, Hirsch A, Sanson BJ, Romkes H, van der Wall EE, van Veldhuisen DJ, et al. Increased brain natriuretic peptide as a marker for right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2001;86: Kruger S, Graf J, Merx MW, Koch KC, Kunz D, Hanrath P, et al. Brain natriuretic peptide predicts right heart failure in patients with acute pulmonary embolism. Am Heart J 2004;147: Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000;36: Punukollu G, Khan IA, Gowda RM, Lakhanpal G, Vasavada BC, Sacchi TJ. Cardiac troponin I release in acute pulmonary embolism in relation to the duration of symptoms. Int J Cardiol 2005;99: Kreit JW. The impact of right ventricular dysfunction on the prognosis and therapy of normotensive patients with pulmonary embolism. Chest 2004;125: Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, Pieralli F, Camaiti A, Santoro G, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;101: Konstantinides S. Pulmonary embolism: impact of right ventricular dysfunction. Curr Opin Cardiol 2005;20: Punukollu G, Gowda RM, Vasavada BC, Khan IA. Role of electrocardiography in identifying right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2005;96: Nagaya N, Nishikimi T, Okano Y, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1998;31: Tulevski II, Groenink M, van Der Wall EE, van Veldhuisen DJ, Boomsma F, Stoker J, et al. Increased brain and atrial natriuretic peptides in patients with chronic right ventricular pressure overload: correlation between plasma

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ºÎÁ¤¸ÆV10N³»Áö case of brugada syndrome presented as chest pain STRCT rugada syndrome was described in 1992 as a new clinical entity characterized by electrocardiographic STsegment elevation in the right precordial leads