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1 간성뇌증 Hepatic encephalopathy 순천향대학교의과대학내과학교실 김영석 서 론 심한간세포기능장애를초래하는급만성간질환이나문맥전신단락 (portosystemic venous shunting) 으로인해각종독성물질이뇌조직에영향을미쳐신경전달의이상이초래됨으로써의식, 행동및성격변화그리고신경학적이상등이유발되는신경정신과적증후군 (syndrome of neuropsychiatric dysfunction) 인간성뇌증 (hepatic encephalopathy, HE) 은감지하기어려운정신적이상에서부터깊은혼수까지다양한임상소견을보인다. 본글에서는간성뇌증을유발하는인자를알아보고이들에의해간성뇌증이발생하게되는병인을확인하고자하며기존에이용되는치료법이효과를나타내는기전과그한계점과함께새롭게제안된간성뇌증진단법과치료에대해기술하고자한다. 병 인 간성뇌증은뇌증의원인이나증상의특성에따른분류에상관없이신경전달체계를포함한기능적이상의결과로다양한인자에의해초래된다 ( 그림 1). 정확한병인기전은밝혀져있지않으나장에서유래한각종질소화합물, 그중에서도암모니아가가장중요한원인물질이되어신경독성물질로작용하면서뇌기능을저하시키기때문에발생하는 1 것으로생각되며과거에는한가지신경독성물질이관여한다고하였으나최근에는다양한인자가같이작용하는것으로알려져있고뇌기능이저해되는기전에대해서도다양한가설이제시된다. 원인물질에노출된이후병태적변화도흔히관찰된다. 간세포와는달리요소회로 (urea cycle) 가없는뇌에서는암모니아를제거할수있는유일한세포가성상세포 (astrocytes) 이다. 급성간부전에서는성상

2 김영석 : 간성뇌증 Figure 1. Neurologic Impairment Factors in Hepatic Encephalopathy. 세포의부종 (edema, swelling) 이특징으로뇌부종이초래되는데비해만성간부전에서는 Alzheimer type II astrocytosis로불리는변화가나타난다. 1. 암모니아간성뇌증의가장중요한원인물질로알려진암모니아의신경독성과간성뇌증과의연관관계는문맥- 대정맥문합술을시행한개에게고기를먹인결과공격적행동과함께신경증상이나타나는것을확인하면서 meat intoxication 이라부른이후최초로알려졌다. 암모니아는대장에서음식내질소혼합물, 글루타미나제 (glutaminase) 에의한글루타민 (glutamine) 의탈아미노반응 (deamination), 장내세균에존재하는요소분해효소 (urease) 에의한요소 (urea) 의분쇄등다양한출처에의해생성되므로이를근거로장내암모니아생성을조절하는것이치료의근간이된다. 문맥을통해간으로유입된암모니아는정상적으로는요소회로를통해요소와글루타민으로전환되는데간질환이진행되면간에서요소합성이감소하여암모니아대사가충분하게되지못하고문맥전신단락을통해암모니아가간에서제대로대사되지못하므로고암모니아혈증이나타난다. 이와같이문맥전신단락이나간부전으로혈중암모니아가상승되면뇌의성상세포 (astrocyte) 안에존재하는미토콘드리아의장애, 글루타메이트 (glutamate) 와글루타민사이의변화등이발생하여뇌기능장애가생긴다. 장관에서암모니아생성을조절하는글루타미나제는 2 글루타민을대사하는효소로간성뇌증의병인에중요한역할을한다고알려져있으며네오마이신 (neomycin) 은장관내글루타미나제활성화를막아간성뇌증을호전시킨다. 암모니아에의해유발되는성상세포부종은암모니아자체의영향이라기보다암모니아의대사산물인글루타민이성상세포내에축적되면서삼투효과가생겨세포내수분함량이증가하기때문으로뇌에서는성상세포의미토콘드리아에글루타미나제가존재하므로암모니아에의한독성작용이이곳에작용함을알수있다. 3 골격근은장관에서서생성되었으나간에서대사되지못한암모니아를글루타민으로대사시켜혈중암모니아를감소시킬수있다. 진행된간경변증에서음성단백평형 (negative protein balance) 은흔히볼

3 2009 년대한간학회 Single Topic Symposium 수있지만위장관출혈후이소루이신 (isoleucine) 을정주하면단백질생성이증가하고, 4 영양결핍이있는급성알코올간염환자에서스테로이드투여는영양상태를개선시키며 5 정상량의단백이포함된식사를하면저단백식사로치료한미세간성뇌증환자의단백분해를피할수있다는 6 점을볼때일부의상황에서는어느정도이를개선시킬수도있다. 간경변증에서영양부족은전통적으로불량한예후를반영하므로분지사슬아미노산 (branched chain amino acids) 이풍부한음식물을섭취하면단백질합성이촉진되고간경변증의진행을지연시키며 7 만성뇌증을개선하게될것으로기대하나이의효과에대해서는논란이있다. 신장역시소변으로요소를배출하거나근육에서유리된글루타민으로부터암모니아를합성하여혈중암모니아변화에기여한다. 위장관출혈후신장에서는암모니아생성이증가하며 8 이는탈수와이뇨제투여로인해더욱조장되므로일과성간성뇌증에서혈장량을증가시키면소변을통한요소배설이증가하여간성뇌증유병기간이단축될수있다. 9 간성뇌증환자의 90% 에서혈청암모니아가증가되고뇌의암모니아농도도증가하지만혈중암모니아치와간성뇌증의정도와는일치된상관관계가없어간성뇌증의발생에있어암모니아의역할에논란이있다. 10 이러한상관관계의불일치가암모니아측정에정맥혈을이용하기때문이라고주장하며동맥혈로암모니아를측정하면간성뇌증정도와더욱일치한다고주장하기도하나 11 아직검증이필요하다. 생리적인산성도 (physiologic ph) 상태에서는혈중암모니아가이온화된상태로 (NH + 4 ) 존재하지만산성도가변하면균형을맞추기위해이온화되지않은형태의암모니아 (HN 3) 양이증가되는데이온화되지않은암모니아는확산 (diffusion) 에의해혈액뇌장벽 (blood-brain barrier) 을통과할수있으며이온화형태의암모니아도약 20% 정도는활성운반체에의해혈관뇌장벽을통과할수있다. 12 즉, 혈중과중추신경계간의산성도차이와활성운반체 (active transporter) 의존재여부에의해말초혈액과중추신경계간의암모니아농도차이가생기고이로인해혈장암모니아와간성뇌증과불일치가초래된다고설명된다. 만성간부전환자에서는혈관뇌장벽의투과성이증가하여뇌 / 혈액암모니아비율이 4배까지상승하다는보고를 13 볼때뇌혈류와투과성도암모니아가뇌로전달되는데관여하는것을알수있으며투과성의차이도혈중암모니아와간성뇌증의정도가불일치하는원인일수있다. 2. 염증반응 (Inflammation) 고암모니아혈증에도불구하고선천성대사이상이나선천성문맥전신단락의경우에서는일과성간성뇌증이흔하지않는등임상소견이간질환에의한간성뇌증과는다른점을볼때암모니아이외에간성뇌증을유발하는병인이존재할것으로생각된다. 간경변증으로인한간성뇌증환자에서는전신염증반응 (systemic inflammatory response) 표지자가나타나므로 14 염증반응 (inflammation) 이간성뇌증의원인이될수있으며급성간부전에서감염 (infection) 이발생하면심한간성뇌증으로진행하는것은볼수있다. 싸이토카인 (cytokines) 에노출시키면서성상세포를배양하면간성뇌증의신경병리학적특징인성상세포

4 김영석 : 간성뇌증 부종을 15 확인할수있으며지다당체 (lipopolysaccharide) 는암모니아로유발되는뇌혈류변화를증가시키 므로 16 염증반응은혈관뇌장벽을통한독성작용에영향을미친다고할수있다. 진행된간경변증환자 에서는임상증상이없는감염 (subclinical infection) 을흔히보게되는데이러한환자에서특별한유발원인이없이일과성간성뇌증이발생하면무증상감염에의한염증반응을고려해보아야한다. 3. 신경전달물질및산화스트레스분자생물학적관점에서볼때암모니아신경독성은신경전달물질 (neurotransmitters) 대사이상과산화스트레스 (oxidative stress) 에의한신경독성으로요약할수있다. 글루타메이트는흥분성 (excitatory) 신경전달물질로신경세포 (neuron) 의 presynaptic nerve terminal에서유출되어다양한후시냅스수용체 (postsynaptic receptor) 를활성화한후글루타메이트전달체인 astrocytic glutamate transporter-1(glu-1) 을통해성상세포로흡수되고글루타민합성효소인 glutamine synthase에의해글루타민으로전환된다. 성상세포의글루타민은다시전시냅스뉴론 (presynaptic neuron) 으로전달되어다시글루타메이트로전환되는일련의순환과정을겪게된다. 이순환과정은암모니아에의해영향을받게되는데성상세포가암모니아에노출이되면 glutamate transporter(glt-1), structural glial fibrillary acidic protein(gfap), peripheral-type(mitochondrial) benzodiazepine receptor(ptbr) 등의단백이발현되고글루타메이트신경전달에이상이생기면서간성뇌증이발생한다. 17 장에서생성되는억제성신경전달물질인 γ-aminobutyric acid(gaba) 는암모니아에의해영향을받는또다른신경전달체계로간에서제거되지못한 GABA가혈액뇌장벽의결함으로뇌유입이증가되고 postsynaptic membrane에전달하는 GABA 수용체의항진을초래하여신경전도를억제하게된다. 18 간성뇌증환자에서 GABA나 GABA 수용체의농도가증가하지않는다는점을고려하면 GABA나 GABA 수용체보다는 GABA 수용체에친화성이있는내인성 benzodiazepine 등에의한신경전도억제가간성뇌증의원인일가능성이제시된다. 고암모니아혈증으로인해뇌에글루타민이축적되면혈액뇌장벽을통해방향족아미노산 (aromatic amino acid) 유입이늘어나고세로토닌 (serotonin, 5HT) 의전구물질인 tryptophan 이증가하면서 serotonin 대사효소인 monoamine oxidase(mao-a) 의활성도같이증가되어 serotonin 대사산물인 5-hydroxyindolacetic acid(5-hiaa) 로의대사가촉진됨으로써신경세포내세로토닌이고갈되어수면장애를초래하게된다. 19 암모니아는산화스트레스를일으켜뇌에서활성산소 (free radicals) 발생과단백질의 nitrotyrosination을유발하면서 20 미토콘드리아기능과정상적인신경전달부전을조장한다. 이러한산화스트레스와질산화스트레스 (nitrosative stress) 는암모니아에노출후발생하는것과같은양상의성상세포부종을초래한다. 성상세포부종은간성뇌증을유발하는염증반응매개물, 저나트륨혈증, benzodiazepine 투여시에도확인할수있으며세포내수분과다는대사과정장애와뇌부종을초래하고신경학적변화를발생시킨다

5 2009 년대한간학회 Single Topic Symposium 간성뇌증의진단과분류 간성뇌증은미국에서입원치료를받는간경변증환자 1/3에서 1/2에서주진단이므로간경변증의매우흔한합병증이다. 유발인자의교정과간기능개선으로신경학적증상이완전히소실되기도하나비가역적이거나점차진행하기도하여간이식을고려해야하는상황을의미하기도하므로예후를결정하는심각한합병증이기도하다. 1. 간성뇌증의진단간성뇌증은간질환환자에서인지및의식, 지남력장애, 신경학적이상이발행할때반드시의심해보아야하며수면장애또는수면습관의변화가뇌증의초기에나타날수있음을유념해야한다. 하지만의식장애의정도가건망증, 주의력집중장애, 멍한느낌, 착란, 깊은혼수까지다양하며, 신경학적증상도퍼덕이기진전 (flapping tremor, asterixis) 부터필기곤란, 경직그리고흔하지는않지만발작 (seizure) 까지나타날수있어진단이곤란할수있다. 신경학적검사에서퍼덕이기진전이나타나면간성뇌증으로간주하는경향이있으나다른대사성뇌질환에서도나타나므로비특이적이며뇌파검사에서도높은전압과느린삼상파 (triphasic wave) 소견등이있으나간성뇌증을확진할수없으며임상소견이가장우선하며가능성이있는다른질환을배제함으로써진단된다. 감별해야할질환으로는급성알코올중독, 안정제과다복용, Wernicke 뇌병증, Korsakoff 정신증, 두개내출혈, 뇌막염, 저혈당을비롯한대사성뇌병증, 윌슨병등이있다. 간성뇌증환자에서고암모니아혈증을보이는경우가많으나암모니아의상승정도와간성뇌증의정도가비례하지않으므로간성뇌증진단을위해혈청암모니아를반드시측정할필요는없으며뇌증정도를평가할목적으로반복측정하는것은필요치않고정신신경학적평가를대치하지못한다. 암모니아는불안정한물질로실온에오래노출되면변화가일어나므로헤파린처리를하지않은용기로채혈한후얼음에넣은상태로운송하여 30분이내에검사하면정맥혈중암모니아와동맥혈중암모니아가잘일치하고간성뇌증의정도와도일치한다는연구결과는 21 참고할필요가있다. 외과적단락술이나경정맥간내문맥전신단락술 (transjugular intrahepatic portal-systemic shunt, TIPS) 의경험을볼때간성뇌증의발생에있어문맥전신단락 (portal systemic shunts) 운중요한역할을한다. 만성또는반복성간성뇌증이있는간경변증환자에서큰자발성문맥전신단락 (large spontaneous portal-systemic shunts) 은흔히동반되므로 22 간기능이거의정상인환자에서간성뇌증이발생하면 3D-CT 또는 MR을이용하여문맥혈류의측부순환이있는지확인할필요가있다. 혈관조영을하여측부혈관을막으면뇌증이호전될수있으나큰정맥류가없고간기능이비교적잘유지된환자를대상으로만시행하는것이좋다. 문맥혈전이있으면간경변증이동반되어있더라도항응고제를투여하도록권고하는연구도있으나 23 아직충분한결과가제시되지않았다

6 김영석 : 간성뇌증 Table 1. Grading System for Hepatic encephalopathy Clinical findings Grade Level of Personality and intellect Neurologic abnormalities EEG abnormalities consciousness 0 Normal Normal Normal Normal 1 Inverted sleep pattern, restless 2 Lethargic, slow responses 3 Somnolent but can be aroused, confused Forgetful, mild confusion, agitation, irritable Disorientation for time, amnesia, decreased inhibitios, inappropriate behavior Disorientation for place, aggressive Tremor, apraxia, incoordination, impaired hand writing Asterixis, dysarthria, hypoactive reflexes Asterixis, hyperactive reflexes, Babinski s sign, muscle rigidity Slowing triphasic waves Slowing triphasic waves Slowing triphasic waves 4 Coma None Decerebrate Slowing delta activity Table 2. Clinical hepatic encephalopathy staging scale(chess) Item Score Does the patient know which month he/she is in (i.e., Yes No, or he/she does not talk January, February)? 2 Does the patient know which day of the week he/she is in Yes No, or he/she does not talk (i.e., Thursday, Friday, etc.)? 3 Can he/she count backward from 10 to 1 without making Yes No, or he/she does not talk mistakes or stopping? 4 If asked to do so, does he/she raise his/her arms? Yes No 5 Does he/she understand what you are saying to him/her? Yes No, or he/she does not talk (based on the answers to questions 1 to 4) 6 Is the patient awake and alert? Yes No, he/she is sleepy or fast asleep 7 Is the patient fast asleep, and is it difficult to wake him/her No Yes up? 8 Can he/she talk? Yes He/she does not talk 9 Can he/she talk correctly? In other words, can you understand everything he/she says, and he/she doesn t stammer? Total score of the CHESS : The total score is the sum of the answers to the nine items, (0-9). Yes No, or he/she does not talk or does not talk correctly 공명영상신호증가의정도와간성뇌증의정도와는일치하지않으나간경변환자에서뇌 MRI를촬영하면 T1강조영상에서기저핵에신호증가를보이는데이는뇌기저핵에망간이침착하여생긴것으로망간은성상세포에독성을나타내며망간독성은추체외로증상을유발할수있으므로간질환환자에서추체외로증상이흔히발생하는근거로제시된다. 24 확산강조영상 (diffusion weighted images) 로뇌에서세포외

7 2009 년대한간학회 Single Topic Symposium Does the patient show confusion? Confusion Assessment Method(CAM) (Confusion=positive response to 1+2+(3 or 4)) 1. Is there evidence of an acute change in mental status? Does it fluctuate? 2. Does the patient have difficulty focusing attention or Is easily distractible? 3. Is thinking disorganized or incoherent? 4. Does the patient show an altered level of consciousness? YES NO Episodic HE Assess severity of HE : CHESS/West Haven Assess Glasgow Coma Score for patients in coma (CHESS=9 or West=Haven=4) Assess Mini-Mental State Examination (MMSE) (screening for significant cognitive impairment) MMSE impaired MMSE normal Persistent HE Assess CFF or PHES (screening for minimal HE) CFF/PHES impaired CFF/PHES normal Minimal HE Absence of HE Figure 2. Algorithm for grading hepatic encephalopathy using simple clinical scales. HE, hepatic encephalopathy; CHESS, clinical hepatic encephalopathy staging scale; CFF, critical flicker frequency; PHES, psychometric hepatic encephalopathy score; MMSE, mini-mental state examination. 액의분포를알수있으며혈관뇌장벽의장애로인해세포외액이증가하는것은확인하여미세뇌증을판정하려는연구가진행되고있다 간성뇌증의정도판정환자의의식정도, 성격및지남력, 신경학적장애를평가하고뇌파검사를하여간성뇌증의정도를단계적으로구분하면경과관찰이나치료반응평가에유용하다. 뇌전도나 evoked potentials 등다양한방법을이용하여질환의정도를판정하고있으나 Vienna conference에서천명한바와같이임상증상을이용하는방법이가장선호된다. 가장흔히사용되는 West Haven 판정기준은관찰자간의이견이있을수있

8 김영석 : 간성뇌증 Table 3. Proposed nomenclature of hepatic encephalopathy (HE) Type Nomenclature Subcategory Subdivisions A Encephalopathy associated with Acute liver failure B Encephalopathy associated with caused by portal -systemic Bypass, and no intrinsic hepatocellular disease C Encephalopathy associated with Cirrhosis and portal hypertension/ or portal systemic shunting Episodic HE (previously acute) Precipitated Spontaneous * * Without recognized precipitating factors. Persistent HE (previously chronic) Minimal HE (previously subclinical) Recurrent Mild Severe Treatment-dependent 다는단점이있으나비교적쉽게적용할수있다 ( 표 1). 1등급은인지력결여, 주의력감소, 우울증, 간단한계산곤란, 수면습관변화가있으나퍼덕이기진전이거의나타나지않는다. 2등급은무기력증, 지남력장애, 부적절한행동, 구음장애 (slurred speech) 등을보이며퍼덕이기진전이뚜렷하다. 3등급부터는더욱증상이심해지고서서히퍼덕이기진전도소실되기시작하고 4등급은혼수상태를의미한다. 한전향적연구에의하면 26 간성혼수의 17.4% 에서국소신경증상 (focal neurologic deficit) 이나타나며그중가장흔한것은편측마비 (hemiplegia, hemiparesis) 이고국소신경증상이나타난환자에서발작은비교적흔하게볼수있으나회복되면후유증을남기지않는다. Ortiz 등에의해제안된 CHESS(clinical hepatic encephalopathy staging scale) 은 27 비교적복잡하다는단점이있으나간성뇌증을 0점 ( 정상의식상태 ) 에서부터 9점 ( 혼수 ) 까지세분할수있다는장점이있다 ( 표 2). 이외에 West-Haven 판정기준의신뢰성을향상시키기위해 HESA(hepatic encephalopathy scaling algorithm) 가개발되었고 28 여러가지판정법을조합하여간성뇌증의정도를진단하는알고리즘이제안되었다 ( 그림 2) 간성뇌증의분류 간성뇌증은간성뇌증유발상황에따라 ( 표 3) 30 급성간부전 (acute liver failure) 과연관된 A 형, 문맥 - 전 신우회 (portal-systemic bypass) 와관련된 B형으로나눌수있으며가장흔한것은간경변증과연관된 C 형이다. 신경학적증상의특성에따라일과성 (episodic, 과거의용어로는급성, acute), 지속적 (persistent, 과거의용어로는만성, chronic) 또는미세뇌증 (minimal, 과거의용어로는무증상, subclinical) 으로분류하며일과성뇌증은유발인자유무에따라유발인자존재형 (precipitated) 와자발형 (spontaneous) 으로분류하고 1년에 2번의일과성뇌증이있으면재발형 (recurrent) 으로분류한다. 사회적, 직업적기능을영향을미

9 2009 년대한간학회 Single Topic Symposium 치는인지장애가지속되는경우를지속성뇌증으로분류하며 4주이상지속되거나반복되는경우를말한다. 간성뇌증등급 1은경증 (mild) 이라하고등급 2~4는중증 (severe) 이라하며치료를종료하면바로증상이나타나는경우는치료의존형 (treatment-dependent) 으로분류한다. 4. 미세간성뇌증 (minimal activity hepatic encephalopathy) 미세뇌증을찾아내고자하는주된이유는간경변증환자에서운전이나작업중사고의위험성을미리감지하는데있으며환자자신이호소하는인지이상과작업능력저하의원인판정을위해서도필요하다. 가장특징적인신경정신학적이상은운동및집중능력저하이지만일상생활에는거의불편하지않게지낼수있다. 인지능력장애나작업능력감소를호소하거나사고의위험이높은작업을해야하는간경변증환자에서는 PHES(psychometric hepatic encephalopathy score) 나컴퓨터를이용한 CFF(critical flicker frequency) 검사등신경심리학적또는신경생리학적검사들을시행할수있다. CFF는고빈도의점멸에대해처음에는지속적인빛으로인지하다가점차로주파수를떨어뜨리면점멸하고있음을인지하게되는것을이용하는검사법이다. 만약 38 Hz 미만의주파수가되어야빛이점멸된다고인지한다면명백한간성뇌증으로진행할가능성이높음을의미한다. 31 유의한증상이있거나운전, 미세한작업을하는환자에서식이조절과비흡수성이당류에근거한치료를시도할수있으나 32 이러한환자를반드시치료해야하는지에대해서는논란이있다. 치 료 간성뇌증의적절한치료를위해서는유발인자를찾아내어제거내지는교정하는것이필요하다. 또한전통적으로대장에서암모니아생성을줄이는방법에치료의초점이맞추어져있었으므로항생제투여 (neomycin, metronidazole, rifaximin), 비흡수성이당류투여 (lactulose,lactitol) 와단백질섭취제한이가장중요한치료의근간이되고있으나이에대한재평가가이루어지고있다. 34 또한신경전달관련약제의투여와간이식도치료에이용된다. 1. 유발인자확인및제거또는교정간경변증환자는간성뇌증이발생하지않았더라도잠재적위험군이므로간성뇌증발생위험도를평가하여야한다. 간성뇌증환자에서는위장관출혈, 감염, 신기능장애, 저칼륨혈증과저나트륨혈증등의전해질불균형, 향정신성약제의사용, 변비, 단백질섭취과다, 급성간기능악화등유발요인이있으므로이의신속한확인과교정이요구된다. 위장관출혈, 단백섭취과다등은암모니아생성을증가시켜성상세포와신경세포의기능이상을초래하며저산소증, hypovolemia, 항우울제, 진정제, 저나트륨혈증

10 김영석 : 간성뇌증 등은직접적인신경세포저해를초래하며진행된간경변증환자에서는간청소율이떨어져표준용량의약물을투여하여도과다용량으로축적될수있다. 저칼륨알칼리혈증 (hypokalemic alkalosis) 은신장의암모니아함성을자극하며간신부전과같은신기능이상은암모니아배설을감소시킨다. 자발성세균성복막염이나그밖의염증과같은전신염증상황에서는암모니아전구물질이증가하고싸이토카인이나내독소 (endotoxin) 로인해신경세포기능이저해받는다. 이외에간세포암종이나문맥내혈전등으로인한문맥전신혈액단락상태에서는암모니아가해독과정을충분히거치지않으며중추신경계에독성물질로직접작용하게된다. 여러가지인자가같이간성뇌증을초래하기도하고유발인자가있음에도불구하고명확히입증하기어려울수도있으므로가장가능성이높은인자에대해조치를취하도록한다. 의식저하가심한비대상간경변환자는잠재성감염이흔히동반되므로감염이의심되면명백히입증되지않더라도혈액이나기타체액의배양을포함한검사를시행하며항생제를투여할수있다. 유발인자가전혀없는경우에는비정상적인측부순환에의한자발성뇌증의가능성도고려해보아야하며유발요인이없는간성뇌증, 간기능불량자 (Child-Pugh B 또는 C 등급 ), 잦은재발을보이는간성뇌증환자는고위험환자로예방을통한환자관리에유의해야한다. 이뇨제과다사용으로인한탈수로인해간성뇌증의위험을증가시키기보다는약간의부종이오히려낫다는점을고려할때복수조절을위해장기간의고용량이뇨제를투여하기보다는간헐적인복수천자가도움이될수있다. 정맥류출혈의위험이크면예방조치를취하는것이좋으며 TIPS나외과적단락술은간성뇌증의발생가능성이상대적으로높으므로간성뇌증의예방측면에서는약물이나내시경적치료로정맥류출혈을예방하도록권장된다. TIPS 시행후간성뇌증은 20~77% 에서발생하지만잔여간기능에따라발생빈도가다르다. 35 복수의조절을위해서 TIPS를시행하는경우에도빌리루빈이 5 mg/dl를초과하는 Child Pugh 등급 C, 2등급이상의뇌증이있는환자는제외하여야하며과거력에서 2등급이상의뇌증이있는환자도상대적금기증이다. TIPS 후간성뇌증발생의예측인자는 36 1) 60세이상, 2) 낮은평균동맥압, 3) 높은 MELD 점수, 4) TIPS 인공관의직경이넓어낮은문맥전신압력차를보인경우를들수있다. 2. 암모니아형성및체내유입차단 1) 단백질섭취제한간성뇌증환자에서초기에단백섭취를엄격하게제한하는것이타당한지에대해서는논란이되고있지만 37 과도한단백질이장내로유입되면장내세균에의해대사되어암모니아형성이증가할것이라는근거를바탕으로임상에서적극적으로행해지는지지요법이다. 질소균형을양성으로유지하여야간재생에의해간기능이호전되고근육량의증가로인한암모니아대사율이향상되므로초기급성단계에서는하루 0.5 g/kg 미만으로단백질을제한하더라도장기간의단백질섭취제한은영양불량을초래하고예후를악화시키므로임상반응이호전되면가능한빨리단백질섭취를 g/kg까지늘리도록한다

11 2009 년대한간학회 Single Topic Symposium 식물성단백질은열량대질소비가더높고식이섬유를포함하고있어대장산성화를유도할수있다는장점이있으므로동물성단백질섭취가어려운경우에는유제품또는식물성단백질을투여할수있다. 방향족아미노산과분지사슬아미노산의불균형이생기면가성신경전달물질 (false neurotransmitter) 의전구물질인방향족아미노산에의해간성뇌증이유발되므로분지사슬아미노산을투여하여간성뇌증을막고자하는연구가있었으나효과가없음이밝혀지면서간성뇌증의예방및치료목적으로분지사슬아미노산을투여하는것은추천되지않는다. 하지만분지사슬아미노산은간성뇌증을유발하지않으면서질소균형을양성으로유지할수있으므로영양상태를개선할목적으로투여할수있으며단백질섭취를견디지못하는환자에서경구용분지사슬아미노산제제를하루 15 g 정도투여하면된다. 2) 비흡수성이당류 (Non-absorbable disaccharides) 삼투성하제인락툴로스 (lactulose, β-galactosidofructose) 는소장에서장내이당류분해효소에의해분해되지않고대장에도달한후장내세균에의해초산 (acetic acid) 과젖산 (lactic acid) 으로분해되어대장을산성화시키므로요소분해효소인유레아제 (urease) 를생산하는세균의서식이어려워져암모니아형성이감소되고암모니아체내흡수도적게된다. 39 급성뇌증에서는락툴로스 30~50 ml를설사가나타날때까지 1~2시간마다복용시키고의식저하가심하면동량을비위관을통해투여하거나물 700 ml에락툴로스 300 ml를희석하여관장요법을한다. 이후하루 2~3회의묽은변을볼수있도록용량을조절하는데대개하루 2~4번 15~45 ml씩투여한다. 맛이너무달고복용후가스로인한복부팽만과복통이가장흔한부작용이며장폐쇄나장마비가있으면락툴로스를경구투여하면안되고관장을하면경구복용보다복부팽만이덜하므로심한복수, 자발성세균성복막염등에서는관장이선호된다. 단맛이덜하고가스팽만이덜한락티톨 (lactitol, β-galactosidosorbitol) 은하루에 30~45 g 정도투여하면락툴로스와거의유사한효과를나타낸다. 많은환자에서투여되고대부분의임상의가이의효과에동의함에도불구하고메타분석을통해확인한결과비흡수성이당류의투여는위약에비해별다른효과가없으며항생제투여보다열등하다고분석되었다. 40 그러나간성뇌증치료효과를판정하기에는변수로작용할다양한인자가산재해있으며이를대체할만한약제가없어여전히치료제로추천된다. 3) 경구용항생제요소분해효소를생산하는장내세균을줄여장내암모니아형성을감소시킬목적으로네오마이신, 메트로니다졸, 리팍시민 (rifaximin) 등이사용되고있다. 1~2주일동안네오마이신 0.5~1.0 g을 6시간마다투여하거나메트로니다졸 250 mg을하루 3번경구투여하면대장내세균을억제하여효과를나타내나장기간투여시네오마이신은청력저하나신부전을유발하고메트로니다졸은신경독성이나타날수있다. 경구용항생제투여는메타분석에서효과를인정받았으나장기간사용으로인한문제점이있어비흡수성이당류투여에잘반응하지않는급성뇌증환자에서단기간사용하는것을권장한다. 만성뇌증에경구항생제투여가필요한경우에는네오마이신을하루 1~2 g 투여할수있으나정기적신기능평

12 김영석 : 간성뇌증 가와매년청력검사가필요하고가급적 6개월이상동일약물을투여하지않아야하며메트로니다졸은장기투여가권장되지않는다. 리팍시민은 rifamycin의비흡수성유도체로서위장관흡수가적어부작용이적고독성이없으며간성뇌증에효과가있어락툴로스투여환자군에비해입원기간을줄일수있었다. 41 하루 1,200 mg의투여가저용량투여에비해효과적이기는하지만효과의차이가크지않아 42 현재미국에서는저용량투여효과에대해대규모전향적연구가진행중이다. 4) 기타치료법요소회로를활성화시켜간에서신경독성물질을처리하는방법으로 L-ornithine-L-aspartate(LOLA) 와아연의투여를들수있다. 암모니아를요소와글루타민으로대사하는데기질로작용하는 LOLA는간성뇌증의치료에이용되며 43 경구로는하루 3번, 9 g씩 2주간투여하며정주로는하루 20 g을 5% 글루코스용액 250 ml에섞어 4시간동안정주하며 1주일간투약한다. 간성뇌증에서아연보충에대해결론이나지않았으나혈청아연을측정하여아연결핍이확인된환자에서는경구아연제제를투여해볼수있으며 zinc sulfate로하루 600 mg, 혹은 zinc acetate로 220 mg을하루두번씩, 3개월간투여한다. 3. 신경전달관련약제 : γ-aminobutyric acid(gaba)-benzodiazepine 수용체억제제정상인의뇌에는존재하지않는내인성 benzodiazepine이간성뇌증환자에서는존재하며 GABA 수용체와결합하여신경억제효과를나타내어간성뇌증이발생한다. 따라서 GABA 수용체길항제인 flumazenil이간성뇌증에미치는영향에대한연구가진행되었다. 44 위약군에비해의식이호전된환자는많지만효과는일시적이며의식개선도뚜렷하지않아 benzodiazepine에의해유발되었거나심한간성뇌증의일부환자에만투여를고려할뿐간성뇌증환자에서일반적인권고약물은아니다. Flumazenil은 0.4~ 2.0 mg을정주하고반응에따라추가용량을반복투여할수있지만간경변증에서는건강인의약물반감기인 45분에비해 2배이상으로길어질수있어오히려발작을초래할수있다. 4. 간이식간성뇌증이동반된간경변증환자의 1년생존율은 50% 미만이므로이러한환자에서는간이식을고려해야한다. 45 하지만일반적으로간이식대상자선정에이용되는 model for end-stage liver disease (MELD) system은다양한이점에도불구하고간성혼수가발생했던환자의예후를제대로반영하지않는단점이있다. 46 이와는달리큰자발성문맥-전신단락에연관된재발성간성뇌증은비교적간기능이유지되어생존율이더좋음에도불구하고우선이식대상으로선정되므로향후다양한간성뇌증의형태에따른예후를판정하여간이식대상선정의자료를축적하는것이필요하다. 심각한임상소견을보인간성뇌증도간이식후호전될수있으므로지속성간성뇌증의원인이뇌혈

13 2009 년대한간학회 Single Topic Symposium 관질환등기질적원인에의한것인지를감별하는것이필요하다. 일부지속형간성뇌증환자에서는소혈관질환이나중등도의뇌위축이관찰되나이것이진행성치매를의미하지않으며간이식후모두호전되기도한다. 간이식후에신경학적합병증을초래하는경우도있으며이를예측하는수술전인자는 47 1) 원인이술이나대사질환인경우, 2) MELD >15, 3) 기계호흡, 4) 응급이식등이다. 5. 향후연구과제간성뇌증의향후연구는 1) 혈장암모니아를떨어뜨리는약제의개발, 2) 뇌부종을줄이는방법, 3) MARS(molecular adsorbents recirculating system) 와같은간유지치료 (liver-support devices) 로집중될것이다. 소장에서글루타미나제를저해하여암모니아생성을감소시키려는연구가있으나글루타민이소장의중요한에너지원이므로심각한부작용이발생할수있다. 48 LOLA와유사한작용을하는 L-ornithine phenylacetate 가개발되었으며글루타민합성과혈장암모니아감소작용을한다. 49 저나트륨혈증은진행 된간경변증에서뇌부종을초래하며혈장삼투압을조절하면뇌부종을호전시킬수있으므로새로운수분배출제의출시를기대하고있으며 probiotics 투여는장내세균총을변화시키고장내세균전이 (bacterial translocation) 를감소시키며염증매개물질의출현을감소시켜간성뇌증의예방또는치료에이용할수있다. 50 요 약 간성뇌증은급만성간질환의흔하면서도심각한합병증이다. 간성뇌증의병인은확실히밝혀지지않았지만암모니아를포함한각종신경독소와신경전달체계의변화에의해간성뇌증이발생하며성상세포의형태적, 기능적변화가특징이다. 다양한유발인자를조기에파악하여교정하는것이간성뇌증의치료에있어가장중요하며비흡수성이당류, 경구용항생제, 신경전달관련약제등을적절히사용하여야한다. 인공간투석등간유지치료와간이식등적극적인치료로향후치료성적의획기적향상을기대한다. 참고문헌 1. Blei AT. Diagnosis and treatment of hepatic encephalopathy. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000;14: Romero-Gómez M, Ramos-Guerrero R, Grande L, et al. Intestinal glutaminase activity is increased in liver cirrhosis and correlates with minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol 2004;41:

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