김도영 문맥혈전증 Table 1. 문맥혈전증의국소요인할수있는데, 7,8 간경변, 감염, Local Risk Factors 염증, 복강내악성종양이문 Cancer 맥혈전발생의중요한국소 Any abdominal organ Focal inflammatory lesions 요인

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1 Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs 문맥혈전증 연세대학교의과대학내과학교실 김도영 Portal vein thrombosis Do Young Kim Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea 문맥혈전증 (portal vein thrombosis, 이하 PVT) 은간경변증에서드물지않게동반되기때문에간질환환자를진료하는의사들에게는낯설지않은용어이다. 그러나, 간경변에서뿐만아니라여러종류의급, 만성질환에서문맥혈전증이나타날수있고아직까지잘고안된연구를통해제시된치료지침이부족하기때문에임상의들에게쉽지않은질환이다. 아래에서는간경변증에동반된 ( 또는간경변증없이발생하는 ) 문맥혈전증의종류와병태기전, 진단, 치료등에관한연구결과를정리하고, 양성문맥혈전 (bland PVT) 와간세포암으로인한문맥종양혈전 (portal vein tumor thrombus) 의영상학적감별점에대해기술하고자한다. 분류, 유병률, 원인 시간경과에따라증상발현 60일을기준으로급성과만성으로구분하고, 혈전으로인한주문맥의폐쇄정도에따라완전과부분으로구분한다. 혈전은주문맥에발생해서좌, 우측간내문맥또는상장간막정맥 (superior mesenteric vein, SMV) 이나비장정맥 (splenic vein) 으로까지파급될수있다. 문맥혈전의발생원인으로국소적혹은전신적인자가단독으로또는복합적으로작용하게되는데, 간경변증이가장중요한위험요인이된다. 그이유는인체에서정맥혈전의발생에관여하는세가지주요인자인혈류속도감소, 혈관내피세포손상, 과응고상태 (Virchow s triad) 가간경변증에서도해당되기때문이다. 1 흔히간경변증환자에서응고인자합성의부족으로출혈경향이있다고알려져있으나, 실제항응고인자의합성도부족하기때문에출혈-혈전경향은균형을이루고있다. 2 프로트롬빈시간측정의단위인 INR (international normalized ratio) 은항응고인자의부족을고려하지않기때문에간경변환자의출혈위험을과도하게평가하게된다. 진단방법이나대상환자에따라차이가있으나, 대상성간경변증에서문맥혈전증의유병률은 % 로보고된다. 3,4 간경변이없는환자에서의문맥혈전증유병률은정확히알려지지않았으나서양에서는대체로문맥고혈압의 5-10% 를차지하고, 5 동양에서는전체문맥고혈압의 1/3이문맥혈전으로인한것으로보고되었다. 6 동양에서는특히, 소아에서제대정맥감염이나염증으로인한문맥혈전이많은것이특징이다. 문맥혈전을가진환자의 70% 에서전신적인위험인자를발견할수있고, 30% 에서는국소적인요인을발견 44

2 김도영 문맥혈전증 Table 1. 문맥혈전증의국소요인할수있는데, 7,8 간경변, 감염, Local Risk Factors 염증, 복강내악성종양이문 Cancer 맥혈전발생의중요한국소 Any abdominal organ Focal inflammatory lesions 요인이된다. 이중에서간경 Neonatal omphalitis, umbilical vein catheterization 변과문맥을침범하지않는 Diverticulitis, Appendicitis Pancreatitis 상복부악성종양이가장흔한 Duodenal ulcer 원인이다 (Table 1). Cholecystitis Tuberculous lymphadenitis 전신적인요인은다시유전 Crohn s disease, Ulcerative colitis Cytomegalovirus hepatitis 적 (inherited) 소인과후천적인 Injury to the portal venous system (acquired) 것으로나눌수있 Splenectomy Colectomy, Gastrectomy 다. 가령 Cholecystectomy 임신이나경구피임약복용 Liver transplantation Abdominal trauma 과관련된문맥혈전은후천 Surgical portosystemic shunting, TIPS Cirrhosis 적인위험인자가된다. 반면, Preserved liver function with precipitating factors Factor V Leiden의유전적다형 (splenectomy, surgical portosystemic shunting, TIPS dysfunction, thrombophilia) Advanced disease in the absence of obvious precipitating factors 성이나 prothrombin 유전자의변이는유전적소인으로인해혈액의과응고경향을갖게되는것이다. 임상의사들이간경변증이없는문맥혈전환자를보게될때주의해야할점은후천적요인중에진성적혈구증다증 (polycythemia vera), 본태성혈소판증다증 (essential thrombocytemia), 원발성골수섬유화증 (myelofibrosis with myeloid metaplasia) 와같은만성골수증식성질환 (chronic myeloproliferative disease) 가있다는것이다. 이혈액종양질환에대한인식이부족했던과거에는동반된문맥혈전을특발성 (idiopathic) 이라고취급하였다. 9 혈액질환에동반된문맥혈전증으로인한문맥압항진증, 비장종대나정맥류출혈로인한철결핍성빈혈로인해본래의혈액이상소견 ( 적혈구증가, 혈소판증가, 백혈구감소등 ) 이가리워지기쉽기때문에주의해야한다. 최근에 tyrosin-protein kinase의일종인 Janus Kinase 2를코딩하는유전자의돌연변이가만성골수증식성질환의특이적표지자임이알려짐으로써, 10 sequencing이나 PCR 방법으로쉽게이돌연변이여부를검사하는것이기존의골수생검을대신하게되었고, 11 실제로명확한골수증식의발현이없는문맥혈전증환자의 30% 에서이돌연변이가양성으로확인되었다. 10 항응고인자의유전적결핍을확인하는것은간단하지않다. 왜냐하면, 급성문맥혈전증에서동반된염증자체로인해항응고인자의혈중농도가감소되기도하고만성문맥혈전증에서도간기능이정상임에도비특이적인응고또는항응고인자의생성이감소되기때문이다. 12,13 특히, 간경변증환자에서는단백합성기능의장애로인해항응고인자생성이감소되어있으므로낮은혈중농도가간경변으로인한것인지, 아니면유전적인결핍으로인한것인지를구별하기어렵다. 따라서, 간경변증에동반한문맥혈전증에서는일반적으로유전적소인을찾기위한검사를하지않는다. 대신, 간경변증환자에서처음으로문맥혈전증이발견되면간세포암이병발하지않았는지꼭확인이필요하다. Table 2는전신적인위험인자를정리한것이다. 45

3 Postgraduate Course 2011 Table 2. 문맥혈전증의전신요인 임상양상 Systemic Risk Factors Inherited 1. 급성문맥혈전증 Factor V Leden mutation Factor II (prothrombin) mutation 급성문맥혈전증에서는임상적, 영상학적, Protein C deficiency Protein S deficiency 또는내시경적으로문맥고혈압이나측부 Antithrombin deficiency 혈행 (collateral circulation) 을관찰할수없고 TT677 methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genotype Acquired 간기능도일반적으로정상이다. 급성의문맥 Myeloproliferative disorder 폐색은복통, 발열, 오심을동반하지만많은 Antiphospholipid syndrome Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria 수에서증상이없거나비특이적이다. 혈전 Oral contraceptives Pregnancy or puerperium 이장간막정맥으로까지확대되면, 하부위 Hyperhomocysteinemia 장관의허혈과경색이나타나게되고심하 Malignancy 면복막염과함께패혈증, 다장기부전으로사망할위험이높아지게된다. 14 세균감염을동반하는패혈성정맥염 (pylephlebitis) 에서는고열, 오한과함께간부위의통증, 저혈압이나타난다. 혈액배양에서 Bacteroides가자주동정되고간내에크기가작은여러개의농양이관찰될때도있다. 이경우, 항생제를적절히투여하면문맥내의감염된혈전은완전히사라지게된다. 2. 만성문맥혈전증시간경과에따라문맥내의혈전은섬유화되고, 폐쇄된문맥을위회하는많은측부혈행이발달하게되어영상검사에서마치종괴처럼보이게되어이것을 portal carvenoma 또는 carvenous transformation of portal vein 으로부르게된다 (Fig. 1). 이단계에서는문맥고혈압이생기게되어위 / 식도정맥류나복수, 비장종대를볼수있다. 15 문맥성담도병증 (portal choangiopathy) 역시같은기전에인한것인데, 총수담관의표면으로발달한많은측부혈행으로인해담관이기계적으로눌리는것이다. 무증상이기도하지만, 황달이나담관염, 복통이생길수있다. 16 진단 급, 만성의문맥혈전증진단에는도플러를이용한초음파검사와 CT, MRI 등영상검사가주축이된다. 18 복부초음파는가장손쉽게이용할수있는방법으로, 문맥내의고에코성병변을확인하고, 도플러를이용한혈류방향을통해검사하여 98% 의음성예측율로문맥혈전을진단할수있다. 14 조영제를이용한 contrast CT로조영되지 Figure 1. 혈전으로폐쇄된문맥을위회하는측부혈행이모여 portal carvenoma 를이룬모습 17 46

4 김도영 문맥혈전증 않는문맥내의충만결손 (filling defect) 를통해쉽게진단할수있고, 혈전의파급부위를파악할수있는장점이있다. 특히, 만성문맥혈전증에서는간입구 (porta hepatis) 에분포한 portal carvenoma를관찰할수있다 (Fig. 1). MRI 역시문맥의혈전진단에민감도가높다. 총수담관주변또는췌장두부에발달한 portal carvenoma는췌장암이나담도암으로오인될수있으므로유의해야한다. 이런경우, MR 조영술이나췌담도조영술이감별진단에도움이된다. 19 치료 1. 급성으로간경변증이없는경우급성문맥혈전증의치료목적은막힌혈관을재개통 (recanalization) 시켜주어문맥혈류를정상화시켜측부혈행이생기지않도록하는것이고, 장간막정맥이나분지까지로의혈전의파급을방지함으로써치명적인장경색 (bowel infarction) 과괴사를예방하기위한것이다. Unfractionated heparin이나 low-molecular weight heparin을초기에투여하고이어서쿠마딘을유지하는항응고요법이치료의중심이된다. 쿠마딘유지요법시에 INR을어느수준으로유지해야하는지, 언제까지사용해야하는지에대해서는체계적으로연구된바없으나심부정맥혈전증과유사하게 INR을 2-3 정도로유지하고 6개월정도치료하되명백한위험인자가있는경우에는평생복용해야하는것으로알려져있다. 20 후향적연구결과를보면, 6개월항응고치료후문맥의완전재개통율은 50%, 부분개통은 40% 에서관찰되었고, 10% 에서는효과가없었다 개월치료에서부분개통을보일때, 항응고치료의연장이완전개통을유도할수있는지에대해서는아직모른다. 급성문맥혈전증에서는전신염증반응증후군 (systemic inflammatory response syndrome) 과함께장내세균, 특히 Bacteroides의감염이흔히동반되므로적절한항생제치료가필요하다. 장간막정맥으로의혈전파급으로인한장경색이의심되면응급개복술로장절제가필요하나수술사망률이 70% 에이른다. 급성문맥혈전증에서혈전용해요법이나혈전제거술, 또는 TIPS와같은경피적치료효과에대해서는적은수로만보고되어있다. 카데터를통한혈전용해요법에서 20명환자중 3명에서만완전개통이되었고, 12명에서는부분개통되었다. 그러나, 시술과관련된중대한합병증이 60% 에서발생하고사망률도 5% 였다. 23 개복후혈전을제거하는치료는일반적으로장경색이동반되어장을절제할때에만사용된다. 적은수의환자로 TIPS를통한효과적인급성문맥혈전의치료가보고되었으나, 24 많은수의환자를대상으로한전향적인연구결과는없다. 급성문맥혈전증의예후는장경색이발생하기전치료를시작하는지가좌우하며과거 30% 의사망률에서최근에는 10% 로감소하였다 만성으로간경변증이없는경우간경변증이없이만성문맥혈전증이있을때, 치료의목표는위-식도정맥류의예방과치료, 혈전의파급을방지하는것이다. 약 85-90% 의환자에서식도정맥류가관찰되고, 30% 에서는식도정맥류가있으나, 26 문맥혈전으로인한정맥류형성의방지에관해연구된바는없다. 현재로서는간경변증에동반된위-식도정맥류출혈의치료또는재출혈방지에관한지침을그대로적용하여비선택적베타차단제를투여하거나내시경적정맥류결찰술을시행하는것이만성문맥혈전증에따른정맥류출혈의치료와예방의방법이된다. 실제임상 47

5 Postgraduate Course 2011 의사들이고민하는것은혈전의파급방지를위해항응고요법을시행해야하는지말아야하는지일것이다. 위나식도정맥류가있는경우, 항응고제투여에따른출혈의위험을부담스러워하기때문인데정맥류가없으면항응고제를사용하는것이좋겠지만정맥류가있는경우에는환자별로항응고치료여부를결정해야할것이다. 소수의후향연구에서정맥류가있더라도항응고치료가안전하고효과적이라는보고를하였으나, 27,28 아직권장할만한대규모연구결과는없다. 단락수술 (shunt surgery) 나비장절제술-혈관차단술, TIPS의효과에대해서도아직근거가부족하다. 29,30 3. 간경변증이있는경우간이식이필요한비대상성간경변증에서문맥혈전증이잘동반되는데, 유병률은 8-25% 로알려져있다. 31 전술한바와같이, 간경변증에서는응고인자뿐아니라항응고인자도비특이적으로합성이저하되어있기때문에급, 만성의문맥혈전증이발생할때항응고인자결핍을위한 factor assay나유전검사는권장되지않는다. 치료역시, 환자별로항응고요법시행여부를판단해야하는데가령, 급성문맥혈전증이심하여장경색이우려되는경우나만성이라도점차장간막정맥으로파급되는경우, 또는명확한혈전성향을가지고있는경우에는항응고요법을시행하는것이좋겠다. 소아에서의간외문맥폐색 (extrahepatic portal vein obstruction) 소아에서발생하는간외문맥의폐색의원인으로혈전증이가장유력하나, 선천적인요인이관여하는지에대해서는아직도논란이있다. 6 대부분의연구에서이환된소아에서의혈전형성경향이높은것을보고하였으나, 32 protein C, protein S, antithrombin과같은항응고인자의일차결핍빈도가실제보다높게보고되었을것으로추정된다. 잠복되어있는만성골수증식성질환이나신생아기의제대도관, 제대감염, 복부감염등이흔히소아기간외문맥폐색과연관되어있다. 정맥류출혈예방이나치료에내시경적밴드결찰술이가장효과적이고, 장간막정맥 ( 또는비장정맥 ) 과좌간문맥의단락술이혈전의재발을방지하는데유효한것으로알려져있다. 29 소아에서는항응고요법을시행하지않는다. 33 악성과양성문맥혈전증의감별진단 간경변증과같은만성간질환이있는환자에서, 문맥혈전이관찰될때, 양성 (bland thrombosis) 와악성 (portal vein tumor thrombosis, PVTT) 을구별하는것은임상의사에게매우중요하다. 일반적으로, 간실질내에간세포암과같은종양이있고이종양이직접문맥을침습하는양상이면쉽게구분할수있으나, 단지인접해있거나떨어져있으면 dynamic CT, MRI이나도플러초음파등의영상진단으로구별해야한다. 정립된구별방법은없지만, 보통문맥의확대여부, 문맥내부의전반적인조영증강여부, 문맥내의신생혈관 (neovascularity) 여부등을종합하여판단하게된다. 한연구에서는악성과양성의혈전증에서문맥평균직경이각각 23.4 mm와 16 mm이었음을보고하였다

6 김도영 문맥혈전증 급, 만성의문맥혈전증에관해서는임상적으로많은관심을가지게되는분야이면서도원인이나치료, 자연 경과, 예후에관해체계적으로분석된바가적어서향후전향적인연구가필요하겠다. 참고문헌 1. Virhow RLK (translated by: Matzdorff, et al.). Thrombose und Embolie. Canton, MA: Science History Publications; Monroe DM, Hoffman M. The coagulation cascade in cirrhosis. Clin Liver Dis 2009;13: Okuda K, Ohnishi K, Kimura K, et al. Incidence of portal vein thrombosis in liver cirrhosis. An angiographic study in 708 patients. Gastroenterology 1985;89: Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2004;40: Valla DC, Condat B, Lebrec D. Spectrum of portal vein thrombosis in the West. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(Suppl 3):S224-S Sarin SK, Sollando JD, Chawla YK, et al. Consensus on extra-hepatic portal vein obstruction. Liver Int 2006;26: Primignani M, Martinelli I, Bucciarelli P, et al. Risk factors for thrombophilia in extrahepatic portal vein obstruction. Hepatology 2005;41: Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000;31: Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2005;129: Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FW, et al. The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis: a report on 241 cases. Blood 2008;111: Primignanai M, Barosi G, Bergamaschi G, et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006;44: Fisher NC, Wilder JT, Roper J, et al. Deficiency of natural anticoagulatnt protein C, S, and antithrombin in portal vein thrombosis: a secondary phenomenon? Gut 2000;46: Hwang S, Kim do Y, Kim M, et al. Deficiences in protein C and S in a patient with idiopathic portal hypertension accompanied by portal vein thrombosis. Korean J Hepatol 2010;16: Gertsch P, Matthews J, Lerut J, et al. Acute thrombosis of the splanchnic veins. Arch Surg 1993;128: Cohen J, Edelman RR, Chopra S. Portal vein thrombosis: a review. Am J Med 1992;15: Chandra R, Kapoor D, Tharakan A, et al. Portal biliopathy. J Gastroenterol Hepatol 2001;16: Parikh S, Shah R, Kapoor P. Portal vein thrombosis. Am J Med 2010;123: Haddad MC. Clark DC. Sharif HS, et al. MR, CT, and ultrasonography of splanchnic venous thrombosis. Gastrointest Radiol 1992;17: Dumortier J, Vaillant E, Boillot O, et al. Diagnosis and treatment of biliary obstruction caused by portal carvenoma. Endoscopy 2003;35: de Rranchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005;43: Soggard KK, Astrup LB, Vilstrup H, et al. Portal vein thrombosis; risk factors, clinical presentation and treatment. BMC Gastroenterology 2007;7: Condat B, Pessione F, Helene Denninger M, et al. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalization on anticoagulation therapy. Hepatology 2000;32: Hollingshead M, Burke CT, Mauro MA, et al. Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein 49

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