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1 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 간의혈관성질환 부산대학교의학전문대학원내과학교실 허 정 Vascular disorders of the liver Jeong Heo, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea 간질환은실질성질환, 간담도성질환과혈관성질환으로구분할수있다. 간경변증이나간세포암종환자의간문맥혈전증을제외하고대부분의경우간의혈관성질환은흔하지않기때문에임상에서간과되기쉽다 ( 표 1). 간의주요혈관계는간문맥 (portal vein), 간동양혈관 (hepatic sinusoid), 간정맥 (hepatic vein), 간동맥 (hepatic artery) 로구성된다. 장간동맥으로부터유입된대부분의혈류는간문맥을통해간으로들어가간동양혈관을거쳐간정맥을통해유출되며이러한간혈류순환장애가생기면심각한간손상을야기하거나문맥압항진증을유발할수있다. 따라서간의혈관성질환은적절한진단과치료가이루어지지않거나불필요한조치로유의한이환율과사망률을초래할수있다. 본강의는 2008년미국간학회에서발표된진료지침을참고하여, 1 간문맥혈전증 (portal vein thrombosis, PVT), 정맥폐쇄병 (veno-occlusive disease; sinusoidal obstruction syndrome, SOS), Budd-Chiari 씨증후군 (Budd-Chiari syndrome, BCS) 과선천성혈관기형에대해기술하고, 각권장사항의효용성과임상적근거정도를요약하였다 ( 표 2). Table 1. Vascular Diseases of the Liver Portal vein thrombosis Hepatic artery diseases (aneurysm, thrombosis) Sinusoidal obstruction syndrome Radiation-induced liver disease Peliosis hepatis and sinusoidal dilatation Budd-Chiari syndrome Congenital vascular malformations 30

2 허정 간의혈관성질환 Table 2. Grading System for Recommendations Classification Class I Class II Class IIa Class IIb Class III Level of Evidence Level A Level B Level C Description Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a given diagnostic evaluation, procedure or treatment is beneficial, useful, and effective. Conditions for which there is conflicting evidence and/or a divergence of opinion about the usefulness/efficacy of a diagnostic evaluation, procedure or treatment. Weight of evidence/opinion is in favor of usefulness/efficacy. Usefulness/efficacy is less well established by evidence/opinion Conditions for which there is evidence and/or general agreement that a diagnostic evaluation/procedure/treatment is not useful/effective and in some cases may be harmful. Description Data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analyses Data derived from a single randomized trial, or nonrandomized studies Only consensus opinion of experts, case studies, or standard-of-care 간문맥혈전증 (portal vein thrombosis, PVT) 간문맥이나분지의폐쇄는악성종양이침범이나혈전이주된원인이다. 선진국에서 PVT 가 1970 년대스웨덴부검자의 1% 에서확인되어일반적으로알려진것보다흔하다. 2 개발도상국에서 PVT 가성인, 소아문맥압항진증원인의각각 30%, 75% 까지차지한다. 3 임상적으로 PVT 는급성 PVT 과만성 PVT 으로구분할수있다. 동일한질환의다른병기이며원인은유사하나치료법은다르다. 4 간문맥혈전증의원인 PVT 는국소위험인자와전신위험인자가복합적으로작용하여발생한다. 국소위험인자는환자의약 30% 에서확인이되고전신위험인자는약 70% 에서확인된다. 4-8 국소위험인자국소위험인자는표 3과같다. 보통간문맥침습이나협착없이간문맥분지내악성종양과간경변증이 PVT 의주요한국소위험인자다. 2,6 나머지환자에서 PVT 의가장흔한국소위험인자는복강내염증성병소이다. 4,9,10 PVT 의국소위험인자는만성인경우보다급성일때잘진단된다. 4 전신위험인자급성과만성 PVT 에서전신위험인자는임상양상이나유병률에있어비슷하다. 4 표 4와같이국소인자의유무에관계없이선천성혹은후천성혈전유발성질환이많은 PVT 환자에게확인된다. 5,6,8,11-16 따라서국소위험인자가확인되더라도전신위험인자의존재할가능성을배제할수없다. 악성종양이심부정맥혈전 (DVT) 의위험인자로알려져있다. 17 이러한악성종양과관련된혈전유발상태가압박이나침습없는복부악성종양을가진환자에게 PVT 발생에중요한역할을할수있다. 유사하게전신적인염증이혈전의주요한전신위험인자이다. 18 암이나간경변증이없는젊은성인에게있어, PVT 는종종골수증식질환 (myeloproliferative disease) 의징후가된다. 8,19 전체적으로 PVT 환자의 30~40% 가진성적혈구증가증, 원발성혈소판증가증같은만성적인필라 31

3 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 Table 3. Local Risk Factors for Portal Vein Thrombosis Local risk factors Cancer (without malignant invasion or constriction of the portal venous system) Any abdominal organ Focal inflammatory lesions Neonatal omphalitis, umbilical vein catheterization Diverticulitis, Appendicitis Pancreatitis Duodenal ulcer Cholecystitis Tuberculous lymphadenitis Crohn's disease, Ulcerative colitis Cytomegalovirus hepatitis Injury to the portal venous system Splenectomy Colectomy, Gastrectomy Cholecystectomy Liver transplantation Abdominal trauma Surgical portosystemic shunting, TIPS, Liver transplantation Cirrhosis Preserved liver function with precipitating factors (splenectomy, surgical portosystemic shunting, TIPS dysfunction, thrombophilia) Advanced disease in the absence of obvious precipitating factors 델피아염색체음성골수증식질환과관련이있다. 골수조직검사에서이형성거핵세포 (megakaryocytes) 19 나골수또는말초의내인성적혈구양집락형성 (erythroid colony formation) 20 은이전에잠재된골수증식질환의진단에사용되어져왔다. 최근골수성세포에서 tyrosine kinase JAK2 gene 의 1849G T 점돌연변이 (V617F) 가골수증식성질환의진단에특이적이고쉽게찾을수있는표지자로사용되고있다. 암이나간경변증이아닌 PVT 의 388 예중에서이러한점돌연변이는 PVT 의 21~37% 에서확인된다 하지만골수조직검사나내인성적혈구성집합체의확인으로진단된 PVT 의 5~10% 는이러한특이돌연변이를찾을수없었다. 선천성혈액응고억제인자결핍을증명하기어려울수있다. 6,8 급성 PVT 환자에서전신적염증반응은이러한억제인자의기저치를변화시킬수있다. 만성 PVT 환자는간기능부전이꼭명확치않더라도응고인자및억제인자의합성에있어비특이적인감소를보일수있다. 25 PVT 환자에서몇몇혈전성질환을동반하는경우가일반인구에서예측되는것보다더흔하다. 6,8 그래서혈전의위험인자를확인하더라도다른인자를배제할수없다. 경구피임제복용이나임신이다른부위의혈전보다 PVT 에서혈전원인인지는불명확하다. 6,8 간경변증환자에서 PVT 의위험도는간질환의심한정도와연관되며유전적응고질환의존재여부와도관련된다. 26 간문맥폐쇄를동반한간경변증환자를단순한혈전으로진단하기전에간세포암종에의한침습을반드시배제해야한다. 27,28 PVT 의원인을조사하기위한권장사항 1. 먼저전산화단층촬영및초음파검사를사용하여간경변증, 복강장기의암, 복강내염증성병소를확인한다음적절한부가적조치를하라 (Class I, Level B). 32

4 허정 간의혈관성질환 Table 4. Prevalence of Thrombotic Risk Factors in Series of Routinely Investigated, Consecutive adult Patients with Nontumorous and Noncirrhotic, Acute and/or Chronic PVT and in Consecutive Patients with Primary Budd-Chiari Syndrome (BCS) Risk factors PVT patients (%) BCS patients (%) Myeloproliferative disorders Atypical Classical Antiphospholipid syndrome Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Behcet s disease Factor V Leiden mutation Factor II mutation Protein C deficiency* Protein S deficiency* Antithrombin deficiency* Plasminogen deficiency* Recent pregnancy Recent oral contraceptive use Hyperhomocysteinemia TT677 MTHFR genotype *Regarded as preceding the development of PVT or BCS. 2. 진행성간경변증나암이없는경우표 5에나열된혈전에대한다발성, 동시성위험인자를확인하라 (Class I, Level B). 3. 말초혈액검사에서혈구수가정상또는낮다는데근거하여골수증식질환을배제하지마라 (Class I, Level B). 4. 혈액응고인자가감소되어있다면, 간기능장애의결과로 protein C, protein S나 antithrombin 의감소를고려하라 ; 직계가족이선별검사에서양성이면유전적결함을고려하라 (Class I, Level C). 급성간문맥혈전증정의급성 PVT 는간문맥내혈전이갑자기형성되는것이다. 혈전은장간막정맥과 / 혹은비장정맥의다양한부위에생길수있다. 우회혈관없이완전히혹은부분적으로막힐수있다. 급성패혈성 PVT 는종종급성문맥염과관련된다. 이는감염된혈전의존재로진단된다. 29 임상양상과검사실소견급성 PVT 는보통갑작스럽게생기거나수일간진행되는복통또는요통으로시작한다. 4,30,31 소장폐쇄증상없이복부는마비성장폐쇄로중등도복부팽만을보일수있다. 감염성병소가 PVT 의원인이되는경우나 PVT 가소장경색합병증을가진경우를제외하고복부강직이없는경우가많다. 통증의정도와복막자극증상이없어장간막정맥혈전을복막염과감별진단할수있다. 30,32 부분적으로혈전이생기면증상이거의없다. 장간막정맥궁 33

5 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 Table 5. Tests for Prothrombotic Conditions in Patients with PVT or BCS Prothrombotic Condition Myeloproliferative disease Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Behcet s disease Antiphospholipid syndrome Factor V Leiden Factor II gene mutation Inherited antithrombin deficiency Inherited protein C deficiency Inherited protein S deficiency Hyperhomocysteinemia Oral contraceptives Pregnancy Diagnostic Features V617F JAK2 mutation in granulocytes is 100% specific. Where it is undetectable or where the technique is unavailable : Several clusters of dystrophic megakaryocytes at bone marrow biopsy; or Endogenous erythroid colonies in cultures of bone marrow or peripheral blood erythroid progenitors on erythropoietin-poor media Note: In many affected patients, blood cell counts are normal or decreased. The combination of an enlarged spleen with platelet counts > /mm3 highly suggests that a myeloproliferative disease is present. CD55 and CD59 deficient clone at flow-cytometry of peripheral blood cells Ham-Dacie and sucrose tests where flow-cytometry is unavailable Set of conventional criteria (including IVC thrombosis) Idiopathic venous or arterial thrombosis, or repeated miscarriage Plus, repeatedly detectable: - high serum levels of anticardiolipin antibodies - or lupus anticoagulant - or antibeta2 glycoprotein 1 antibodies Note: In many patients low, fluctuating levels of anticardiolipin antibodies are present. Their diagnostic value is uncertain. Increased protein C resistance; When present, molecular biology for R605Q factor V mutation Molecular biology for G20210A mutation Decreased antithrombin level and Normal prothrombin levels or family history Note: In many patients, a definite diagnosis for underlying antithrombin deficiency will not be possible. Decreased Protein C level and Normal prothrombin levels or family history Note: In many patients, a definite diagnosis for underlying Protein C deficiency will not be possible. Decreased Protein S level and Normal prothrombin levels or family history Note: In many patients, a definite diagnosis for underlying protein S deficiency will not be possible. Increased serum homocysteine level prior to disease Uncertain value of C677T homozygous polymorphism Note: In many patients, a definite diagnosis for underlying hyperhomocysteinemia will not be possible. Blood folate and serum vitamin B12 levels may be useful. Ongoing oral contraceptive use at apparent onset Ongoing pregnancy at apparent onset 의침범이없는간문맥이나장간막정맥의빠르고완전한폐쇄는장의울혈을야기하여계속되는심한복통과때때로비혈성설사를유발한다. 30 패혈증이없는급성 PVT 경우심한전신적인염증반응이흔하다. 지속적인발열, 복통이일반적이다. 급성염증표지자의혈장농도는자주의미있게올라간다. 급성 PVT 환자에서간기능은보존되며이는증가된간동맥혈류가감소된간문맥혈류를보상해주기때문이다. 그리고간문부에서이미존재하는혈관으로부터측부혈 34

6 허정 간의혈관성질환 관이급속도로발생하기때문이다. 33 그러나혈청간효소치가일부환자에서일시적으로중등도로증가한다. 급성 PVT 의모든증상은혈전이장간막정맥궁으로퍼지지않으면재관류또는해면혈관종 (cavernoma) 의발생으로완전히회복될수있다. 4 원위부장간막정맥으로광범위한혈전이생기면장허혈이일어나경색이생긴다. 경색발생은정맥혈류의장애 ( 장간막궁은더이상측부순환경로가되지못한다 ), 반사적인동맥의협착이나폐쇄와도관련된다. 30 전층장경색의환자임상적특징은 5~7 일이상심한통증, 혈성설사, 복수가발생할수있다. 32 산증과신기능이나호흡기능장애가발생하면장경색을의심해야한다. 34 치료받지않으면장천공, 복막염, 쇽, 다발상장기부전으로사망할수있다. 34 문맥염 (pylephlebitis) 의임상적특징은오한을동반한높은극파열 (spiking fever), 간부위통증, 때때로쇽을보이기도한다. 혈액배양검사에서장내세균종을동반되거나 Bacteroides종이단독으로배양된다. 여러개의작은간농양이흔히잘생긴다. 급성패혈성 PVT 는항상복부감염과관련된다. 4,9,29 이러한일차적병소는임상적으로쉽게간과될수있고, 따라서복부전산화단층촬영이나자기공명영상을주의깊게살펴봐야한다. 35 패혈증과관련된담즙정체가나타날수있다. 영상학적특징과진단대부분의환자에서급성 PVT 의진단은비침습적영상검사로빨리진단될수있다 초음파에서간문맥및분지의확장과함께혈관내고에코성물질을관찰할수있다. 도플러는관강내부분적또는모두에서혈류가없음을보여준다. 41 조영전복부전산화단층촬영은문맥내희게보이는물질을보여준다. 조영제를주사하고나면관강내조영이부족하고초기동맥기에간조영이증가하며문맥기에간조영이감소함을보여준다. 42,43 간문맥계내혈전의범위를결정하기위해서도플러초음파보다는복부전산화단층촬영이나자기공명혈관조영술이보다민감하다. 초음파로장간막정맥을보는것이보다어렵기때문이다. 장벽의얇아짐, 혈관내조영제주사후비후된장벽점막의조영감소는장경색의증거가될수있다. 44 간문부에이미존재하는정맥의확장은급성 PVT 발생후수일이내생길수있다. 이것은특히담낭벽에서뚜렷하며조영제주사후두꺼워지고조영증강되며, 급성담낭염과혼동해서는안된다. 45 급성 PVT 을진단하기위한권장사항 5. 열이나장폐쇄가있던없든 24시간이상의복통을가진환자는급성 PVT 을고려하라 (Class I, Level B). 6. 만약급성 PVT 가의심된다면, 혈관조영제를주기전후에복부전산화단층촬영을초기진단을위해시행하라. 만약복부전산화단층촬영이이용가능하지않다면도플러초음파를이용하라 (Class I, Level B). 7. 급성 PVT 와고열, 한기를가진환자는복강내감염병소가확인되지않더라도패혈성화농성혈관염을고려하고혈액배양검사를시행해야한다 (Class 1, Level B). 8. 급성 PVT 에서통증이나타날때부터통증이사라질때까지장경색의가능성을고려해야만한다. 복수의존재, 장벽의얇아짐, 두꺼워진장벽의점막조영감소, 다발성장기부전의발생은장경색의가능성을암시하고수술적치료를고려한다 (Class 1, Level B). 치료급성 PVT 의치료의목적은장허혈이나문맥압항진증을예방할수있는막힌정맥의재관류에있다. 원인인자의교정이가능한빨리행해져야한다. 열또는백혈구증가증이있는경우세균감염의증명과무관하게항생제가사용되어왔으며, 항생제단독치료로문맥염이재관류된보고가있다. 9,46 급성심부정맥혈전에있어항응고치료 35

7 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 는효과가있다. 47 급성 PVT 환자에서항응고치료가효과적일거라는추정은논리적이지만여전히확실하게증명되어있지않다. 급성 PVT 환자에게항응고요법의대조연구는없다. 모두 2000 년이전에보고된 4개의코호트후향적분석에따르면, 진단즉시 6개월간항응고요법후환자의 50% 에서완전히재관류가되고, 환자의 40% 에서부분적으로재관류가되었으며, 10% 에서는재관류가일어나지않았다. 4 항응고요법을시행받지않았던비선택된사람에게도저절로재관류가종종일어났다. 4 또한비장절제술을시행한 PVT, 48 또는상간간정맥와관련된급성혈전에서 4,31,46,49 항응고요법을하였을때높은재관류율을보인다. 항응고요법의주요한합병증은치료받은환자의 5% 이하에서보고된다. 4 급성 PVT 에서항응고요법의적절한기간은정해지지않았다. 완전한재관류가항응고요법 6개월이후에도나타날수있다. 4,31,38 급성 PVT 환자에게항응고요법을적어도 3개월하고, 영구적인혈전유발성질환을가졌다면평생항응고요법을고려할것을권장하고있다. 50 DVT 환자의경우완전히재관류가되지않는다면항응고요법을중지후높은재발위험도를시사한다. 51 급성 PVT 환자에서도이것이사실일지좀더연구가필요하다. 급성 PVT 치료에있어다른치료법 [ 수술적혈전제거술, 전신혹은국소혈전용해술혹은경경정맥간내문맥정맥단락술 (transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)] 의결과는제한적이며, 52,53 이러한침습적인시술이더효과적이지않고합병증이빈발하였다. 환자가임상적혹은영상학적으로장경색으로진단되면, 괴사된장부분의절제를위해응급수술이시행되어야한다. 32,54 수술후장관흡수장애의위험도는장절제범위와관련있다. 게다가회복불가능의범위는육안으로볼때과장될수있다. 따라서술후괴사의위험도를극복하면서장절제범위를제한하기위해다양한방법이제시되었다. 54 외과적혈전제거술은절제 / 개복할때동시에시행될수있다. 항응고치료는수술을시행하는환자의생존율을향상시킨다. 54,55 경과와예후급성 PVT 가장경색이일어나기전에인지되어치료되면예후는좋다. 4,31,46,49,56,57 급성복통과전신염증성증후군이항응고제시작이후수시간에서수일이내감소된다. 장경색은상간막정맥이유지되거나재관류된다면예방될수있다. 문맥압항진증은간문맥의중심부나 2개의주요가지중적어도하나가유지되거나재관류될때예방된다. 급성 PVT 때장기간항응고요법을시행받은 31명환자중 2명의환자에게출혈이일어났다. 4 일부환자에서장내허혈과협착으로지연된장폐쇄가발생하였다. 57,58 전체사망률은지난 10년동안 30% 에서 10% 로감소하였으며현재대부분의사망은술후합병증또는기저질환과관련있다. 34 급성 PVT 을치료하기위한권장사항 ( 표 6) 9. 급성 PVT 의모든환자에게적어도 3개월동안의항응고요법을시행하라. 빠른항응고를위해저분자량헤파린으로시작하라. 침습적인시술이계획되어있지않다면환자의상태가안정화되는대로경구항응고요법으로바꿔라 (Class I, Level B). 10. 급성 PVT 와지속적인혈전위험요소가교정되지않는환자는장기간의항응고요법을계속하라 (Class I, Level B). 11. 금기가없다면급성 PVT 와원위부로장간정맥까지퍼진혈전을가진환자는장기간항응고치료를고려하라 (Class IIa, Level C). 12. 급성 PVT 와감염의증거가있는환자는적절한항생제를시작하라 (Class I, Level C). 36

8 허정 간의혈관성질환 Table 6. Indications for Permanent Anticoagulation Therapy for Non-cirrhotic Portal Vein Thrombosis and for Primary Budd-Chiari Syndrome Primary Budd-Chiari Syndrome Portal Vein Thrombosis acute or chronic, no cirrhosis All patients Recommendation Class I Level C Permanent, non-correctable prothrombotic disorder or Superior mesenteric vein currently or previously involved when Primary or secondary prophylaxis for gastrointestinal bleeding has been instituted Recommendations Class IIa Level C 만성간문맥혈전증정의문맥해면혈관종 (portal cavernoma) 으로알려진만성 PVT 환자에서폐쇄된간문맥은혈전전후열린부분을연결하는간으로향하는측부정맥이대치하게된다. 측부혈관의숫자, 크기, 위치는환자마다매우다양하다. 간문맥중심부의폐쇄는전정부, 십이지장, 담관정맥을매우크게만든다. 이러한확장은소위문맥담관병증 (portal cholangiopathy, portal biliopathy) 라불리는큰담관의압박이나변형을야기할수있다. 59,60 간문맥의기시부폐쇄는췌장정맥을확장시킨다. 간문맥의완전한폐쇄또는주요 2개가지의완전폐쇄는실제로언제나문맥압항진증및문맥-전신측부혈관발달과관련된다. 임상양상과검사실소견선진국에서는급성기 PVT 를조기진단하는경향이있다. 4 게다가고전적인식도또는위정맥류의파열을동반한해면혈관종를경험하는것은드물다. 진단은주로비장기능항진증또는문맥압항진증을우연히발견한후이루어진다. 문맥담관병증와관련된담도증상 ( 황달, 담도통, 담관염, 담낭염, 췌장염 ) 은드물게해면혈관종과관계가있다. 59,60 위장관출혈은문맥압항진증의다른경우보다훨씬잘견디는것으로여겨진다. 왜냐하면환자는일반적으로젊고간기능장애를가지고있지않기때문이다. 만성 PVT 환자에서는복수나뇌증발생은흔하지않으며일반적으로일시적인위장관출혈또는무관한신부전또는노인에서패혈증등과동반된형태로볼수있다. 61 하지만불현성뇌증이환자의절반에서보일수있다. 62 기저간질환이없는해면혈관종을가진환자에서간기능은전형적으로정상이다. 응고인자레벨이중등도로바뀔수있다. 문맥담관병증은담즙정체가있을때고려한다. 간폐증후군은환자의약 10% 에서있다. 63 영상학적특징과진단문맥해면혈관종은복부초음파검사, 복부전산화단층영상이나자기공명영상에서주간문맥이나주요가지가보이지않고사행혈관이보이면쉽게진단할수있다. 37,43,64 간동맥이일반적으로커져있다. 간경변증이없는경우커진미상엽 (caudate lobe) 과좌외엽, 우엽의위축이동반될수있다. 전형적으로제대정맥은확장되지않는데폐쇄부위아래에서좌문맥까지연결되기때문이다. 일부환자에서간문부에크고눈에뛰는측부정맥이정상적인간문맥으로오인될수있다. 췌장부위에서생긴문맥해면혈관종은커진췌장으로혼돈될수도있다. 문맥담관병증은원발경화성담관염에서염주같은형태로담도계질환의임상적양상으로보다는담도계영상으로진단된다. 59 종양같은해면혈관종은주담관의암으로오인될수도있다. 이것은작은측부혈관들이주담관을 37

9 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 둘러싸며덩어리를형성하고문맥기에조영을증가시킴으로써만성 PVT 의특별하고드문형태로확인된다. 59 내시경초음파검사와자기공명혈관조영및담도조영검사가감별진단에도움이된다. 65,66 만성 PVT 을진단하기위한권장사항 13. 새로이진단된문맥압항진증환자는만성 PVT 의진단을고려하라 (Class I, Level B). 14. 도플러초음파를시행하고, 혈관조영전후복부전산화단층촬영이나자기공명영상으로만성 PVT 의진단을하라. 15. 정상적인간문맥이보이지않고사행정맥이대치된것은진단을확고히한다 (Class I, Level B). 치료만성 PVT 의치료는 3가지영역으로구분할수있다 : 위장관출혈의예방과치료, 반복적인혈전의예방그리고간문맥담도병증의치료. 1) 위장관출혈의예방과치료만성 PVT 입원환자에서베타차단제나내시경적치료에대한대조연구는없다. 그럼에도불구하고위식도정맥류의선별검사와베타차단제또는큰정맥류를위한내시경적치료가간경변증을가진사람에게행해지듯이문맥해면혈관종를가진환자에게시행될수있다. 50,67 후향적인다변량분석에서베타차단제나내시경치료의적용이첫출혈이나반복적인출혈의위험을감소시키고 61 생존율을증가시킨다. 68 비대조군연구에서정맥류의치료및출혈빈도의감소를위해내시경적경화요법이사용되어왔다. 69,70 만성 PVT 성인환자에서내시경적결찰술에대한자료는부족하다. 정맥류출혈의일차적인예방을위해베타차단제나내시경치료를선호해야할지에대한충분한근거는없다. 외과적문맥-전신혈관단락술실행가능성과결과에대해입원환자와이송된환자의차이를보여주는비교연구가보고되었다. 71,72 비장절제술및혈관제거술에대한데이터는제한적이다. TIPS 가간경변증이없는간문맥해면혈관종을가진일부환자에서성공적이었다. 73 하지만이시술은대부분의환자에서기술적으로가능하지않다. 2) 반복적인혈전의예방반복적인혈전의예방을위한항응고치료의무작위대조연구의결과는충분하지않다. 영구적인혈전유발질환과장경색과의흔한관련이항응고요법의사용을지지하나, 문맥압항진증의존재로인해출혈위험의증가가우려된다. 만성또는급성 PVT 를포함한대규모코호트후향적인다변량분석에서항응고요법은위장관출혈의위험성증가없이의미있게반복적인혈전발생의위험을감소시킨다. 61 출혈의심한정도는항응고요법을받던받지않던유사하고항응고요법을받던입원환자중에출혈과관련된사망은없었다. 하지만증거의부족때문에항응고요법은영구적인혈전유발질환이증명된환자에게서만고려할것을권유하고있다. 49 최근한후향성연구는 warfarin 을주는것이독립적으로대부분의특히혈전의위험요소를지닌만성적인문맥- 장간막정맥혈전증을가진환자의생존율을증가시킨다. 68 다른후향적비대조연구는항응고치료를시작한후낮은위장관출혈발생률을보여준다

10 허정 간의혈관성질환 3) 간문맥담도병증의치료담도병증으로인한황달또는반복적인담관증상을가진환자에서, 이차적인담석제거후담도내시경을이용해스텐트를삽입하고일정기간후내시경으로스텐트을제거하면환자의절반에서재발이없었다. 65 증상이일어났을때이시술은반복이필요하다. 경과문맥압항진증으로인해반복적인출혈이가장흔한합병증이고, 그다음이내장또는내장외의반복적인혈전이다. 61,68 만성 PVT 로치료받았던환자의결과는좋다. 5년동안추적관찰하였을때 5% 이하에서 PVT 의전형적인합병증 ( 장경색또는위장관출혈 ) 으로사망하였다. 61 사망률은주로나이, PVT 원인또는무관한질병과관련이있다. 간문맥만폐쇄된경우보다간문맥-장간막정맥폐쇄가있는환자에서장기예후는더나빴다. 출혈과혈전위험을보다잘조절함으로써생존기간이연장되었으며, 장기간의합병증은담관병과주로관련되어있었고, 59,60 골수증식질환이골수섬유증이나급성백혈병으로진행하였다. 19 만성 PVT 을치료하기위한권장사항 ( 표 6) 16. 만성 PVT 가진모든환자에서위식도정맥류를선별검사하고간경변증환자치료지침에따라활동성정맥류출혈을치료하고일차, 이차예방을시행하라 (Class I, Level B). 17. 만성 PVT 가진환자에서간경변증이없고교정될수없는정맥혈전의영구적위험요소가있고주요금기가없다면장기간항응고요법을고려하라. 위식도정맥류있는환자에서정맥류출혈의적절한예방이시작될때까지항응고요법을시작하지않는다 (Class IIa, Level C). 소아간외문맥폐쇄증소아간외간문맥폐쇄는선천성이아니라대부분혈전으로부터온다는이론이완전히정립된것은아니고아직논란중이다. 75,76 기저혈전유발성질병유병률이대부분높지만모든연구에서그런것은아니다 원발성 protein C, protein S 혹은 antithrombin 결핍으로잘못진단되어질수있는데, 이러한혈액응고억제인자들은가족력이없는많은소아에서비특이적으로감소한다. 77,78 이런낮은혈장농도는나아가문맥- 전신단락증에서더감소하나, 78 간문맥혈류의외과적복구로교정된다. 83 잠재성골수증식질환은이연령대에서는고려되지않는다. 제대삽관술, 제대염, 복강내감염이가장흔한원인이다. 하지만, 적절한비감염성제대삽관, 기저혈전성향증 (thrombophilia) 이없는경우는위험성이거의없다. 80 이러한상황에서 PVT 는종종일어나지만대부분의소아에서간문맥이완전히복구된다. 완전한재관류가능성은혈전크기와반비례한다. 84 소아에특징적인간외간문맥폐쇄의증상은거의없다. 반복적출혈이없는경우에도성장장애가일어나는지에대해서는확실하지않다. 85 식도정맥류밴드결찰술은첫출혈또는반복적인출혈의적절한치료다. 86 중심정맥 ( 장간정맥또는비장정맥 ) 이이용가능하다면외과적단락술로좋은예후를기대할수있다. 71,87 반면에비전형적단락은대부분혈전이생긴다. 72 장간막정맥-좌간문맥우회술은시술하기쉽고재출혈예방하고간문맥혈류회복과간기능교정과인지장애개선하여좋을결과를보여준다. 73,88 항응고요법은간외간문맥폐쇄를가진소아에게서거의고려되지않는데, 내시경적치료로잘조절되는반복출혈환자에서항응고요법결과로담관병증발생위험성이있기때문이다

11 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 소아만성 PVT 을관리하기위한권장사항 18. 가능하면간외간문맥폐쇄소아는장간막정맥-좌간문맥의우회술을고려하여전문외과센터로보내라 (Class I, Level B). 19. 만성 PVT 가진소아에서장간막정맥-좌간문맥우회술이가능하지않다면위장관출혈의예방을위해큰식도정맥류는밴드결찰술을하라. 만약밴드결찰술이가능하지않다면상장간정맥이나비장정맥이괜찮다면중심부문맥-전신단락술을고려하라 (Class I, Level B). 간경변증에서간문맥혈전증 PVT 는간경변증환자에게가장흔하게발생한다. PVT 유병률은간경변증의심한정도에따라증가하여, 대상성간경변증환자에서는 1% 이하이지만 89 간이식대상자에서 8~25% 이다. 90 간경변증환자에서간문맥의폐쇄는간세포암의침습과흔히관련된다. 27,90 혈청알파태아단백 (AFP) 이올라가거나, 간문맥이 23 mm 이상커지거나, 조영제사용시동맥기에관내물질이조영증강될때, 91 도플러초음파에서동맥같은박동성흐름을보일때 92 암성폐쇄를반드시고려해야한다. 폐쇄된간내문맥바늘생검은진단특이적이지만상대적으로민감도가낮다. 28 간경변증환자의 PVT 는종종위장관출혈, 복수, 간성혼수를동반한다. 26,93 많은환자에서혈전은부분적이고추적관찰영상에서양상과위치가변한다. 혈전이상위장간막정맥까지파급된다면장경색위험은높다. 26 대상성간경변증환자라도항응고인자의혈장치가비특이적으로낮기때문에기저혈전유발상황이감지되기어렵지만, PVT 가있는간경변증환자는 PVT 가없는간경변증환자와비교하여분자진단검사에서제5혈액응고인자 Leiden (factor V Leiden), MTHFR 과프로트롬빈유전자돌연변이의높은유병률을보인다. 26,94,95 TIPS와는달리비장절제술과외과적문맥-전신단락술은간경변증환자에게 PVT 위험을아주증가시킨다. 식도정맥류에대한내시경적치료는 PVT 발달을촉진시킨다고제시되어왔지만아직논란의여지가있다. 95 내시경적치료가 PVT 의위험인자가되는심한문맥압항진증이있다는표시이다. 급성또는만성 PVT 가있는대상성간경변증환자에게기저혈전유발성상태를선별하는검사법및항응고요법의효과에대한연구결과가제한적이기때문에일상적인항응고요법보다는증례에따라항응고요법여부를결정해야한다. 알려진혈전유발질환이있는경우나상장간막정맥혈전이있는경우항응고요법을시행하는것이합리적이나, 위장관출혈에대한적절한예방이이루어진다음시행해야한다. 간이식을기다리는동안 PVT 가발생한환자에서항응고요법에대한연구는거의없다. 항응고요법을받았던 19명환자중 10명에서재관류가되었고, 반면에병력상 10명의대조군중에는아무도재관류가없었다. 90 간이식전완전한 PVT 는이식후좋지못한결과를초래할수있다. 90 간이식후간문맥혈전증 PVT 는간이식후발생하는드물지만심각한합병증이다. 발생률은 1.16~2.7% 로보고되고있다. 96,97 잘알려진위험인자는혈관벽의병리학적변화 ( 주로이미존재하는 PVT 와관련되어있음 ) 로간문맥의표준단면-단면정맥문합술 (end-to-end veno-venous anastomosis), 이식동안비장절제술, 공여자 / 수여자간간문맥직경차이등이다. 96,97 PVT 로인하여이식간의기능이상 / 손실, 문맥압항진증, 사망을초래할수있다. 이식간손실은이식초기의완전한 PVT 와관련있다. 이식후 PVT 치료는동맥폐쇄나담관손상같은부가적인합병증이일어났을때필수적이다. 간이식후발생하는 PVT 는외과적으로는혈전제거술, 재이식, 비장-신단락술 (splenorenal shunt) 나스텐트유치이며, 비외과적으로는혈관성형술, 국소고용량혈전용해제주입이나전신혈전용해술로 40

12 허정 간의혈관성질환 Table 7. Drugs Implicated in Sinusoidal Obstruction Syndrome 6-mercaptopurine 6-thioguanine Actinomycin D Azathioprine Busulfan* Cytosine arabinoside Cyclophosphamide* Dacarbazine Gemtuzumab-ozogamicin Melphalan* Oxaliplatin Urethane The drugs listed are ones with the most clear-cut association with sinusoidal obstruction syndrome. *Seen only in the context of high-dose conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantation using either more than one drug or combining drug(s) and total body irradiation. 치료될수있다. 96,97 간이식후 PVT 를포함한혈관합병증치료를위한도플러초음파및다양한전신적인술후선별검사는이식간손실과환자사망률을유의하게낮춘다. 96 정맥폐쇄병 (veno-occlusive disease; sinusoidal obstruction syndrome, SOS) 아시아, 북미, 서유럽에서 SOS 는간의정맥폐쇄성질환으로알려져있으며, 줄기세포이식을위한골수제거성전처치요법 (myeloablative regimens) 의주요한합병증으로나타난다. 98 이러한전처치 (conditioning regimens) 는고용량의화학요법단독혹은화학요법과전신방사선조사로구성된다. SOS 의다른원인은일반적인용량의화학요법, 지속적인면역억제요법 (azathioprine, 6-thioguanine), pyrrolizidine 알카로이드를함유한허브차나음식을섭취하는경우다. SOS 의발생빈도는조혈모세포이식시전처치요법의약제선택에따라 0~50% 로달라진다 ( 표 7). 99 좀더간독성이많은약제의 SOS 빈도는 20~40% 에달한다. 간독성이더심한전처치약제는시클로포스파미드 (cyclophosphamide) 에 busulfan 또는전신방사선조사를병용하는요법, N,N-bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea (BCNU) 를포함하는요법혹은복합알킬화약제병합요법이다. 현재경감된강도의전처치요법사용으로 SOS 위험도및빈도는감소하였다. 100 병리주병리는간소엽중심의광범위손상으로인한간동양혈관의심한섬유증과중심정맥주위의간세포손상이다. 섬유증은점차간정맥에도발생한다. 101,102 임상적으로간비대, 부종, 복수, 황달이발생한다. 이질환은초기에작은세정맥의폐쇄성섬유화가주병변으로생각되어 veno-occlusive disease (VOD) 로명명되었으나최근간동양혈관병변이주병변으로밝혀져 sinusoidal obstruction syndrome (SOS) 으로명명되었다. SOS 환자에있어서혈류순환폐쇄가간기능장애보다선행하여, SOS 가원발성순환장애임을나타낸다. 여러 41

13 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 연구에서 SOS 가상당수의예에서중심정맥의막힘없이도발생하였다. 경중도의 SOS 에서중심정맥의막힘은단지 55% 에서발생하며심한 SOS 에서도 75% 에서만발생한다. 102 따라서, SOS 는간동양혈관에서의순환폐쇄이며심할수록중심정맥이침범돤다는것을시사한다. 임상양상과진단 SOS 는골수제거성전처치요법후다른원인없이통증이있는간비대, 수액저류, 복수를동반하거나동반하지않는체중증가, 혈청빌리루빈치의상승을특징으로하는임상증후군이다. 103 SOS 는다양한임상경과를보이며심한정도에따라경도, 중등도, 심한질환으로구분된다. 103 경한 SOS 는진단기준에는부합되나체액저류나간통증에대한치료는요하지않으며저절로회복된다. 중등도 SOS 는간손상이있으며체액저류나간통증에대한치료가필요하나완전히회복된다. 심한 SOS 는사망하는경우이며 100 일이지나도회복되지않는다. 이러한분류는임상경과에의해결정되는것이라연구에서는도움이되나실시간임상처치의결정에서는유용하지못하다. SOS 는시클로포스파미드에기초한골수제거성전처치요법의경우는치료시작약 10~20 일후에발생하여, 103 점차황달이나타나나다른요법제에서는치료후 30일이후나타난다. 104,105 SOS 는임상양상으로내리는진단으로다른원인에의한간손상을배제한후진단한다. SOS 와비슷한임상양상을보이는경우는신부전을동반하거나황달을동반한패혈증, 담즙정체성간질환이나용혈과울혈심부전이합병된경우, 과급성이식편대숙주반응 (hyperacute graft versus host disease) 과패혈증이중복되어있는경우등이다. 103,106 시애틀과발티모어의연구자들이임상진단기준을제안하였다 ( 표 8). 103,107 시애틀진단기준은이식후 20일이내에다른원인없이아래 3가지중 2가지이상의소견을보일때이다 : 다른원인이배제되며총빌리루빈 >2 mg/dl, 압통을동반하는간비대, 수분축적으로인한체중증가 2% 이상. 발티모어진단기준은다른원인이배제되고고빌리루빈혈증 >2 mg/dl 가반드시있어야하며다음 3가지중 2가지이상이다 : 종종통증을동반하는간비대, 체중 5% 이상증가, 복수. 이런임상진단기준이얼마나신뢰할만한지에대한연구에서이식 100 일내사망한환자를대상으로간손상이있었던환자의 50% 는시애틀진단기준에부합하지않았지만부검에서 SOS 에합당한소견을보였으며, 102 이는간독성전처치를시행받은환자의대부분은 SOS 의특징적인증상이없을지라도어느정도의간동양혈관손상이있음을시사한다. 진단이명료하지않는경우에는정맥을통한간생검이도움이되며간생검과동시에간정맥압 (wedged hepatic venous pressure, WHVP) 의측정은가장정확한진단법이다. 단간조직검사는 SOS 자체가간전체를침범하지않으므로위양성의단점이있다. 시애틀진단기준는더많은환자에해당되고발티모어진단기준은더중한환자를구별할수있다. 108 SOS 의진단은간비대, 복수유무및악성질환을포함한담도폐쇄의원인을배제할수있다는점에서초음파, Table 8. Clinical Criteria for Diagnosis of SOS after Hematopoietic Cell Transplantation Seattle criteria 103 Baltimore criteria of 3 findings within 20 days of transplantation: Bilirubin > 2 mg/dl Hepatomegaly or RUQ pain of liver origin >2% weight gain due to fluid accumulation Hyperbilirubinemia > 2 mg/dl plus 2 other criteria: Hepatomegaly, usually painful 5% weight gain Ascites 42

14 허정 간의혈관성질환 전산화단층촬영, 자기공명영상같은영상진단법이도움이될수있지만영상소견만으로진단을해서는안된다. 가장잘연구된영상검사법은도플러초음파검사법이지만어떠한초음파변수도 SOS 진단에특징적이지않다 SOS 를의심하게하는초음파소견은간문맥혈류방향의역행, 간정맥혈류감소, 담낭벽부종, 간동맥혈류저항지수증가이다. 중등도와심한 SOS 에서부제대정맥 (para-umbilical vein) 에혈류가보인다. 112 임상경과가중등도거나심한환자에서진단이불확실한경우정맥을통한간생검과동시에간정맥압을측정하여진단할수있다. 줄기세포이식후간정맥압력차 10 mmhg 이상을양성으로하면특이도 90% 이상양성예측도 85% 이상이다. 113,114 예방확인된 SOS 의주요위험인자는최근의 gemtuzumab-ozogamicin 투여, 115 이전 SOS 병력, 이미존재하는간질환, 103, C형간염, 119,120 간섬유화이다. 이러한 SOS 의고위험군은경감된강도의화학요법이위험도를낮추지만간경변환자에있어서는이러한약제역시비대상성간기능장애로인한사망을높인다. 121 SOS 의 risk 를줄이는다른방법은총방사선조사량을 12 Gy 이하로줄이는것이다. 122 고용량시클로포스파미드와같은간독성이심한약제를사용시다른간독성이있는약제를피하는것이도움이된다. 123,124 헤파린, ursodeoxycholic acid (UDCA), prostaglandin E1, 136,137 pentoxifylline 127,138 등이 SOS의예방에도움이되는지에대해서는여러대조연구에서유의한효과가없었다. 치료와예후 SOS 의지지요법은체액및전해질균형을유지하는것이다. 혈관외과잉수분을제거하면서혈관내혈류량및신관류를유지하는것을필요로한다. 이뇨제치료, 복수천자, 혈액여과 (hemofiltration), 혈액투석등을사용할수있다. 조직플라스미노젠활성제 (tissue plasminogen activator, tpa) 단독또는헤파린과병용요법이보고되고있지만무작위대조연구는아직없다. 치료효과는다양한데가장큰두연구에서 29% 의생존율을보였다. 139,140 산소치료, 혈액투석, 기계환기가필요했던다장기부전환자들은반응이없었다. 139 Defibrotide, TIPS 등치료방법이있으나만족스럽지않다. 141 심한 SOS 에서성공적인간이식에관한보고가있다 그러나기존악성종양자체가간이식의금기사항이므로양성질환으로인해줄기세포를이식한후발생한 SOS 또는악성종양이지만줄기세포이식이후양호한예후가예상되는환자에서발생한 SOS 에서간이식을고려한다. 줄기세포이식후 SOS 로사망하는경우는 0~67% 로 SOS 의기준에따라차이가많다. 99,107,116,145,146 대부분회복되며심한황달에도불구하고간부전으로사망하는경우는드물며신부전이나호흡부전으로사망하는경우가더많다. 예후가나쁜요소로는높은혈청 AST/ALT 치, 높은쐐기간정맥압, 문맥혈전증, 높은혈청크레아티닌치, 낮은산소포화도등이다. 권장사항 1. 이전에적절한임상병력이있는환자에서압통을동반한간비대, 수분저류와체중증가, 혈청빌리루빈증가시 SOS 를고려하라 (Class I, level B). 2. 이러한환자에서담도폐쇄, 약물유인성간손상과간을침범하는바이러스성및진균감염으로인한황달, 43

15 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 수액과다투여, 신기능장애, 울혈성심부전에의한체중증가를배제하라 (Class I, Level C). 3. 도플러초음파검사나다른영상검사법으로다른원인을배제하고 SOS 에부합하는소견을확인하라 (Class I, Level C). 4. 진단이어려운환자에서정맥을통한간생검과동시에간정맥압력차를측정하여확진하라. 줄기세포이식후간정맥압력차가 10 mmhg 이상일때 SOS 진단에아주특이적이다 (Class I, Level C). 5. 광범위한간섬유화, 바이러스성간염, 골수외혈구생성이있는골수섬유화증, 최근 gemtuzumab-ozogamicin 치료를했거나이전에 SOS 가있는환자에서간독성이적은약제를선택하라. 간독성이적은전처치법은경감된강도의화학요법, 시클로포스파미드가없는전처치와전신방사선투여량의감소이다 (ClassI, Level B). 6. 여러약제가 SOS 예방을위해사용되지만, 대조연구나위험도분석에서 SOS 를예방할수있는약제는없다 (Class IIB, Level A). 7. SOS 에서과다수분저류는이뇨제, 복수천자, 혈액여과나투석으로조절되어야한다 (Class I, Level C). 8. 무작위대조연구가없기때문에 SOS 의치료에 defibrotide 가권장될수없다 (Class IIb, Level B). 9. 예후가양호한줄기세포이식환자는간이식이고려될수있다 (Class I, Level C). 10. SOS 의치료에 TIPS 나 tpa 가권장되지않는다 (Class III, Level B). Budd-Chiari 씨증후군 (Budd-Chiari syndrome, BCS) 정의폐쇄의위치와원인에관계없이간정맥유출로의폐쇄가있는것으로 50,147 심장질환, 심막질환과 SOS 가있는경우는제외한다. 간정맥유출로의폐쇄는간세정맥, 간주정맥, 하대정맥또는이들의조합으로분류된다. 대체로하대정맥단독또는하대정맥 / 간정맥복합폐쇄는동양에서, 간정맥단독폐쇄는서양에서주로발생한다. 148 원인 BCS 는원인에따라원발성과속발성으로분류할수있는데. 원발성 BCS 은정맥자체의질환 ( 혈전혹은정맥염 ) 과연관된것을속발성 BCS 는정맥바깥에서기원한병변에의해정맥이압박되거나침습된것 ( 양성혹은악성종양, 농양, 낭종등 ) 과관련이있다. 원발성 BCS 원인을조사하기위한권장사항 1. 초음파, 복부전산화단층촬영이나자기공명단층촬영를통해간정맥유출로를압박하거나침습하는공간점유병소또는악성종양이있는지확인한다 (Class I, Level B). 2. 궤양성대장염, 셀리악병 (celiac disease), 그밖의전신질환의임상적증거를조사한다 (Class I, Level B). 3. 표 5에제시된것과같은혈전을일으킬만한위험요소가있는지확인해보아야한다 (Class I, Level B). (a) 혈구수치가정상이거나낮더라도골수증식질환을배제해서는안된다 (Class I, Level B). (b) 응고인자가정상보다낮을경우, 가족력을확인하거나나선별검사도하지않고 protein C, protein 44

16 허정 간의혈관성질환 S, antithrombin 이낮은것이선천적이고주된문제라고생각하면안된다 ( Class I, Level C). (c) 다른원인이배제되기전까지는상대적으로혈전발생을잘일으키지않는제5혈액응고인자 Leiden 돌연변이, 프로트롬빈유전자돌연변이, 고호모시스테인혈증 (hyperhomocysteinemia) 또는경구용피임약등을유일한위험요소로고려해서는안된다 (Class I, Level B). 임상양상과검사실소견진단시간정맥유출로에혈전을유발하는기저질환이발견되지않는경우가대부분이다. 첫발현시무증상인 BCS 도 20% 에달하는데, 149 이경우에는간정맥측부혈관 (hepatic vein collateral) 의발달과관련이있다. 149 전형적인증상과증후로발열, 복통, 복수, 하지부종, 위장관출혈및간성뇌증등이있는데, BCS 이현저하여도이런증상중일부는나타나지않을수있다. 황달은흔하지않다. 체부피하정맥의확장소견은하대정맥폐쇄에대해높은특이도를가지고있으나민감도는낮다. 혈청간효소치와알칼리성인산분해효소 (alkaline phosphatase, ALP) 치는정상일수도, 하락할수있으며, 혈청알부민과빌리루빈, 프로트롬빈수치또한정상이거나비정상적인수준을보인다. 복수단백농도가 3.0 g/dl 를넘거나혈청-복수알부민농도기울기 (serum-ascites albumin concentration gradient, SAAG) 가 1.1 g/dl 보다크면 BCS, 심장질환, 심낭질환을시사하는소견이다. 혈청크레아티닌농도는상승할수있는데, 이것은대체로신기능이상때문이다. 경과는서서히진행하거나혹은급격한악화와호전을반복할수있으며, 간문맥폐쇄는중증환자에서흔하다. 151, 영상학적소견정맥조영술이간정맥의질환의주된평가도구였으며, 세가지형태가 BCS 에특이적인것으로간주된다 ) a fine spider-web network pattern without filling of venous radicals 2) a coarse network of collateral veins which arch outward from the catheter tip and then come together again near the site of entry of the hepatic vein into the IVC 3) a patent vein upstream from a stricture. 하대정맥조영술은협착혹은폐쇄를증명할수있는검사방법이다. 초음파도조직학적소견 157 과정맥조영술과높은상관관계를보인다 자기공명영상은 spider web network 형태뿐만아니라폐쇄된간정맥과하대정맥, 간내정맥, 측부순환을볼수있고, 전산화단층촬영에서간정맥이조영되지않으면간정맥이폐쇄되어있음을시사한다. 미상엽비대는환자의약 75% 에서관찰된다. 157,161 이는미상엽이하대정맥으로직접배출되기때문이다. 병리학적소견간생검시소엽중심부에울혈, 간세포소실, 섬유화가나타나는것이특징적인소견이다. 드물게간내세정맥에혈전이관찰될수있으며, 장기간 BCS 에이환된환자에서는결절성재생증식 (nodular regenerative hyperplasia), 거대재생결절 (macroregenerative nodule) 이흔하다. 한편거대재생결절은국소결절과형성 (focal nodular hyperplasia) 과조직학적, 영상적으로유사하다. 45

17 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 진단도플러초음파, 자기공명영상, 전산화단층촬영을이용하면비침습적으로간정맥유출로의폐쇄여부를증명할수있는장점이있다. 도플러초음파는검사자의경험이중요한역할을하는데, 급만성간질환으로내원한환자에서임상적으로의심되는경우숙련된술자가시행하면대부분 BCS 을진단하거나감별할수있다. 자기공명영상은간내곁맥관을증명하는데초음파만큼효과적이지않지만, 157 정맥내고형물질에대해서는하대정맥조영술보다정확하다. 전산화단층촬영의경우약 50% 에서위양성을보이거나진단이애매한소견이나타나며, 157 최근에도입된새로운촬영방법에대한임상연구는없다. 따라서자기공명영상, 전산화단층촬영의역할은협진토론에보다적합한영상을제공하는데국한된다. 설명되지않는간질환을가진환자에서자기공명영상이나전산화단층촬영으로 BCS 가의심되는경우숙련된술자에의한도플러초음파가정맥이상을세부적으로파악할수있는확정적인검사법이다. 정맥조영술은진단이어려운경우나치료방법을계획하기전폐쇄부위를정확히확인하고자할때필요하다. 간생검에서는정맥혈전이거의관찰되지않기때문에, 간생검의주된목적은소엽중심부에서울혈, 간세포소실, 섬유화의형태로간정맥유출로의폐쇄를간접적으로보여주는데있다. 이러한소견이보일때에는심부전, 협착성심막염, 순환부전, SOS 를감별해야한다. 소엽중심부의간동양혈관확장 (sinusoidal dilatation) 은간정맥폐쇄가없는전신질환, 간질환에서도발견될수있다. 162 간생검은주간정맥폐쇄를동반하지않은간세정맥폐쇄로발생하는드문형태의 BCS 을진단하기위한유일한방법이다. 163 하지만이러한형태도항상 SOS 와감별할수있는것은아니다. 163,164 조직표본편차가상당히있고, 153,155 임상적, 검사실지표와함께검사하였을때에는독립적인예후인자로서가치가부족하기때문에 151,165,166 간생검으로예후를예측하고치료적응증을선정하기에는부적합하다. 간생검부위의출혈위험도있어, 때때로항응고치료와항혈전치료를시작하는시기가늦어지는경우도있다. 도플러초음파, 자기공명영상, 전산화단층촬영으로 BCS 을진단하지못하였고, 주간정맥과하대정맥의폐쇄가없는경우는간생검이우선적으로이용된다. 정맥조영술은간정맥의이상이있지만, 그소견이진단적이지않을때선호된다. 이러한환자는목정맥경유정맥조영술로간정맥의개존여부를평가하고경정맥간생검을동시에시행할수있다. BCS 진단을위한권장사항 4. 다음이경우 BCS 를생각해볼수있다 (Class I, Level C). (a) 상복부복통, 복수또는간비대가동반된급성혹은만성질환일경우 ; (b) 간질환이혈전위험인자가있는환자에서발생한경우 ; (c) 하대정맥폐쇄를시사하는몸통의피하정맥들이광범위하게보이는경우 ; (d) 다른흔하거나그렇지않은원인들을배제한후에도진단이되지않는간질환일경우. 5. 측부정맥 (collateral vein), 간정맥또는하대정맥폐쇄를직접확인하라 ( Class I, Level C). 6. 숙련된검사지가도플러초음파검사를시행하여감별진단을할수있다. 초음파검사로충분하지않은경우자기공명영상, 전산화단층촬영도확진을하는데도움이된다 (Class I, Level C). 7. 비침습적영상검사법으로간유출로폐쇄가명확치않을경우간생검을고려한다 (Class I, Level C). 8. 진단이명확치않은환자에서정맥조영술을고려한다 (Class I, Level B). 9. 침습적인진단법을결정할때는, 요오드화조영제의잠재적인신독성과침습적인시술후재빠른항응고요 46

18 허정 간의혈관성질환 법과 / 혹은내과적혈전용해술을고려해야한다 (Class I, Level C). 10. 동맥기에조영되는결절이있다고다른추가검사없이간세포암종으로진단해서는안된다 (Class I, Level C). 치료 2002, 2005 년에열린국제협의에따르면순차적으로다음제시한방법을적용하도록하였다. 50,147 첫째, 항응고요법을시작하고, 기저질환을교정하며, 문맥압항진증의합병증에대한대증요법을시행한다. 둘째, 혈관성형술이나스텐트에적합한짧은길이의협착이있는지적극적으로찾는다. 셋째, 혈관성형술이나스텐트에적합하지않거나반응이불량한경우에는 TIPS 를고려한다. 넷째, TIPS 에도반응이불량한경우에는간이식을고려한다. 치료반응에대한정의는명확하지않으며, 최근에정의가제시되었지만아직검증이필요하다. 위에언급한치료전략은최근에발표된두연구가뒷받침한다 년에서 2004 년까지버밍햄연구에따르면 111명의원발성 BCS 환자중 61명에게항응고제투여와혈관성형술 / 스텐트혹은 TIPS 를시행하였고, 위에언급한치료전략과유사한알고리듬이도입된 1999년이후 33명의환자가코호트에포함되었다 년에서 2004 년까지 Clichy 연구에서 51명환자가이런치료전략에따라치료를받았다. 168 제한점이있지만이두코호트군 (5년생존율이 85% 이상 ) 을예후에따른환자의분포가보고된다른코호트와비교해볼수있었다. 주로내과적치료혹은수술적우회술을시행한군보다이두코호트에서월등하게나은결과를보였다. 151,166,169 특히불량한예후군에속한환자에서개선효과가분명하였다. 170 상대적으로제한되지만일관된자료로보아치료의첫단계, 즉내과적치료만으로부가적인치료없이환자의약 20% 에서예후향상을보인다. 168,171,172 간정맥단독폐쇄가호발하는서구에서는경피적재소통 (percutaneous recanalization) 을통해추가로 20% 환자가완전관해에이르는것으로보인다. TIPS 를통해추가적으로 65% 환자에게, 간이식을통해나머지환자가성공적으로치료가능하다. 168 하대정맥폐쇄가호발하는아시아에서는경피적재소통을통해약 60% 환자에게완전관해를기대할수있는반면 TIPS, 간이식은역할이불분명하다. 173,171 전격성간부전에빠지는 BCS 환자에대한자료는부족한데이는이러한상황이매우드물기때문이다. 응급간이식보다 TIPS 를우선해야하는지는불분명하며, TIPS 가간이식을기다리는가교역할을하는것인지, 확정적인치료가될것인지에대해서도밝혀져야한다. 임상경과와예후치료를하지않은환자에대한코호트연구가없기때문에자연경과는잘알려져있지않다. 지난 40년동안생존율의개선이있었다. 가장최근코호트연구에따르면전체 5년생존율은 80% 에달한다. 151,167,168,174,175 일반적으로혈청알부민, 빌리루빈, 프로트롬빈, 복수와간성뇌증그리고이들의조합인 Child-Pugh 점수가독립적인예후인자로생각되고있고, 이러한인자를기초로예후평가점수가개발되어왔다. 151,165,166,169,171 이런지표는임상연구에는유용하나개별치료에는적합하지않다. 조직학적변수들은독립적인예후인자로서의가지가떨어진다. 또한간정맥유출로폐쇄부위와간문맥혈전의연관성은 Child-Pugh 점수와관계없이예후예측인자로서여겨지지않는다. 간세포암종은장기간이병을앓은환자에서드물게보고되며, 특히간상부하대정맥폐쇄와관련이있다. 176, 그러나양성거대재생결절과의감별은어려우며알파태아단백은특이도는높으나민감도가불충분 47

19 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 하다. 내장정맥혈전, 골수증식질환환자는추후에백혈병이나골수섬유증으로진행될가능성이있다. 6년간의추적기간동안골수증식질환이없는환자는 63명중한명도혈액학적진행을보이지않았지만, 골수증식질환있는환자에서는 31명중 7명에서혈액학적진행을보였다. 19 따라서 BCS 에대해적절한치료를받고있는환자에서간부전으로인한것보다혈액암때문에장기예후에영향을받을수있다. 이러한혈액학적악화위험이있음에도불구하고 BCS 환자에서간이식후생존율은다른간질환으로간이식을받은환자와차이를보이지않았다. 181 BCS 의치료를위한권장사항 ( 표 6) 11. 가능한빨리정맥혈전증위험인자가있다면빨리교정하라 (Class I, Level C). 12. 항응고치료를즉시시작해라. 저분자량헤파린을사용하고항Xa 활성도 (anti-xa activity) 를 0.5~0.8 IU/mL 로유지하라. 임상적으로안정되면경구항혈전제를사용하고, INR 을 2~3 정도로유지하라 (Class I, Level B). 13. 주요한금기가없거나, 항응고제의부작용이없다면평생사용을고려한다 (Class I, Level C). 14. 다른간질환과마찬가지로문맥압항진증에의한합병증을치료하라 (Class I, Level C). 15. 모든증상이있는환자에서정맥폐쇄에대해경피적혈관성형술이나스텐트삽입이가능한지고려하고, 가능하면치료를고려하라 (Class I, Level C). 16. 혈관성형술여부와관계없이항응고제치료를하여도증상호전이없다면, TIPS 를고려하라 (Class I, Level C). 17. 다음경우는간이식을고려하라 (Class I, Level C). (a) TIPS 시술이실패하거나환자의증상호전이없을경우. (b) 전격성간부전이있는환자일경우. 18. 최근 BCS 를진단받고초기치료를하는환자라면이식센터에등록을하도록하라 (Class III, Level C). 19. BCS 환자는장기적으로관찰하는것이중요하다. 간세포암종이발생하는지확인해야하며, 기존에골수증식질환이있는경우진행하는지관찰이필요하다 (Class I, Level C). 선천성혈관기형 혈관기형은간내혹은간주변혈관의비정상적인단락으로발생한다. 복부초음파나다른이유때문에시행하는여러영상촬영빈도가증가하면서간혈관기형발견이증가하고있다. 간동맥에서간정맥 (arteriovenous or arteriohepatic shunt), 간동맥에서간문맥 (arterioportal shunt), 간문맥에서전신순환계 (portosystemic or ortohepatic shunt) 로단락이발생할수있다. 간경변혹은간세포암종과연관되어발생하거나혹은간생검, 경간담도조영술, 담도수술을포함하여둔기외상이나관통상으로인한간손상후에발생하는단락은후천적이지만, 그외대부분의단락은선천성이다. 182 선천성출혈성혈관확장증 (hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT) 의간침범에는 3가지형태의단락이혼재하며선천성질환임에도불구하고증상은성인에서나타난다. 이질환은드물지만최근에병태생리, 유전학, 임상양상, 치료에대한관심이증가되었고, 이에따라전문가들을중심으로국제협의가이루어지고있다. 183,184 고립성선천성혈관기형은 HHT 와관련이없으며대체로유아기나아동기에진단된다. 이러한고립성기형은 48

20 허정 간의혈관성질환 매우드물어서대부분증례감이다. 흥미롭게도간혈관기형은고립성선천성문맥-전신단락증 (isolated congenital portosystemic shunts) 과 HHT 의간침범환자에서결절성재생증식증, 국소결절과증식과같은결절성병변과관련이있고, 이것은균일하지않은간혈액관류에기인하는것으로여겨진다. 선천성출혈성혈관확장증 (hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT) 의간침범 HHT 또는 Rendu-Osler-Weber 병이라고불리며, 만명당 1~2 명정도발병하는아주드문질환이다. 상염색체우성으로유전되며피부, 점막그리고폐, 대뇌, 간등의내장동정맥기형을일으킨다. 대부분의 HHT 가족에서 endoglin (ENG) 이나 activin receptor-like kinase type 1 (ALK-1, ACVRL1) 의두가지유전자중한가지에서돌연변이가있다. 이유전자들은 transforming growth factor β signaling pathway 에관여하는막단백을부호화하며혈관내피세포에주로발현한다. 189,190 간혈관기형은현미경적기형에서육안적기형까지, 작은모세혈관확장부터확연한동정맥기형에이르는다양한크기를가지며, 전체간에퍼지는양상을보인다. 191 기능적으로는 arterio-venous, porto-venous, arterioportal 의세가지형태의단락으로나타난다. 민감한영상기법을이용하면, HHT 환자의약 75% 에서혈관기형을확인할수있다. 192,193 그러나대부분무증상이며간영상에이상이있는 HHT 환자의약 8% 에서증상이있는간혈관기형이나타난다. 192,194 최근 29년간영어로발간된논문에서증상이있는 HHT 환자는모두 89명이었다. ALK-1 돌연변이가있을때간혈관기형이더흔하고증상도더자주나타나는양상을보인다 HHT 에서간혈관기형의증상은 30세무렵에나타나기시작하고여성에서흔하다. 가장흔한 3가지증상은고박출심부전, 문맥압항진증, 담관허혈이다. 200,201 가장흔한상황은고박출심부전으로숨참, 운동시호흡곤란, 복수, 부종이특징적이다. 문맥압항진증은두번째로흔하며복수, 정맥류, 정맥류출혈로대체로발현한다. 가장치명률이높은것은담도질환으로담도폐쇄와확장, 복통으로발현하는담관낭종, 담관염을합병할수있는담관정체가특징적이다. 고박출심부전은 arteriohepatic 또는 ortohepatic 단락으로발생하는데이로인해혈액학적으로과역동상태가되고궁극적으로심부전에이른다. 문맥압항진증은 arterioportal 단락이나결절성재생증식증으로부터발생하는데이는불규칙한혈액흐름때문이다. 담도증상은단락으로인해담도주변얼기 (peribiliary plexus) 쪽으로혈액흐름이원활하지못하여담도허혈이발생하기때문이다. 심한경우담도괴사, 간괴사로이어지는데이런경우 hepatic disintegration 라하고 202 갑작스런우상복부통증과담관염, 패혈증, 간출혈이발생할수있다. 덜흔한임상양상으로는간성뇌증이있고, portovenous 단락과허혈성복통때문에발생한다. 예상했던대로임상양상발현이담도계형태일때는 ALP, 감마글루타밀전이효소 (Gamma glutamyl transpeptidase, GGT) 상승이가장흔한검사실이상소견이다. 문맥압항진증형태일때도환자에게간경변증이없어간부전은발생하지않기때문에간합성능력이나혈소판수치는대개정상이다. 200,201 진단진단은비출혈, 피부나점막의모세혈관확장증, HHT 의가족력, 뇌경색이나뇌출혈의개인력, 가족력등 HHT 를의심할만한임상적인특징이있는유증상환자의상태를근거로내려야한다. 광범위한간혈관기형이있지만 HHT 진단기준에맞지않는환자는가장흔한유전자변이인 ENG 와 ALK-1 에대한유전학적검사를시행한다. 183 우상복부에떨림이나잡음이있다면간혈관기형를의심할수있다. 혈관조영술이간혈관기형진단의확정적인검사이긴하지만도플러초음파와다중시기전산화단층촬영같은비교적덜침습적인검사를통해서 49

21 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 도진단이가능하다. 도플러초음파에서가장진단적가치가높은소견은확장된간동맥과간내과혈관분포 (hypervascularization) 이다. 203 반면전산화단층촬영에서는증상이있는환자의경우현저히확장된간동맥과광범위한간모세혈관확장으로인해간조영형태가불균일함을관찰할수있다. 204 이러한영상검사에서결절성재생증식증이있는경우간이결절성으로보일수있으므로간경변증으로오인될수있으며, 국소결절과증식이 HHT 환자에서흔하기때문에자칫하면간세포암종으로오인할수도있다. 간생검은 HHT 에서간혈관기형을진단하는데불필요하다. 종종잘못판독되고영상만큼많은정보를주지도않으며위험할수있기때문이다. 200,201 간침범의임상적인증거가없는 HHT 환자에서간혈관기형에대한선별검사는추천되지않는다. 왜냐하면간침범의빈도가높은편이고무증상인혈관기형에대해효과적인치료법이없기때문이다. 확실하게 HHT 를진단하기에 1~2 개의진단기준만만족하거나유전자검사가시행되지않았거나결과가애매할때간혈관기형을확인하며, HHT 의진단에도움이된다면간혈관기형에대한선별검사를시행할수있다. 183,184 권장사항 1. HHT 의확실한진단에간혈관기형존재가중요한단서가아니라면간침범에대한선별검사는요하지않는다 (Class III, Level C). 2. 도플러초음파, 전산화단층촬영, 혈관조영술같은영상학적검사법으로 HHT 에서간침범여부를진단한다 (Class I, Level C). 진단은간내이질적인조영증강 (heterogeneous enhancement) 이나과혈관분포와주간동맥의확장을근거로한다 (class I, Level B). 간생검은피해야하며, HHT 의간침범진단에도움이되지않으며출혈을합병할수있다 (Class III, Level B). 치료무증상인환자는치료가필요없다. 증상이있는경우에치료는임상발현양상에따라다르다. 205 고박출성심부전환자의대부분은염분제한, 이뇨제, 베타차단제, 디곡신, 안지오텐신전환효소억제제에대해반응을보이며, 심부전을악화시킬수있는빈혈, 부정맥을교정해야한다. 문맥압항진증의합병증은간경변증환자에서치료방법과동일하다. 67,201,206 담도허혈로인한복통은진통제로조절하고담도염이합병되었을경우항생제를추가로투약한다. 담도염을예방하기위해서역행성췌담도조영술과같은침습적인담도검사는피하는것이좋다. 200 비록객관적인증거는부족하지만기타담즙정체질환에서처럼 UDCA 를사용해볼수있다. 진통제에반응하지않는담도낭종을가진담도허혈이나담관감염이발생하면항생제를사용하면서담도배액을해야한다. 205 고박출심부전, 문맥압항진증과내장혈류저하증후군에경간동맥색전술또는수술을통해간동맥을결찰한다. 담도혹은간괴사의형태로발현하면치료를하더라도증상경감이일시적이고높은사망률을보인다. 이러한시술을받은환자의 3분의 1 이상에서간이식을하거나사망에이를정도의합병증을경험한다. 경간동맥색전술은다양한내과적치료에실패하고간이식의대상이되지않는환자에게주로시행된다. Portovenous 단락이있거나담도증상 / 징후가있는경우시술은금기이다. 183 간이식이유일한근치법으로여겨져왔으며최근까지대부분의발표된논문은단일증례에기초를두고있다. 대부분간동맥색전술후발생한간담관괴사때문에간이식이시행되었다. 이들증례에서평균 24개월간추적관찰하였을때생존율은 90% 에이른다. 201 유럽간이식에등록된 40명의환자를대상으로한연구결과가최근에발표되었다. 207 비록수술자체가수고스럽고대량출혈을수반하기도하지만, 58개월간추적관찰기간동안전체 50

22 허정 간의혈관성질환 생존율은 80% 였다. 207 간이식을받은대부분의환자 (58%) 는단독혹은다른임상양상과함께심부전이있었던환자들이었다. 이소집단에서생존율이가장우수한것으로보이는데, 47 개월간관찰기간중중앙생존율은 87% 였다. 하지만최대한내과적치료를했었는지는불분명하다. 반대로이식후가장생존율이낮았던소집단은문맥압항진증을보였던환자들로 47개월의관찰기간중 63% 의중앙생존율을보였다. 205 Bevacizumab 은혈과내피성성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 에대한항체로 3개월간사용하면심박출량이개선되거나정상화되고, 208 간용적과간혈관기형이감소하며, 간수치와활동도가개선되었다. 209 이치료를적용하기위해서는임상연구가필요하지만, 혈관신생이 HHT 에서간혈관기형증식과퇴행에중요한역할을한다는것을시사한다. 권장사항 4. 무증상간침범 HHT 환자는치료가필요없다 (Class III, Level C). 5. 간침범증상이있는 HHT 환자는증상에따라치료한다. (a) 표준치료법에따라심부전과문맥압항진증을치료한다 (Class I, Level A). (b) 담관질환은 UDCA 로치료하고우상복부통증에는진통제를투여하라 (Class I, Level C). 6. 간동맥색전술은시술관련사망률로 HHT 에의한감침범시피해야하며문맥-전신단락이있거나담도계증상이있는경우금기이다 (Class III, Level B). 간이식이적합하지않는난치성심부전이나간동맥 steal 증후군에서간동맥색전술이고려될수있다 (Class IIa, Level C). 7. 간이식은근치가능한유일한치료법이며급성담도괴사증후군과난치성심부전혹은문맥압항진증에서고려한다 (Class I, Level C). 고립된선천성간단락증 (congenital liver shunts) Congenital arterio-venous (hepatic artery to hepatic vein) malformations 매우드물고, 혈관내피종 (hemangioendothelioma) 과연관된동정맥기형과는달리증식하거나퇴행하지않는다. 210 주된임상증상은신생아기에나타나는고박출심부전이다. 자기공명영상이가장유용한진단도구이며, 210 치료는초기에심부전에대한보존적관리이다. 내과적치료에실패시색전술과수술적인절제를고려한다. Isolated congenital arterio-portal malformations 역시매우드물고, 문맥압항진을야기하며첫 1년간비장비대, 정맥류출혈등의증상을일으킨다. 도플러초음파가가장유용한진단도구이다. 210 진단즉시치료하여야하며영양동맥 (feeding artery) 의색전술이나절제가치료이다. 색전술실패시간이식을고려해야한다. Congenital portosystemic shunts (PSS) 매우드문이상으로간문맥발달이상을보인다. 간외성단락 211,212 과정맥관잔존 (patent ductus venosus) 을포함하는간내단락 213 의 2가지유형이있다. 대부분의 PSS 는우연히발견되며, 문맥- 전신단락으로인해암모니아가대사되는간을우회하므로혈중암모니아치가상승하여결국인지기능장애를초래한다. 영유아때부터발달장애를보이는경우도있으나 50~60 대까지도무증상일수도있다. 피로, 지능저하, 문맥-전신단락에의한 51

23 대한간학회 임상의가놓치기쉬운간질환 간성뇌증등의증상에의한발작을보일수있다. 단락직경이임상경과를결정하는것으로보이며, 큰단락을가진환자는소아기부터시작되는지속적인증상을보이고, 작은간내단락을가진환자는성인이되어시작되는반복적인간성뇌증을보인다. 214 지능저하는고암모니아혈증의결과이며또한신석증 (nephrolithiasis) 도발생가능하다. 자기공명영상이진단및분류에도움이되는검사방법이다. 증상이있는환자는개복술이나복강경을통한단락결찰또는중재적시술로치료한다. 수술전후간문맥개존, 문맥압을확인하여야하며술전혈관조영술를시행하여어떤유형인지아는것이중요하다. 212 간문맥이없거나난치성간성뇌증에서는간이식이유일한치료법이다. 215 권장사항 8. 설명이되지않는고암모니아혈증, 정신지체및 / 혹은간경변증없이간성뇌증의임상양상을보이는환자는선천성문맥-전신단락증에대한조사를해야한다 (Class I, Level C). 참고문헌 1. Deleve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G. Vascular disorders of the liver. Hepatology. 2008;49: Ogren M, Bergqvist D, Bjorck M, Acosta S, Eriksson H, Sternby NH. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies. World J Gastroenterol 2006;12: Arora NK, Lodha R, Gulati S, Gupta AK, Mathur P, Joshi MS, et al. Portal hypertension in north Indian children. Indian J Pediatr 1998;65: Condat B, Pessione F, Helene Denninger M, Hillaire S, Valla D. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000;32: Chamouard P, Pencreach E, Maloisel F, Grunebaum L, Ardizzone JF, Meyer A, et al. Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic portal vein thrombosis. Gastroenterology 1999;116: Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, van Uum SH, Haagsma EB, van Der Meer FJ, et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. Blood 2000;96: Primignani M, Martinelli I, Bucciarelli P, Battaglioli T, Reati R, Fabris F, et al. Risk factors for thrombophilia in extrahepatic portal vein obstruction. Hepatology 2005;41: Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, Hillaire S, Guillin MC, Bezeaud A, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000;31: Plemmons RM, Dooley DP, Longfield RN. Septic thrombophlebitis of the portal vein (pylephlebitis): diagnosis and management in the modern era. Clin Infect Dis 1995;21: Webb LJ, Sherlock S. The aetiology, presentation and natural history of extra-hepatic portal venous obstruction. Q J Med 1979;48: Bhattacharyya M, Makharia G, Kannan M, Ahmed RP, Gupta PK, Saxena R. Inherited prothrombotic defects in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a study from North India. Am J Clin Pathol 2004;121: Mahmoud AE, Elias E, Beauchamp N, Wilde JT. Prevalence of the factor V Leiden mutation in hepatic and portal vein thrombosis. Gut 1997;40: Mohanty D, Shetty S, Ghosh K, Pawar A, Abraham P. Hereditary thrombophilia as a cause of Budd-Chiari syndrome: a study from Western India. Hepatology 2001;34:

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