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윤석 배
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1 DOI: /trd ISSN: (Print)/ (Online) Tuberc Respir Dis 2009;67: CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. JAK2 돌연변이를동반한폐색전증 1 예 Case Report 가톨릭대학교의과대학 1 내과학교실, 2 진단방사선학교실김진진 1, 권순석 1, 이현정 1, 이혜연 1, 정명희 2, 김용현 1 A Case of Pulmonary Thromboembolism with JAK2 Mutation Jin-Jin Kim, M.D. 1, Soon-Seog Kwon, M.D. 1, Hyun-Jeong Lee, M.D. 1, Hea-Yon Lee, M.D. 1, Myung-Hee Jeong, M.D. 2, Yong-Hyun Kim, M.D. 1 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Diagnostic Radiology, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea The incidence of pulmonary thromboembolism increases with age. The risk factors of pulmonary thromboembolism include surgery, malignancy, obesity, lupus anticoagulants, and vascular conditions such as deep vein thrombosis. Thromboembolism in younger patients or in unusual locations, the possibility of primary thrombophilic conditions should be considered. Primary thrombophilic states include myeloproliferative disorders (MPD). JAK2 V617F mutation is found commonly in patients diagnosed with MPD, in 90 95% of polycythemia vera (PV) and in 50 60% of essential thrombocytosis (ET) patients. Sometimes the JAK2 V617F mutation is found in cases without MPD. The relationship between JAK2 V617F mutation and thrombosis has not been defined. Recently, clinical evidence suggests that this mutation may be variably associated with thrombosis. We present one case of pulmonary thromboembolism in a young patient, who was positive for the JAK2 V617F mutation and did not have MPD. Key Words: Pulmonary thromboembolism, JAK2 V617F mutation, Young age, Myeloproliferative disorder 서 폐색전증의발생률은연령이증가함에따라급격히증가하며 45세이하에서는남자에서, 60세이상에서는여자에서발생률이높다 1. 폐색전증의위험인자는수술, 악성종양, 비만, 임신이나경구피임제복용, 혈관내장치삽입등이다. 폐색전증이젊은나이에발생하거나반복적으로또는흔하지않은위치에발생하는경우원발성응고장애여부를확인해야하며이에는 C 단백질, S 단백질또는안티트롬빈결핍이나과호모시스테인혈증, V 응고인자레이덴돌연변이등이있다 2. JAK2 유전자의 617번째염기서열의단일점돌연변이 ( 이하 JAK2 V617F 돌연변이 ) Address for correspondence: Yong-Hyun Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Holy Family Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, 2, Sosadong, Wonmi-gu, Bucheon , Korea Phone: , Fax: kyh30med@catholic.ac.kr Received: Jul. 29, 2009 Accepted: Aug. 31, 2009 론 는필라델피아염색체음성인골수증식성질환인진성적혈구증가증, 원발성혈소판증가증, 골수섬유화증에서볼수있으며골수증식성질환이있는환자는그렇지않은경우에비해혈전증이발생할위험이더높다. 그러나 JAK2 V617F 돌연변이와혈전증발생률과의연관성은아직정립된바가없어논쟁의여지가있다. 하지만홍콩의대학병원에서원발성혈소판증가증환자를대상으로시행한연구에서혈전증이발생한환자의 32% 에서 JAK2 617F 돌연변이가양성이었으며 JAK2 617F 돌연변이음성환자에서는 9% 만이혈전증이발생하여 JAK2 617F 돌연변이가혈전증과관련이있다는것을시사하고있다 3. 따라서다른위험인자없이 45세이하에서발생한폐색전증에서원인을찾기위한검사를시행할때 JAK2 617F 돌연변이를고려해보아야하겠다. 저자들은 45세남자에서말초혈액검사상이상이없어골수증식성질환을의심할수없는상황에서 JAK2 617F 돌연변이가동반되고다른폐색전증의위험인자를찾을수없는폐색전증 1예를경험하였기에이를문헌고찰과함께보고하는바이다. 351

JJ Kim et al: Pulmonary thromboembolism related to JAK2 mutation 증 환자 : 45세, 남자주소 : 호흡곤란현병력 : 내원하루전우측다리의통증이생겼고내원직전호흡곤란이발생하여내원하였다. 기침, 가래, 객혈등은호소하지않았다. 과거력 : 2년전당뇨진단받았으나투약력은없었다. 가족력 : 특이소견없었다.

2 JJ Kim et al: Pulmonary thromboembolism related to JAK2 mutation 증 환자 : 45세, 남자주소 : 호흡곤란현병력 : 내원하루전우측다리의통증이생겼고내원직전호흡곤란이발생하여내원하였다. 기침, 가래, 객혈등은호소하지않았다. 과거력 : 2년전당뇨진단받았으나투약력은없었다. 가족력 : 특이소견없었다. 흡연력 : 60갑년직업력 : 자영업여행력 : 특이소견없었으며최근활동량에도변화없었다. 이학적소견 : 내원당시혈압은 100/70 mmhg, 맥박수분당 90회, 호흡수분당 20회, 체온 36.0 o C로정상소견보였다. 의식은명료하였고, 흉부청진소견에서양측폐야의호흡음은정상이었으며심음은규칙적이고잡음은없었다. 복부진찰에서특이소견은없었으며, 오른쪽하지에부종이관찰되었다. 검사실소견 : 내원시시행한동맥혈가스검사소견은 - ph 7.405, PaCO mmhg, PO mmhg, HCO mmhg로저산소증소견보였으며호흡성염기증과대사성산증이동반된혼합형산염기장애로생각되었다. 호흡성염기증의원인은폐색전증, 대사성산증의원인은혈장음이온차가 17.7 meq/l 로증가되어있어금식으로인한케토산증으로생각되었다. 말초혈액검사에서혈색소 16.8 g/dl, 헤마토크리트 49.3%, 백혈구 12,400/mm 3, 례 혈소판 150,000/mm 3, 일반혈액화학검사에서공복혈당 116 mg/dl, 혈중요소질소 16.6 mg/dl, 크레아틴 0.9 mg/ dl, 총단백 7.1 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 아스파라진산아미노전이효소 (AST) 30 IU/L, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 27 IU/L, 총빌리루빈 1.1 mg/dl, 직접빌리루빈 0.4 mg/dl, 혈청나트륨 138 meq/l, 칼륨 4.0 meq/l이었다. D-이합체 (D-dimer) 는 472 ng/ml (rapid immunoassay, 참고치 ng/ml) 이었다. 공복시호모시스테인농도는 μmol/l ( 참고치 μmol/l) 이었고항핵항체검사 (ANA) 는 1:100, 항카디오리핀항체, 항중성구세포질항체 (ANCA) 및항이중가닥디엔에이항체 (AntidsDNA antibody) 는음성이었다. C 단백질활성도는 49% ( 참고치 %) 로약간감소되어있었고그외 S 단백질활성도는 118% ( 참고치 %), V 응고인자레이덴돌연변이는음성이었고프로트롬빈유전자돌연변이검사는시행하지않았다. 심전도및방사선학적소견 : 흉부 X-선검사에서특이소견은보이지않았다. 환자의심전도는심박수분당 88 회, 정상동조율을보이고특이소견은없었다. 흉부컴퓨터단층촬영에서양측폐동맥, 폐엽사이동맥 (interlobar arteries), 폐하엽동맥, 폐중엽동맥, 혀부분폐동맥 (lingular segmental arteries) 에서다수의색전을보이고있었으며, 이색전들은우상엽의후부분분지, 우하엽의앞안쪽분지및좌하엽의뒤바깥쪽바닥구역동맥 (posterolateral basal segmental arteries) 에서도관찰되었다 (Figure 1). 또하지도플러검사에서우측넙다리정맥 (right femo- Figure 1. Chest CT scan shows multiple low densities in both pulmonary arteries (A), and in lobar arteries (B). 352

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 4, Oct. 2009 Figure 2. Doppler ultrasonogram shows echogenic lesion (arrow) in Rt. femoral vein (A) and no blood flow in same lesion (B).

중합효소연쇄반응전기연동으로직접염기서열을분석하여검사한 JAK2 유전자검사에서 V617F 점돌연변이가확인되었고그외의유전자돌연변이에대해서는확인된바가없었다. 환자는 12병일째퇴원후와파린을복용하면서외래에서경과관찰하였다.

3 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 4, Oct Figure 2. Doppler ultrasonogram shows echogenic lesion (arrow) in Rt. femoral vein (A) and no blood flow in same lesion (B). ral vein) 내에에코발생병소가보이고도플러로확인한결과혈류가감소되어있어, 심부혈전을진단할수있었다 (Figure 2). 임상경과및치료 : 입원당일부터헤파린 (enoxaparin) 60 mg을 12시간마다피하주사하였고, 와파린 (warfarin) 5 mg을경구투여하였다. 내원 3일후부터호흡곤란및우측다리통증이호전되었다. 중합효소연쇄반응전기연동으로직접염기서열을분석하여검사한 JAK2 유전자검사에서 V617F 점돌연변이가확인되었고그외의유전자돌연변이에대해서는확인된바가없었다. 환자는 12병일째퇴원후와파린을복용하면서외래에서경과관찰하였다. 10개월동안와파린을복용하면서 D- 이합체및흉부컴퓨터단층촬영을시행하였고폐색전증이나심부혈전정맥증의재발은보이지않아와파린복용을중지한상태로외래에서 18개월째추적관찰중이다. 고찰원발성응고장애의원인에대한조사가필요한경우는 45세이전에발생한정맥혈전색전증, 혈전색전증이반복적인경우, 혈전증이장간막정맥이나대뇌정맥과같은흔하지않은부위에발생했을때, 정맥혈전증의가족력이있는경우, 반복적인유산의기왕력이있는경우이다 4. 폐색전증을일으킬수있는원발성응고장애로는안티트롬 빈 III 결핍, C 단백질결핍, S 단백질결핍, V 응고인자레이덴돌연변이, 프로트롬빈유전자돌연변이, 플라즈미노겐결핍등이있으며이외에지단백 a 상승, 과호모시스테인혈증도연관성이있다 5. 본증례환자의경우환자의연령은 45세로비교적젊은나이이며문진에서폐색전증의위험요인은발견되지않았다. 검사실검사에서과호모시스테인혈증은보이지않았고안티트롬빈또는 S 단백질결핍도관찰되지않았다. C 단백질활성도가감소되어있었으나혈전증이발생한직후에검사하는경우 C 단백질의활성도가감소할수있으며이와같은후천성 C 단백질결핍의원인으로는간질환, 비타민 K 결핍, 패혈증, 와파린치료를한경우등이있다. 또한혈전증의과거력, 가족력이없는사람들도 200 명에서 500명중의한명은 C 단백질활성도의감소를보일수있고, C 단백질결핍환자에서 C 단백질활성도는혈전증의비교위험도를잘나타내지못하기때문에, C 단백질활성도만저하된소견으로는본증례환자의혈전증을설명하기는어려울것으로생각되었다 6. 또한외래추적관찰도중시행한 C 단백질활성도가정상범위에있어 C 단백질결핍으로인한혈전증의가능성은낮은것으로판단하였다. 프로트롬빈유전자돌연변이검사는시행하지않았으나, 프로트롬빈유전자돌연변이가있는경우프로트롬빈농도가증가하게된다. 현재국내에서는프로트롬빈농도를직접측정하는검사는시행하지않고있으며, 프로트롬 353

4 JJ Kim et al: Pulmonary thromboembolism related to JAK2 mutation 빈농도는국제표준단위 (INR) 와비교적잘일치한다는연구결과가있다 7. 내원당시증례환자에서국제표준단위가정상소견을보여프로트롬빈농도가정상범위에있을것으로추정해볼수있으며, 따라서프로트롬빈유전자돌연변이가혈전증의원인일가능성은떨어질것으로생각하였다. JAK2 V617F 돌연변이가있었으나골수증식성질환을시사하는소견이없었고위험인자없이심부혈전정맥증과함께폐색전증이발생하였다. 현재까지심부혈전정맥증과함께폐색전증이발생한환자에서 JAK2 V617F 돌연변이가발견된증례는보고된바가없었으며폐색전증과 JAK2 V617F 돌연변이와의연관성을명확하게밝혀낸연구결과는없다. JAK2 V617F 돌연변이는 JAK2의뉴클레오타이드 1849 에존재하는 G 염기가 T 염기로체성변이됨으로써 617 번코돈의 Valine 이 phenylalanine으로치환되는돌연변이를말한다 8. JAK2 V617F 돌연변이가발생하게되면세포내티로신키네즈 (cytoplasmic tyrosine kinase) 의활성도가증가하게되며특히혈액생성과관련된세포에영항을주게된다. 쥐실험결과세포내티로신키네즈의활성화는원발성혈소판증가증, 진성적혈구증가증, 골수섬유화증등과같은질환의유도및과활성화를유발시키는것으로밝혀졌다. JAK2 의단일점돌연변이 (Val617Phe) 는필라델피아염색체음성인골수증식성질환인진성적혈구증가증환자의 90 95%, 원발성혈소판증가증환자의 50 60% 에서관찰되는것으로보고되고있다 9. 따라서이는골수증식성질환의진단에많은도움을주고있다 10. 중국의한병원에서 6개월동안무작위로 3,935 명의혈액을대상으로시행한 JAK2 V617F 돌연변이검사에서 1% 인 37명에게서 JAK2 V617F 돌연변이가확인되었다 11. 이혈액을다시분석한결과오직하나의혈액에서만진성적혈구증가증을의심할만한결과가나왔으며나머지 36 명의경우에는적혈구나혈소판수치가정상범위에있어만성골수증식성질환을의심할수없었다. 이러한결과는 JAK2 V617F 돌연변이가만성골수증식성질환이있는경우높은비율에서발견되나 JAK2 V617F 돌연변이가있는모든환자에서만성골수증식성질환의발병률이높다고말할수없음을의미한다. 1997년부터 2006년까지네팔에서시행한연구에서, 99 명의창자간막정맥혈전증환자중 17명에서 JAK2 V617F 돌연변이가발견되었다. 17명중에서이미만성골수증식성질환을진단받은경우는 7명이었으며, 나머지 10명 을 41개월동안추적관찰한결과 3명이추적관찰기간동안만성골수증식성질환을진단받았다. JAK2 V617F 돌연변이가발견된모든경우에서, C 단백질결핍, S 단백질결핍, V 응고인자레이덴돌연변이와같은원발성응고장애는발견되지않았다 12. 반면 230명의대조군중에서는돌연변이가발견된사람은한명도없었다. 비록심부정맥혈전증이나폐색전증에대한결과는아니지만다른위험인자가없고흔하지않은위치에정맥혈전증이발생한경우, 다른원발성응고장애가발견되지않았다면 JAK2 V617F 돌연변이가원인일가능성이있다. 한편, 만성골수증식성질환이없고정맥혈전증이발생한 139명의환자를대상으로 JAK2 V617F 돌연변이를검사한결과, 3명에서 JAK2 V617F 돌연변이가발견되었다. 하지만, 이들은모두창자간막정맥의혈전증이있는환자였으며, 심부정맥혈전증환자 61명및폐색전증환자 53명에서는 JAK2 V617F 돌연변이가발견되지않았다 13. 이러한결과로보아, 창자간막정맥혈전증은 JAK2 V617F 돌연변이와의연관성이높다고생각되나심부정맥혈전증이나폐색전증과 JAK2 V617F 돌연변이와의연관성에대해서는좀더대규모의연구가필요한것으로생각된다. 본증례환자는헤마토크리트가 49.3%, 혈소판 150,000/ mm 3 로진성적혈구증가증이나원발성혈소판증가증등의골수증식성질환은없었으나 JAK2 V617F 돌연변이이외의혈전증이생길만한다른위험인자가존재하지않았다는점에서 JAK2 V617F 돌연변이와연관된혈전증의발생을배제할수없다. 따라서, 혈전증의원인을발견할수없거나, 비정상적인부위의혈전색전증에있어서 JAK2 V617F 돌연변이가존재할가능성에대해서도고려해볼수있을것으로생각된다. 골수증식성질환이없으나 JAK2 V617F 돌연변이양성이며창자간막정맥또는뇌혈관의혈전증이발생한환자를추적관찰했을경우 30% 의환자에서결국골수증식성질환이발생하였다는연구결과가있다 14,15. 이는 70% 의환자에서는골수증식성질환이발생하지않았다는것을의미하며 JAK2 V617F 돌연변이가양성이라고하여도반드시골수증식성질환이발생하지는않는다는것을뜻한다. 본증례환자의경우 18개월동안외래추적관찰을통해이학적검사및말초혈액검사를시행하고있으며현재까지는폐색전증이나심부혈전정맥증의재발은보이지않고만성골수증식성질환을의심할만한소견도보이지않고있다. 하지만 JAK2 V617F 돌연변이가있으므로심증적으로는혈전증이재발할가능성이다른사람에비해 354

5 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 67. No. 4, Oct 높을것으로생각되나이에대한근거는명확하지않다. 따라서혈전증의재발여부에대해꾸준한외래추적관찰이필요하며골수증식성질환이발생하지않는지에대한추적관찰이역시필요할것으로생각된다. 참고문헌 1.Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998;158: Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment, and behavior. Hematology 2005;1: Wong RS, Cheng CK, Chan NP, Cheng SH, Wong WS, Lau KM, et al. JAK2 V617F mutation is associated with increased risk of thrombosis in Chinese patients with essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2008;141: The British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the investigation and management of thrombophilia. J Clin Pathol 1990;43: Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2008;358: Gomez K, Laffan MA. Hunting for the mutation in inherited thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15: D'Angelo A, Della Valle P, Crippa L, Fattorini A, Pattarini E, Viganò D'Angelo S. Relationship between international normalized ratio values, vitamin K-dependent clotting factor levels and in vivo prothrombin activation during the early and steady phases of oral anticoagulant treatment. Haematologica 2002;87: James C, Ugo V, Le Couédic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434: Austin SK, Lambert JR. The JAK2 V617F mutation and thrombosis. Br J Haematol 2008;143: Tefferi A. Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F era. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;1: Xu X, Zhang Q, Luo J, Xing S, Li Q, Krantz SB, et al. JAK2 (V617F): prevalence in a large Chinese hospital population. Blood 2007;109: Colaizzo D, Amitrano L, Tiscia GL, Scenna G, Grandone E, Guardascione MA, et al. The JAK2 V617F mutation frequently occurs in patients with portal and mesenteric venous thrombosis. J Thromb Haemost 2007;5: Rossi D, Cresta S, Destro T, Vendramin C, Bocchetta S, De Paoli L, et al. JAK2V617F in idiopathic venous thromboembolism occurring in the absence of inherited or acquired thrombophilia. Br J Haematol 2007;138: Regina S, Herault O, D'Alteroche L, Binet C, Gruel Y. JAK2 V617F is specifically associated with idiopathic splanchnic vein thrombosis. J Thromb Haemost 2007; 5: De Stefano V, Fiorini A, Rossi E, Za T, Farina G, Chiusolo P, et al. Incidence of the JAK2 V617F mutation among patients with splanchnic or cerebral venous thrombosis and without overt chronic myeloproliferative disorders. J Thromb Haemost 2007;5:

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Case Reports Korean Circulation J 2000;307:876-880 관상동맥조영술후폐동맥혈전증으로발현된 S 단백단독결핍증 1 례 유병현 김용주 박원석 김명숙 박현옥 진승원전두수 김종진 박준철 김재형 홍순조 최규보 A Case of Isolated Protein S Deficiency, Complicated by Acute Pulmonary