A-II. 증례로배우는상부위장관질환 Room A 불응성궤양의진단과치료 김흥업 제주대학교의학전문대학원내과학교실 Refractory Ulcer: Diagnosis and Management Heung Up Kim Department of Internal Medicine,

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주은 증
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1 A-II. 증례로배우는상부위장관질환 Room A 제주대학교의학전문대학원내과학교실 Refractory Ulcer: Diagnosis and Management Heung Up Kim Department of Internal Medicine, Jeju National University School of Medicine, Jeju, Korea 서론과거소화성궤양은악화와관해를반복하는만성병으로여겨졌으나그원인으로서 Helicobacter pylori의역할이알려졌고, 이후 H. pylori에대한제균치료가보편화되고양성자펌프억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 가사용되면서위궤양치료의획기적인발전이있었다. 그러나한편으로는노인인구의증가에따른비스테로이드성소염제 (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID) 사용이늘어나고의학의발전으로여러가지질환에대한생존율이높아짐에따라다양한원인의소화성궤양이병원을찾을가능성은커지고있다. PPI는매우효과적인소화성궤양의치료제이나일부에서는충분한치료후에도소화성궤양의완전한치료가이루어지지않는경우가있는데이를불응성궤양 (refractory peptic ulcer) 이라고한다. 불응성궤양은보통 8주에서 12주간의표준치료에도불구하고완전한치유가이루어지지않은경우로정의하며 H. pylori 감염상태의지속또는내성균주, NSAID를계속사용하는경우, 궤양의크기가커서치유에시간이걸리는경우, 위암등의악성종양, 약제에반응하지않는경우, 위산과다분비상황등을고려할수있다. 1 본연제에서는에대해기술하려고한다. 본론 1. 불응성궤양의진단가이드라인 2009년국내에서발표된가이드라인에따르면불응성궤양은다음과같이접근할것이권고되고있다. 2 먼저고려할사 항은약제복용의순응도로, 표준용량으로실패한경우두배용량으로 6-8주간추가치료를한다. 그다음은헬리코박터양성궤양이적절히제균되었는지를확인하는데, 이때헬리코박터음성궤양인경우위음성의가능성은없는지를고려하게되어있다. 그리고 NSAID 복용이중지되었는지혹은인지하지못하고 NSAID를복용하지는않은지, 금연상태인지를다시확인한다. 위산과다분비가능성에대해가스트린종이나제1형다발성내분비종양의가족력을조사하고위산과다분비에 2차적으로발생하는만성설사, 부갑상선기능항진증에의한고칼슘혈증, 졸링거-엘리슨증후군 (Zollinger-Ellison syndrome, ZES) 의징후여부에대한면밀한검토가필요하다. 소화성궤양과감별되지않는원발성또는전이성악성궤양, 거대세포바이러스등의감염증, 흡인용코카인사용, 염증성장질환의위, 십이지장침범등의가능성을배제해야한다. 불응성궤양의 90% 는 PPI 8주투여후치유에도달하지만 10% 에서는추가적인투약이고려되어야하며수술적치료도고려할수있다. 2. 임상적상황 1) 헬리코박터감염상태의지속과거소화성궤양이치료가어려운만성궤양으로생각되었던이유는그원인이교정되지않았을경우 60% 이상에서재발하기때문이다. 최근 H. pylori 양성위궤양은적극적인제균치료가이루어지고있어재발이낮아졌으나위음성으로나온경우문제가된다. 항생제나비스무스제제, 또는 PPI 를사용하는경우 H. pylori 균주의수를감소시켜위음성을초래할수있으며이러한효과는급속요소분해효소검사, 요 제 52 회대한소화기내시경학회세미나 51

2 소호기검사, 대변항체검사, 배양, 조직검사모두에서나타날수있다. PPI를사용할경우 H. pylori의균주수를감소시킬뿐아니라전정부의조직소견을호전시키므로 H. pylori 감염상태를알기위해서는전정부뿐만아니라체부에서도조직검사를하는것이바람직하며두가지이상의검사를동시에시행할필요도있다. 궤양진단초기에는큰문제가없을수있으나진단을받고 PPI를사용하고있는경우약제를끊지못하는경우가생기므로제균여부를확인하기힘들어진다. 이런경우는혈청학적검사법이 PPI 사용여부에변화를받지않으므로고려해볼수있다. 또한, 산분비억제제대신점막보호제등으로대체하여환자상태를모니터하면서제균여부를확인하는방법도있다. H. pylori 가아닌다른종류의 Helicobacter 감염증도고려대상이다. Helicobacter heilmanni는 H. pylori 와유사한세균학적특징을가지지만인수공통감염경로를따르는것으로알려져있다. 군집밀도가 H. pylori보다낮아급속요소분해효소검사의민감도가그다지높지않으므로 3 보통조직검사로진단하는것이일반적이고배양검사는아직연구목적으로사용되는단계이다. 진단이되면치료는 H. pylori 제균과같은약제를사용하면된다. 2) NSAID와궤양유발약제 NSAID는점막유지와방어에중추적인역할을담당하는프로스타글란딘을고갈시켜궤양의치유를지연시킨다. 4 주로위궤양을더많이유발하지만십이지장궤양도가능하다. 최근 H. pylori 유병률이낮아지고고령화에따라 NSAID사용이늘어나면서위, 십이지장궤양의주요한원인으로부상하고있다. 궤양이있을경우가급적 NSAID의사용을자제시켜야하나현실적으로불가능한경우가많고감기약이나관절파스등본인이나의사가인지하지못한상황에서지속적으로투여가되거나이러한약제의사용을말하지않는환자들이있어주의를요한다. 일부에서는혈소판 cyclooxygenase 활성도를측정하여 NSAID나 aspirin 투약여부를확인할수있고병력청취단독보다 20% 정도더많은복용자를밝혀냈다고한다. 5 Cyclooxygenase-2 (COX-2) 를선택적으로억제하는 NSAID가개발되었으나심혈관계합병증가능성이있고, 아스피린과병용시 COX-2를선택적으로억제하는능력이감소하거나소실되는경우가있어효과가제한적이다. NSAID외에도정제형태의칼륨제제나비스포스포네이트제제등도궤양을유발할수있고, 6 심혈관질환에서많이사용하는클로피도그렐, 항암화학요법이나 mycophenolate mofetil 등의면역억제제등을사용하는지여부를확인할필요가있다. 3) 흡연원인을알수없는불응성궤양에서흡연과유전적성향이중요한요소로생각된다. 7 국내가이드라인에나와있듯흡연은불응성궤양을유발하는주요인자이다. 흡연은위점막에서프로스타글란딘의형성을억제하고방어기능을감소시킨다. 8 또한, 위장혈류량을감소시키고 9 흡연자에서는위산분비와가스트린분비의증가, 중탄산염분비감소등으로비흡연자보다소화성궤양이많이발생한다. 흡연은궤양의형성에관여하고치유를더디게한다. 10,11 흡연을지속하면소화성궤양의치유가지연되므로 12,13 금연을하도록유도해야한다. 국내에는드물지만흡연용코카인을사용하는경우점막세동맥의수축으로조직허혈이초래되는데이러한과정이코카인흡연때마다반복되면서심각한궤양을유발하는경우가있다. 14 마약사용자로부터정확한병력을청취하는것은쉽지않겠으나불응성궤양이있는경우한번쯤고려할사항이다. 4) Zollinger-Ellison 증후군 ZES은상부위장관소화성궤양의드문원인이나불응성궤양이있을경우생각해보아야하는질환이다. 산분비억제제를써도잘낫지않고약을끊으면급속하게재발하며, 위산분비과다에의해설사가유발되기도하고산분비억제제사용시설사도호전된다. 내시경적으로는위점막은비교적정상이나점막주름의비후가관찰되고주로십이지장구부이하부위에다발성궤양을형성하는특징이있다. 가스트린분비종양에의해유발되므로 15 공복시혈중가스트린이 1000 pg/ml 이상이거나기저산분비능 (basal acid output, BAO) 이 15 meq/h 이상이면진단할수있다. 산분비억제제를사용하는경우혈중가스트린이증가하므로, ZES이의심되면산분비억제제를끊고가스트린을측정해야하지만임상에서는산분비억제제를끊기힘든경우가많다. 가스트린이 1000 pg/ml 이상은아니지만그이하에서중등도로상승하는경우고려할사항이많은데, 400 pg/ml 이상으로중등도상승한경우되먹임기전에의해혈중가스트린이상승한위축성위염의저산증상태도가능하므로애매한경우는위산도를같이측정해야한다. 가스트린이증등도만상승하였지만여전히 ZES이의심된다면세크레틴검사가도움이될수있다. 16 혈중가스트린이상승하는흔한두가지상황이 ZES과위축성위염인데, ZES이위산과다분비과다, 위벽비후, 십이지장다발성궤양, 조직벽세포의증가를특징으로한다면위축성위염은저산증, 위벽위축, 위궤양동반, 조직벽세포감소를특징으로하므로임상적으로도어느정도구분이가능하다. 52 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

3 ZES이진단되면제1형다발성내분비종양의일환으로발생한것이아닌지확인해봐야한다. 소마토스타틴신티그라프로 80% 에서종양의대략적위치를확인할수있고, 이후초음파내시경을사용하면정확한병변부를높은민감도와특이도로찾을수있다. 치료의 2가지목표는위산분비과다조절과종양의억제이다. 17 수술적으로가스트린종을절제하는것이최선의치료이다. 약물치료로는 PPI가가장좋으며기저산분비능이 10 meq/h로충분히억제될수있는양을사용한다. 15 5) 기타산분비과다상황 H. pylori 감염과 ZES이배제된상태에서십이지장궤양이있고위산분비가항진되어있으면원인미상의위산분비과다 (idiopathic gastric acid hypersecretion) 를생각해봐야한다. 진단기준은공복시혈중가스트린이상승하지않았을때는기저위산비능이 10 meq/h 로증가된경우, 그리고혈중가스트린이 100 pg/ml 로높을때는세크레틴검사에서음성을보이는경우이다. 18 진단이된다면강력한위산분비억제제로조절될수있다. 19 위부분절제술후빌로스 II 문합술을시행한경우폐쇄된십이지장근위부에일부전정부조직이남아알칼리성의십이지장환경에자극을받게되면서지속적으로가스트린을분비하는경우를 retained gastric antrum syndrome 이라고한다. 임상적으로는위부분절제술과빌로스 II 문합술을받은후반복적으로소화성궤양이발생한다면의심해볼수있다. 혈중가스트린이중등도로상승되어있으면서최대산분비능 (maximal acid output, MAO) 보다 BAO 증가가더뚜렷한양상으로구별할수있다. 20 6) 거대궤양 3 cm 이상의위궤양, 2 cm 이상의십이지장궤양인경우를거대궤양이라고하며, 21 치유에보다많은기간이소요되어불응성궤양의진단기준에들어가는경우가많다. 거대궤양의진단기준에들어가지않더라도크기가큰궤양일수록같은약제로치료를했을때치유에더많은시간이소요된다. 22 크기가큰궤양은작은궤양보다고령에많고소화성궤양관련증상도더많으며 13% 정도에서불응성궤양의진단기준에부합되는경과를가진다고알려졌다. 23 7) 크론병과혈관염등전신질환최근국내에서도크론병의유병률이높아짐에따라불응성궤양의감별질환에포함시켜야한다. 성인크론병에서상부위장관병변이동반되는경우는 0.3-5% 정도이다. 24 위, 십이지장크론병의육안적소견은과립상의점막과패치형태의발적, 다발성홍반, 점막의취약성과돌출형의비후가빈번하 게발견되고다양한정도의궤양이관찰될수있다. 25 조직학적이상소견은주로십이지장과위전정부에서발견되나확진에필요한육아종이발견되는경우는 7% 정도로낮다. 26,13 크론병환자에서위내시경을시행했을때 16% 에서육안적으로식별가능한병변이발견되나 7% 에서만위장관증상이있었다. 27 결절성다발동맥염이나, 28 Henoch-Scholein purpura, 29 음식물알레르기에의한호산구위장관염 30 등의경우에도불응성궤양의형태로나타나는경우가있다. 8) 감염성질환위결핵, 31 위매독, 32 분선충증, 33 거대세포또는헤르페스바이러스, 34 털곰팡이증 35 등의감염성질환이불응성궤양의형태로발견될수있다. 일반적인 PPI 치료만으로는완치를기대하기어렵고반드시원인을밝혀그에합당한치료를해야한다. 9) 만성질환간경변, 만성신부전증, 당뇨병등의만성질환이있는경우소화성궤양의발생빈도가더높고 H. pylori 제균이나산분비억제제에대한반응이떨어지며재발률도높다. 36 불응성궤양이있는경우먼저만성기저질환유무에대해검토해볼필요가있다. 10) 방사선치료간암, 담도암, 위장관림프종의경우방사선치료를하는경우가있는데이때위, 십이지장이같이방사선에조사되어궤양이발생할수있다. 방사선궤양은난치성으로일반적인산분비억제제에잘호전되지않고수술적치료가필요한경우가있다. 37 체외방사선치료뿐아니라방사선동위원소를이용한경동맥색전술을한경우에도불응성궤양이발생한사례도있다 ) 악성질환위암이많은국내에서는조기발견을위해내시경을통한선별검사를시행하고있다. 검사의목표가위암이지만위궤양이발견되면궤양의치료에집중하게될가능성이높다. 육안적형태로악성과양성을완벽하게감별하기어려우므로위궤양의경우는양성으로판단되어도조직검사를시행하여야한다. 1차조직검사에서양성이나왔더라도추적검사를통해악성의가능성을배제해야하는데, 산분비억제제를사용한경우악성궤양도일시적으로치유되므로반드시조직검사를다시시행하여악성이아니라는것을증명하여야한다. 3. 불응성궤양의치료 1) 원인의교정과거소화성궤양이만성재발성질환이었던이유는원인 제 52 회대한소화기내시경학회세미나 53

4 을잘몰랐기때문이다. 원인이교정되지않으면궤양이호전되었다하더라도다시재발하거나치유가지연되게된다. H. pylori 음성위궤양의경우, 항상위음성가능성을생각하고, 정확한진단을위해 2가지이상의검사법을사용하는적극적인태도가필요하다. NSAID 사용자라면가급적 NSAID를중지시키고환자가모르는사이에 NSAID가들어가고있지는않은지재조사한다. 적극적으로금연을시키고위산분비과다의징후나 ZES 가능성에대해서생각해보아야하며, 그래도원인이불분명하면드물지만가능한질환에대한접근으로원인을밝히고치료하려고노력해야한다. 2) 산분비억제제원인과별도로현재의궤양상태를호전시키기위해산분비억제제를사용한다. 산분비억제제로는 H2 수용체차단제를사용하여도불응성인궤양은 PPI로전환해서치료한다. PPI 치료에도계속불응성위궤양상태이면용량을두배로하여치료하고그래도효과가적으면다른 PPI로의전환을고려한다. 3) 수술적치료 PPI 사용으로수술이필요한경우가많이줄어들었으나아직도일부에서는수술적치료가필요한경우가있으며개별상황에맞게선택해야한다. 응급이아닌경우, 수술후환자의습관이나원인이교정될가능성을고려하여신중하게결정해야한다. 결론 소화성궤양의가장흔한원인이 H. pylori와 NSAID인것처럼, 불응성소화성궤양의가장흔한원인도 H. pylori와 NSAID이다. 불응성궤양이진단되면먼저이두가지원인을밝히기위해보다철저한병력청취와진단율을높이기위한노력이필요하다. 불응성궤양은원인이무엇인지를알아내는것이우선이고, 악성질환을비롯하여감염질환, 만성전신질환등도조직검사에서진단적실마리가잡히는경우가많으므로내시경검사중보다철저한조직검사와추적검사를통해기저질환을밝히는데집중해야할것이다. 참고문헌 1. Lanas AI, Remacha B, Esteva F, Sainz R. Risk factors associated with refractory peptic ulcers. Gastroenterology 1995; 109: Cheung DY, Jung HY, Song HJ, et al. [Guidelines of treatment for non-bleeding peptic ulcer disease]. Korean J Gastroenterol 2009;54: Matsumoto T, Kawakubo M, Akamatsu T, et al. Helicobacter heilmannii sensu stricto-related gastric ulcers: a case report. World J Gastroenterol 2014;20: Schmassmann A. Mechanisms of ulcer healing and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1998;104: 43S-51S; discussion 79S-80S. 5. Lanas A, Sekar MC, Hirschowitz BI. Objective evidence of aspirin use in both ulcer and nonulcer upper and lower gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 1992;103: Graham DY. What the gastroenterologist should know about the gastrointestinal safety profiles of bisphosphonates. Dig Dis Sci 2002;47: Lanas A. NSAID use and abuse in gastroenterology: refractory peptic ulcers. Acta Gastroenterol Belg 1999;62: Quimby GF, Bonnice CA, Burstein SH, Eastwood GL. Active smoking depresses prostaglandin synthesis in human gastric mucosa. Ann Intern Med 1986;104: Iwao T, Toyonaga A, Ikegami M, et al. Gastric mucosal blood flow after smoking in healthy human beings assessed by laser Doppler flowmetry. Gastrointest Endosc 1993;39: Li LF, Chan RL, Lu L, et al. Cigarette smoking and gastrointestinal diseases: the causal relationship and underlying molecular mechanisms (review). Int J Mol Med 2014;34: Rantanen T, Udd M, Honkanen T, et al. Effect of omeprazole dose, nonsteroidal anti-inflammatory agents, and smoking on repair mechanisms in acute peptic ulcer bleeding. Dig Dis Sci 2014;59: Doll R, Jones FA, Pygott F. Effect of smoking on the production and maintenance of gastric and duodenal ulcers. Lancet 1958;1: Sonnenberg A, Muller-Lissner SA, Vogel E, et al. Predictors of duodenal ulcer healing and relapse. Gastroenterology 1981;81: Fennell DA, Gandhi SS, Prichard BN. Gastrointestinal haemorrhage associated with free-base (crack) cocaine. Postgrad Med J 1995;71: Nieto JM, Pisegna JR. The role of proton pump inhibitors in the treatment of Zollinger-Ellison syndrome. Expert Opin Pharmacother 2006;7: Guzzo JL, Duncan M, Bass BL, Bochicchio GV, Napolitano LM. Severe and refractory peptic ulcer disease: the diagnostic dilemma: case report and comprehensive review. Dig Dis Sci 2005;50: Hung PD, Schubert ML, Mihas AA. Zollinger-Ellison Syndrome. Curr Treat Options Gastroenterol 2003;6: Lewis JH. Idiopathic gastric acid hypersecretion: treatment implications for refractory acid/peptic disorders. Aliment Pharmacol Ther 1991;5 Suppl 1: Collen MJ, Wirshup JF. Ranitidine therapy in patients with idiopathic gastric acid hypersecretion. A prospective study. Dig Dis Sci 1995;40: Webster MW, Barnes EL, Stremple JF. Serum gastrin levels in the differential diagnosis of recurrent peptic ulceration due to retained gastric antrum. Am J Surg 1978;135: Committee ASoP, Banerjee S, Cash BD, et al. The role of en- 54 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

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