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광도 피
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1 대한내과학회지 : 제 73 권제 4 호 2007 신기능저하환자의조영제신독성예방을위한 N-acetylcysteine 복용과수액요법의비교 인제대학교의과대학부산백병원내과학교실, 임상병리학교실 2, 대동병원 3 서정숙 전혜정 구호석 이원동 강선우김영훈 김양욱 이정녀 2 박성한 3 이준식 3 허동 3 =Abstract= Comparison of oral N-acetylcysteine(NAC) and prehydration for preventing contrast-induced nephropathy in patients with renal dysfunction Jeong Sook Seo, M.D., Hae Jung Jun, M.D., Ho Seok Koo, M.D., Won Dong Lee, M.D., Sun Woo Kang, M.D., Yeong Hoon Kim, M.D., Yang Wook Kim, M.D., Jeong Nyeo Lee, M.D. 2, Sung Han Park, M.D. 3, Jun Sik Lee, M.D. 3 and Dong Heo, M.D. 3 Departments of Internal Medicine, Laboratory Medicine 2, Inje University College of Medicine, Dae dong Hospital 3, Busan, Korea Background : Contrast induced nephropathy (CIN) is an important cause of acute renal failure in patients with renal dysfunction. We investigated whether oral NAC alone was sufficient to prevent CIN to the same extent as hydration in patients with renal dysfunction, and whether these treatments resulted in diffierences in the urinary excretion of nitric oxide, a vasodilator. Methods : A total of 27 patients with renal dysfunction, who underwent radiographic examination with nonionic and low osmolar contrast, were randomly assigned to receive either NAC (600 mg orally twice daily; N=11) or 0.45% saline hydration (1 ml/kg/hr; N=16) 12 hours prior to and 12 hours after the contrast procedure. We measured serum creatinine (scr), fractional excretion of sodium (FENa), creatinine clearance (CCr), and urinary nitrite before and after contrast administration. Results : The mean volume of contrast used was similar in the two groups (100.9±54.8 ml vs 114.7±38 ml; p=0.43), as was baseline scr in the two groups (2.31±1.59 mg/dl vs 2.18±1.41 mg/dl; p=0.98). Treatment did not significantly affect the incidence of CIN, with 18.2% and 12.5% in the NAC group and hydration group, respectively (p=1.0). The urinary nitrite/creatinine ratio (μmol/mg) was 1.26±0.57 and 1.43±0.64 at baseline and 48 hours after contrast exposure in the NAC group, respectively, and 0.80±0.40 and 1.18±0.60 in the hydration group, respectively, which were not significantly different. FENa increased significantly after contrast exposure in the NAC group compared with hydration group (p=0.04) Conclusions : NAC alone may prevent CIN. When bolus hydration is contraindicated in patients with renal dysfunction, administration of NAC alone may be sufficient.(korean J Med 73: , 2007) Key Words : Contrast induced nephropathy, N-acetylcysteine, Hydration Received : Accepted : Correspondence to : Yang Wook Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Busan Paik Hospital, College of Medicine, Inje University, Gaegeum-dong, Busanjin-gu, Busan , Korea kyw8625@chol.com *This research was supported by research grants from Inje university in

2 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 4, Table 1. Baseline clinical characteristics of patients treated with NAC or with hydration (scr, serum creatinine; Ccr, creatinine clearance; DM, diabetes mellitus) Age Male, n (%) scr CCr DM, n (%) Hypertension, n (%) Heart failure, n (%) Contrast dose NAC (n=11) Hydration (n=16) p-value 61.2± ± (73) 11 (69) ± ± ± ± (54.5) 6 (37.5) (36.4) 5 (31.3) (27.3) 3 (18.8) ± ± 서론조영제에의한급성신부전 (contrast induced nephropathy, CIN) 은 1937년 Pendergrass 등이처음보고한이래병원내에서발생하는의인성급성신부전의원인중세번째를차지하고있다 1). CIN의발생은조사대상, 방법또는신부전의진단기준에따라보고자마다많은차이가있다. 특히조영제신독성은신부전이있는환자에서조영제를사용할때신기능의저하가초래될가능성이높다 2). 조영제신독성의발생기전은혈역학적변화, 미세순환의변화, 뇨단백이나요산결정에의한요관폐쇄, 면역반응외에조영제에의한근위세뇨관상피세포의직접적인독성작용등이거론되고있으나아직확실하지않다. CIN을예방하기위한여러가지방법들이거론되고있으나그중효과를검증받은것은수액요법 3-5) 과 N- acetylcysteine (NAC) 투여이다. 하지만지금까지 NAC 의투여는수액요법과동시에이루어졌고단독투여의효과에대해서는연구가미미한실정이다. 이에우리는신기능저하환자에게있어단독경구 NAC 투여와단독수액공급이 CIN의예방에유사한효과가있는지알아보기위해본연구를시행하였다. 아울러조영제사용후감소한다고알려져있는 nitric oxide의양이 NAC 투여후변화하는지유무및이러한변화가 CIN 예방과의관련되는지를알아보기위해본연구를시행하였다. 대상및방법 1. 연구대상비이온성, 저삼투성조영제를이용한방사선학적검 사의시행이예정된신기능저하환자 27명을대상으로하였다. 크레아티닌청소율이 10% 미만인말기신부전환자및투석환자는대상군에서제외하였다. 2. 연구방법대상환자를두 group으로나누고 11명은수액의공급을제한하고 NAC 600 mg을하루두번복용시켰고, 16명은 0.45% saline을 1 ml/kg/hr 의비율로조영제를투여하기전 12시간동안과 1일후 12시간동안투여하였다. 각군의환자들은조영제투여전기저 BUN, 혈청크레아티닌, 혈청 Na, K, Cl, Ca, P, Mg, FENa, 혈청과요삼투압을측정하였고, 요검사및크레아티닌청소률을계산하고요중 nitric oxide (NO) 를측정하였다. 방사선학적검사시행후 72시간경과후상기항목을재측정하였다. 아울러 NAC군중 5명과수액공급군중 10명을대상으로조영제사용전과사용 48시간후의요 nitrite 를측정하였다. 3. 정의조영제에의한신부전 (CIN) 은조영제주사후 48시간내에혈청크레아티닌이 0.5 mg/dl 이상증가하는경우로정의하였다 2, 3, 6, 8, 18). 4. 통계적분석측정값들은평균 ± 표준편차로나타내었고모든통계자료는 SPSS 12.0을이용하여처리하며, 두그룹간의비교는 Chi-square test와 Student's t-test를이용한분석을실시하고 p<0.05인경우를통계적으로유의한것으로하였다

-Jeong Sook Seo, et al : Oral N-acetylcysteine for preventing CIN in patients with renal dysfunction - Figure 1. Incidence of contrast induced nephropathy (CIN) in both NAC and hydration groups. 3.

3 -Jeong Sook Seo, et al : Oral N-acetylcysteine for preventing CIN in patients with renal dysfunction - Figure 1. Incidence of contrast induced nephropathy (CIN) in both NAC and hydration groups. 3. CIN 발생환자중에서기저혈청크레아티닌정도와조영제양, 나이, 기저질환과의관련성 Figure 2. Change in urinary NO concentration before and after injection of contrast agent in the Nac and hydration groups. NO, nitric oxide; NAC, N-acetylcysteine. 결과 1. 대상환자의임상적특성 표 1은 NAC군과수액요법군환자들사이의특성을나타낸것으로두군사이에성별, 연령분포및기저질환의차이는없었다. 두군의기저혈청크레아티닌 (scr) 과크레아티닌청소율 (Ccr) 에차이는없었으며조영제사용량도유사한것으로나타났다. 2. 조영제에의한급성신부전 (CIN) 의발생빈도 본연구대상에서 CIN은 NAC군에서 2명 (18.2 %), 수액요법군에서 2명 (12.5%) 이발생하여 NAC군에서 CIN 의발생이 1.72배높은것으로나타났으나통계적으로유의한차이를보이지는않았다 (p=1.000) ( 그림 1). CIN 발생에전처치여부외에연령, 기저혈청크레아티닌수준, 투여된조영제양, 기저질환이영향을미쳤을가능성을고려하여, 이들변수를다중로지스틱회귀분석을통해보정한각각의영향을평가하였다. 각각의독립변수들이 CIN 발생에미치는영향은승산비로표 2 에기술하였다. 연령과조영제투여량, 기저질환은영향이미미한것으로나타났다. CIN 발생위험은기저혈청크레아티닌수치가높을수록큰것으로나타났다. 기저크레아티닌을보정한후 CIN 발생빈도를비교하였을때에도결과는차이를보이지않았다. 보정없이 odds ratio는 1.55이고보정시 1.7 정도로 NAC군이수액요법군에비해 CIN 발생위험이큰것으로나타났다. 하지만통계적유의성은없었다. 4. NO 측정군에서각군간의기저 NO 및처치후 NO 양의관련및 CIN 발생차이각각의군에서처치전소변내기저 NO 수준과처치후 NO의차를검정하였다. 뇨 nitrite/ 크레아티닌비 (μ mol/mg) 는 NAC군에서는투여전, 후각각 1.26±0.57, 1.43±0.64였고, 수액요법군에서는 0.80±0.40, 1.18±0.60 로두군간의유의한차이는없었다. 두군모두처치전보다처치후에 NO 수준이증가하는것으로나타났으나통계적으로유의한차를보이진않았다 ( 그림 2). 각각의군에서처치전소변내기저 FENa 수준과처치후 FENa의차를검정하였다. NAC군에서는기저

- 대한내과학회지 : 제 73 권제 4 호통권제 566 호 2007 - Table 2.

4 - 대한내과학회지 : 제 73 권제 4 호통권제 566 호 Table 2. Effect of risk factor on CIN Risk factor Odds ratio 95%CI Age Baseline serum creatinine Contrast dose DM Hypertension Heart failure preprocedure hydration group vs NAC group to to to to to to to Table 3. Effect of contrast on NO and FENa (Diff NO)=(post procedure NO)-(baseline NO), (Diff FENa)=(post procedure FENa)-(baseline FENa) Diff NO Diff FENa NAC (N=5) Hydration (N=10) p-value Table 4. Comparison of difference NO between CIN and non-cin CIN (N=4) Non CIN (N=11) p-value Diff NO 2.81± ± FENa보다처치후 FENa 수준이증가하였으나수액용법군에서는기저 FENa보다처치후 FENa 수준이감소하는것으로나타났다. 그러나양군간의통계적으로유의한차이는없었다 ( 그림 3). 개개인의처치전후의 NO량의증가량평균은두군중수액요법군이더높은것으로나타났다. 하지만통계적으로유의하진않았다. 개개인의처치전후의 FENa 변화량을조사한결과평균적으로 NAC군은약간증가하였고수액요법군은오히려감소한것으로나타났다. 두군간의변화량을통계적으로유의한차이를보이진않았다 ( 표 3). 뇨중 NO를측정한군중에서 CIN이발생한군과발생하지않은군간의처치전후소변 NO량의증가여부를살펴보았다. CIN 발생군이비발생군에비하여약간더높은 NO량증가가있었다. 하지만통계적으로유의하지않았다 ( 표 4). 고찰 Figure 3. Change in FENa before and after injection of contrast agent in the NAC and hydration groups. NO, nitric oxide; NAC, N-acetylcysteine. 본연구는무작위선정전향적연구로서방사선조영제를사용하는신기능저하환자에서검사전 0.45% 생리식염수의수액공급과유사하게예방적경구 NAC의투여는조영제신독성을억제할수있음을보여주고있다. CIN의정의는연구마다다양하게내려지고있는데본연구에서는 CIN을조영제주사후 48시간내에혈청크레아티닌이 0.5 mg/dl 이상증가하는경우로정의하였다 2, 3, 6, 8, 18). 본연구에서는조영제를사용한방사선촬영의종류

5 - 서정숙외 10 인 : 신기능저하환자의조영제신독성예방을위한 N-acetylcysteine 복용 - 는관상동맥조영술및확장술, 복부전산화단층촬영, 형광안저촬영, 간동맥색전술, 장간막동맥조영술이었다. CIN의발생빈도는 0~90% 까지매우다양한데특히만성신기능저하, 당뇨병, 과도한조영제의양을사용한경우에발생빈도가증가한다 2). 그중중등도의신기능저하환자에서는 CIN의발생이 11~44% 정도로보고되고있다 2, 6). 본연구에서는총 27명중 4명에서 CIN이발생하여 14.8% 의발생빈도를보여주었다. 조영제종류에따른신독성의발생빈도는요오드제제의이온성유무와삼투압농도에따라다르다. 조영제신독성의위험인자가없는환자군에서는조영제종류에따른차이가없다는보고도있으나신기능저하, 당뇨병, 고령등의위험인자가있는환자군에서는이온성제제보다는비이온성제제의사용이고삼투압성제제보다는저삼투압성제제의사용이조영제신독성을낮추는것으로알려지고있다 6, 7). 본연구에서사용된조영제의종류는비이온성등장성조영제또는저삼투성조영제였다. CIN을야기할수있는위험인자들은만성신기능저하, 당뇨병, 조영제의양, 반복적인조영제의투여, 고령등이있다 2). 이번연구에참여한환자들중당뇨환자는총 12명 (NAC 군 6명, 수액요법군 6명 ) 이포함되었으며당뇨의유무와 CIN 발생에는유의한관계가없었다. 그외인자중에서는기저혈청크레아티닌의정도가가장강력한위험인자로나타났다. 비록 CIN의발생기전은아직정확히규명되지않았으나여러가지기전이제시되고있다. 첫째, 조영제로인해내피세포에서분비하는혈관수축물질 (endothelin) 과혈관확장물질 (nitric oxide, prostaglandin) 과의불균형으로신혈관이수축되어신세관이허혈성손상을받아신세포가분리하거나자멸사또는괴사를일으킨다 8-11). 둘째, 조영제가원위세뇨관에침착되어 Tamm-Horsfall glycoprotein과작용하여원주를형성한다 12). 셋째, 조직허혈후재관류손상이일어나는데이에는여러가지요인들이작용하는데대표적인것이산화스트레스이다 11). 넷째, 조영제가직접적으로신세관에작용하여손상을유발한다는것이다. 이것은조영제투여에의해삼투압의증가로인한조직손상또는조영제의직접적세포독성으로인해발생하는것으로보고되고있다 13). CIN은다른신독성약제들에비해비교적일찍발생 하여조영제노출후 1~2일이내에나타나는것으로알려져있다 14). 조영제에의한급성신부전증의진단은조영제노출후 1~2일이내에핍뇨의발생등의임상증세와혈청크레아티닌의상승으로쉽게진단할수있다. 치료는대부분의환자에서추가적인조영제의노출이없으면별다른치료없이자연적으로수일이내에회복된다. 그러나급성신부전에서회복되기전에조영제에반복적으로재노출되거나신기능저하, 당뇨병등의위험인자가있는환자들에서급성신부전증의정도가심하게발생되는경우에는혈액투석등의신대체요법이필요할수있다 15). CIN은치료보다예방이강조되고있다. CIN 빈도를줄이기위해많은연구가있었는데기존의고식적인신독성의예방법은 0.45% 생리식염수와함께저삼투성조영제를저용량으로사용하는방법을사용하는것이었다 16, 17). Tepel 등 18) 의연구이후로 CIN을예방하기위한약제로 NAC가주목을받게되었는데특히저렴한가격과안정성, 투약의용의성때문에더욱더관심을끌게되었다. 최근조영제를이용한방사선적인검사를시행하는만성신기능저하환자를대상으로 NAC의 CIN 예방효과에대한연구들이보고되고있으나연구결과마다상반되는결과를보여그유용성에대해논란이되고있다. NAC가조영제신독성을예방하는기전은확실히규명되어있지않다. 그러나 NAC는항산화제와혈관확장효과가있는 thio 복합체로서항산화효과가있어이작용이가장큰신보호효과로추정되며 18) 식염수수액공급과함께만성신부전환자에게투여하였을때 CIN의예방할수있음이보고되고있다 16, 18-20). 심근경색환자를대상으로한연구결과에따르면 NAC는활성산소유리기를제거하여세포손상을최소화한다 21). NAC는또한산화질소와결합하여보다안정적형태이며강력한혈관확장효과가있는 S-mitrosothiol을형성하여 NO의생화학적효과를증가시키며, NO의합성을증가시켜조영제신독성으로인한신혈관수축을약화시켜혈류를개선시키기도한다 22). 그리고 NAC는신장의허혈성- 재관류손상으로인해발생한세포괴사를억제하여산화스트레스에있는세포를회복시키고생존을증가시킨다 22, 23). 비록이번연구에서는 NAC군이수액요법군에비해뇨중 NO가높지않았고, NO의증가와 CIN의발생에유의한관계가있지는않았지만이에대해서는보다많은대상환자를대상으로한연구

6 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 73, No. 4, 가필요할것으로생각된다. 이번연구의제한점은연구대상환자의수가적어통계적인분석에제한이있어추후대규모의연구의결과의뒷받침이있어야할것이다. 본연구의결론은 NAC 단독사용이수액단독사용만큼이나신기능저하환자에있어 CIN의발생을예방할수있다는것과 NAC 투여는 NO의생성을증가시켜신기능저하환자의신기능을보호한다는것이다. 요약목적 : 조영제로인한신부전 (contrast induced nephropathy, CIN) 은신기능저하환자에게있어급성신부전의중요한원인중하나이다. 이러한 CIN의예방방법으로서 N-acetylcysteine (NAC) 와수액공급병합요법이효과적으로알려져있다. 그러나단독수액요법또한예방효과가있다고보고되고있다. 이에저자들은신기능저하환자에게있어단독경구 NAC 투여가단독수액요법과비교하여 CIN의예방에유사한효과가있는지, 혈관확장제인 nitric oxide의요중배설에차이가있는지를비교함으로써향후충분한수액요법을하기힘든경우, 경구 NAC 투여만으로 CIN의예방이가능한가를알아보기위해본연구를시행하였다. 방법 : 비이온성, 저삼투성조영제를이용한방사선학적검사 ( 복부컴퓨터단층촬영또는관상동맥조영술 ) 가필요한 27명의신기능저하환자를대상으로하였다. CIN의정의는급성신부전이발생할특별한원인없이조영제사용전에비교하여사용후 48시간내에혈청크레아티닌이 0.5 mg/dl 이상증가하는것으로정의하였다. 이환자들중 11명은 NAC 600 mg을하루두번복용시켰고, 16명은 0.45% saline을 1 ml/kg/hr 의비율로조영제를투여하기전 12시간동안과조영제사용후 12시간동안투여하였다. 환자들을대상으로조영제를투여하기전과투여후의혈청크레아티닌, FENa, 크레아티닌청소율을측정하였다. 그리고 NAC 투여한 5명과수액군의 10명을대상으로조영제사용전과사용 48시간후의요중 nitrite 를측정하였다. 결과 : 사용한조영제의평균양 (100.9±54.8 vs ± 38 ml;p=0.43) 및기본혈청크레아티닌의수치는양군에서차이가없었다 (2.31±1.59 vs 2.18±1.4 mg/dl; p=0.98). CIN의발생빈도는 NAC군과수액요법군에서 18.2% 와 12.5% 로두군간의유의할만한차이가없었다 (p=1.0). 또한조영제사용전혈청크레아티닌이 CIN 발생에가장중요한위험요소였다. 뇨 nitrite/ 크레아티닌비 (μmol/mg) 는 NAC군에서는투여전, 후각각 1.26 ±0.57, 1.43±0.64였고, 수액요법군에서는 0.80±0.40, 1.18 ±0.60로두군간의유의한차이는없었다. 조영제노출후수액용법군에비해 NAC군에서 FENa는증가하였다 (p=0.04). 결론 : 단독경구 NAC 투여역시 CIN의예방에효과적이었다. 이에따라수액투여가금기시되는신기능저하환자에있어 CIN의예방에 NAC 단독요법이효과적일것으로사료된다. 중심단어 : 조영제로인한신부전, N-acetylcysteine, 수액요법 REFERENCES 1) Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB, Cohen JJ, Harrington JT. Hospital acquired renal insufficiency: a prospective study. Am J Med 74: , ) Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ, Paul MD, Genge M, Withers J, Farid N, McManamon PJ. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both: a prospective controlled study. N Engl J Med 320: , ) Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 331: , ) Rudnick MR, Berns JS, Cohen RM, Goldfarb S. Nephrotoxic risks of renal angiography: contrast media associated nephrotoxicity and atheroembolism: a critical review. Am J Kidney Dis 24: , ) Barrett BJ. Contrast nephrotoxicity. J Am Soc Nephrol 5: , ) Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, Ludbrook PA, Murphy MJ, Halpern EF, Hill JA, Winniford M, Cohen MB, VanFossen DB. Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patients: a randomized trial. Kidney Int 47: , ) Barrett BJ, Carlisle EJ. Metaanalysis of the relative nephrotoxicity of high- and low-osmolality iodinated contrast media. Radiology 188: , ) Weisberg LS, Kurnik PB, Kurnik BR. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with and

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012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar