대한임상독성학회지 2011:9(2):71~76 Volume 9, Number 2, December, 2011 Journal of The Korean Society of Clinical Toxicology 원 저 서방형아세트아미노펜중독환자에대한고찰 연세대학교의과대학응급의

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서근 난
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1 대한임상독성학회지 2011:9(2):71~76 Volume 9, Number 2, December, 2011 Journal of The Korean Society of Clinical Toxicology 원 저 서방형아세트아미노펜중독환자에대한고찰 연세대학교의과대학응급의학교실 범진호 이누가 김민정 박정숙 김현종 정성필 이한식 Extended Blood Drug Concentrations in Extended Release Formulated Acetaminophen Overdose Patients Jin Ho Bum, M.D., Nuga Rhee, M.D., Min Joung Kim, M.D., Jung Suk Park, M.D., Hyun Jong Kim, M.D., Sung Pil Chung, M.D., Hahn Shick Lee, M.D. Department of Emergency Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Purpose: The Rumack-Matthew nomogram cannot be applied in managing overdose by extended release (ER) preparation acetaminophen (AAP). This study analyzed the clinical characteristics of ER preparation AAP overdose in order to develop a treatment recommendation. Methods: We retrospectively reviewed the medical records of patients presented to the emergency department as a result of AAP overdose from Jan 2008 to Dec Only those patients who ingested an ER preparation of AAP were included in the study. Their blood AAP concentrations were measured at 4 and 8 hours after ingestion. Clinical variables related to AAP intoxication were analyzed. Results: Of the total 108 AAP overdose patients identified during the 3-year period, 20 suffered specifically with ER preparation AAP overdose. The mean estimated ingestion amount was mg/kg. Treatments including gastric lavage, activated charcoal, and N-acetyl cysteine (NAC) were performed on 10, 14, and 11 patients, respectively. Hepatotoxicity was diagnosed in only one patient who was then successfully treated with NAC. In another case, blood AAP concentration continued to increase until at least 11-hours after ingestion. Conclusion: This study suggested that blood AAP concentrations associated with ingestion of ER formulations of AAP, may increase in an extended manner. Therefore, multiple sampling and longer periods between samples assessing AAP blood concentration may be required for incidences of extended release overdose. Key Words: Poisoning, Acetaminophen, Delayed action preparations 서론 Acetaminophen (AAP) 은해열진통제로널리사용되는약물로서일반의약품이지만과량복용한경우에는치 투고일 : 2011년 8월 16일게재승인일 : 2011년 10월 13일책임저자 : 정성필서울특별시강남구언주로 211 강남세브란스병원응급의학과 Tel: 02) , Fax: 02) emstar@yuhs.ac 명적인간손상을일으킬수있으며, 미국의경우급성간부전의가장흔한원인으로보고되고있다 1). 다행하게도 AAP를과량으로복용한경우에해독제인 N-acetylcysteine (NAC) 을치료에이용할수있으며, 특히, 속방형제제를한번에복용한경우에는복용 4시간후에측정한 AAP의혈중농도를 Rumack-Matthew 그래프에적용하여치료여부를결정하게된다 2-4). 그러나최근에는약물의작용시간을늘려복용횟수를줄이기위해타이레놀이알서방정과같은서방형제제가시판되어문제가되고있다. 미국의경우서방형제제는전체 AAP 판매량의 7.5% 를 J KOREAN SOC CLIN TOXICOL / 71

2 대한임상독성학회지제 9 권제 2 호 2011 차지하며, 중독정보센터에보고되는건수는전체 AAP 중독의 2.5% 를차지한다고알려져있으며 5). 서방정은약물의약력학적성질이속방형제제와다르기때문에중독의치료여부결정시 Rumack-Matthew 그래프를이용할수없다. 그리고국내에서도 AAP 서방정이널리판매되고있으나중독에관한보고는거의없는실정이다. 따라서저자들은 AAP 서방형제제를과량복용한환자들을분석하여임상독성학적인특성과함께혈중농도의변화를분석하여 AAP 서방정중독의치료지침을수립하는데도움이되고자본연구를수행하였다. 대상과방법 2008년에서 2010년까지본원응급진료센터에내원한환자들가운데진단코드가 T39.1(4-아미노페놀유도체에의한중독 ) 인환자들을후향적으로추출하였다. 진단코드가잘못입력된환자들을추가하기위해 AAP 혈중농도를측정한환자들을확인하여대조하였으나추가되는환자들은없었다. 그리고환자들의의무기록을확인하여음독한약물중 AAP 서방형제제가포함된환자들을대상으로하였다. 의무기록은 1명의연구자가열람하였으며, 다음과같은 인자들을조사하였다. 우선, 환자들의인구학적특성으로성별, 나이, 체중을조사하였고, AAP 복용과관련된인자들로음독시각, 내원시각, AAP 복용량 (g), 함께복용한약물및음식, 내원전구토여부등을조사하였다. 실험실결과중간손상의정도를확인하기위해시행된 AST, ALT, PT (INR), aptt, Glucose, Total Bilirubin 들과 AAP 혈중농도를측정한시간, 농도 (μg/ml) 및기울기를조사하였다. AAP 혈중농도는복용후 4시간, 8시간두번만측정하였고, 복용후 4시간이후내원한환자들은내원당시, 내원 4시간후에측정하였다. 복용후 20시간이후내원한환자는내원당시만측정하였다. 혈중농도가 4 시간째 300 mg/l인점과 16시간째 37.5 mg/l인점을이은선 (high heaptic toxicity line) 보다높은환자는고위험 (high risk) 군, 4시간째 200 mg/l인점과 16시간째 25 mg/l인점을이은선 (probable toxicity line or 200 line) 보다높지만 highly hepatic toxicity line보다낮은환자는위험추정 (probable risk) 군으로나누었다. 4시간째 AAP 혈중농도가 150 mg/l인점과 16시간째 18.8 mg/l인점을이은선 (possible toxicity or treatment line) 보다낮은환자는무독성 (non toxic) 군, possible toxicity line보다높지만 probable toxicity line보다낮은환자는위험가능 (possible risk) 군으로분류하였다 2). Table 1. The amount of AAP ER with co-ingestants No Sex Age AAP ER amount Total AAP ingestion amount Co-ingested drug (years) (g) (mg/kg) 1 F doxylamine 250 mg F AAP IR 1,850 mg F ibuprofen 4,000 mg F diazepam 45 mg F AAP IR 1,000 mg F F AAP IR 4,000 mg, diphenhydramine 75 mg F AAP IR 3,000 mg F AAP IR 5,000 mg F AAP IR 3,000 mg F F chlorpeniramine 300 mg F M F AAP IR 1,800 mg F F F F M AAP: Acetaminophen, ER: extended release, IR: immediate release 72 / J KOREAN SOC CLIN TOXICOL

3 범진호외 : 서방형아세트아미노펜중독환자에대한고찰 치료와관련된인자로내원후위세척여부, 활성탄투여여부, NAC 투여여부및퇴원일시를조사하였다. 자료는범주형변수는건 (%) 으로, 연속형변수는평균또는중앙값의형태로제시하였다. NAC 제재는 20시간연속정주하는방법을사용하였다. 15분동안 150 mg/kg를투여한뒤, 4시간동안 50 mg/kg, 그다음에 16시간동안 100 mg/kg을투여하였다. AAP 중독의치료방침은복용후내원한시간을기준으로하였다. 복용후 4시간이전에내원한경우, 4시간에서 24시간사이에내원한경우, 명확하지않거나 24시간이넘은경우로나누었다 6). Table 2. Clinical manifestations of the patients with extended release acetaminophen overdose. Variables Total (n=20) Exposure Amount ingested (g) 8.5 (6.5~13.0)*00 Amount ingested (mg/kg) (130.5~290.3)*0 Co-ingested alcohol 10 (50%) From event to ED (hr) 1.58 (1.0~5.5)*0000 Intentional ingestion 18 (90%) Symptom None 8 (40%) Prehospital Vomiting 8 (40%) Headache 2 (10%) Dizziness 2 (10%) Nausea 5 (10%) Abdominal pain 1 (05%) Initial laboratory study ALT (IU/L) 17.0 (10.25~27.75)* AST (IU/L) 16.5 (14.0~25.5)*00 PT (INR) 1.04 (0.98~1.13)*00 aptt (sec) (31.58~39.67)*0 Glucose (mg/dl) (87.25~128.5)*0 Total Bilirubin (mg/dl) 0.5 (0.4~0.77)*00 Outcome Duration of hospitalization (h) (4.46~26.87)*00 Hepatotoxicity (AST or ALT > IU/L) 1 (5%) Death 0 (0%) * Median (interquartile range) Alanine transaminase Aspartate transaminase Prothrombin time Activated partial thromboplastin time 결 과 1. 대상환자들의임상독성학적특성 3년의연구기간동안모두 108명의 AAP 중독환자가검색되었다. 그중서방정을복용한경우는 20명으로 18.5% 를차지하였다. 나이는평균 23.8 (13~32) 세, 성별은남 : 여비가 1:9였다 (Table 1). 병력청취로추정된 AAP의복용량은 8.5 (6.5~13.0) g 이었으며, 체중당복용량은 (130.5~290.3) mg/kg였다 (Table 2). 전체의 55% 는 AAP 서방정이외에다른약물을함께복용하였는데, 약물의종류는 AAP 속방정, doxylamine, isopropylantipyrine, caffeine, dexibuprofen, ibuprofen, diazepam, diphenhydramine 등이었다. 50% 는술과함께복용하였다 (Table 1). 병원내원전구토는 8명 (40%) 에서나타났고, 동반된증상으로는어지러움증 2명 (20%), 두통 2명 (10%), 복통 1명 (5%) 이있었다 (Table 2). 내원후위세척은 10명 (50%) 에게시행하였으며, 활성탄은 14명 (70%) 에게투여하였다. NAC 연속정주요법은 11명 (55%) 에게시작하였고, 그중 5명은 AAP 혈중농도측정후 NAC 투여를중지하였다. 간독성은 AAP 13 g을복용후 15시간때에내원한 1명에서관찰되었는데, 이환자의최고 AST/ALT 농도는 4,010/3,598 IU/L, 최고 INR 은 2.01이었고 20시간 NAC 정주치료후회복되었다. 2. AAP 혈중농도 내원후첫번째시행한 AAP의혈중농도의분포는고위험 (high risk) 군 2명, 위험추정 (probable risk) 군 2명, 위험가능 (possible risk) 군 1명, 무독성 (non toxic) 군 15 명이었다. 혈중농도가가장높았던경우는복용 4시간째 278 μg/ml이었는데, 327 mg/kg (20알) 을복용하고 3시간만에내원한 15세여자환자의경우였다. 혈중농도를 Table 3. Management patterns of the patients with extended release acetaminophen overdose. Management Number (%) Gastrointestianl decontamination Gastric lavage 10 (50%) Activated charcoal 14 (70%) N-Acetylcysteine infusion Complete 20 hr protocol 06 (30%) Incomplete 20 hr protocol 05 (25%) None 09 (45%) J KOREAN SOC CLIN TOXICOL / 73

4 대한임상독성학회지제 9 권제 2 호 2011 두번측정한환자들의시간별농도는 Fig. 1과같다. 혈중 AAP 농도의시간당감소율은평균 11.6 μg/ml/h 였다. 650 mg/kg (50알) 을복용하고 10시간만에내원한 27세여자환자의경우에는시간에따른혈중농도의상승이관찰되었다. 그리고, 276 mg/kg (20 알 ) 을복용하고 40분만에내원한 27세여자환자의경우에는위험가능군에서위험추정군으로 Rumack-Matthew graph를횡단하였다. 고찰서방형제제는 extended-release (ER, XR), sustainedrelease (SR), sustained-action (SA), controlled-release (CR), modified release (MR), 또는 continuous-release (CR) 등다양하게표현되는데국내에서는대부분 이알서방정 으로표시한다. 서방정 ( 徐放錠 ) 을만드는이유는주로복용횟수및부작용을줄이면서혈중농도를지속적으로유지하기위한것이다. AAP 서방정은타이레놀이알서방정이외에도서스펜, 엔시드, 타스펜, 타이리콜, 트라몰, 세토펜, 울트라셋, 타세놀, 타이펜, 티메롤등많은상품명으로시판되고있다. 다양한비율의속방형제제와혼합되어있으며, 대부분이 650 mg이지만 325 mg 제형도있으므로용량만으로서방형제제를구별할수는없다. 임상독성학적측면에서 AAP 서방정이중요한이유는혈중약물농도를이용하여치료여부를판정하는 Rumack-Matthew 그래프가속방형제제의중독으로부터만들어졌기때문에이를적용할수없다는점이다. 과량의서방형제제는흡수지연으로최대혈중농도에늦게도달하므로복용 4시간혹은내원시혈중 AAP 농도는치료결정선에미치지못하더라도 4~6시간후에측정한혈중 AAP 농도는 Rumack-Matthew 그래프에서치료결정선을횡단할수있다 7,8). Cetaruk 9) 등은 AAP 서방정에대한치료여부의판정은복용 4시간또는내원시에혈중약물농도를한번검사하고, 처음검사로부터 4~6시간후에한번더혈중농도를검사하여, 하나라도치료선을초과하면 NAC를시작하도록권장하였다. 서방정복용시최고혈중농도에도달하는시간이지연되는지에대해서는제형에따라서로엇갈린결과를보여주었다. 미국에서시판되는서방정을복용한연구에서는최고혈중농도도달시간이 4시간이내 (0.87 vs 0.75시간 ) 로속방형제제와차이가없다고하였고 10,11). 반면호주에서시판되는제제로연구한결과는속방형의 0.94시간에비해 2.83시간으로연장되었다고하였다 3). 즉, 약물의약력학적성질에따라흡수되는정도가차이를보일수있으므로, 국내에서시판되는제제를과량복용한후의약물농도를측정하여그특성을살펴볼필요가있었기때문에저자들은이번연구를시행하였다. Tighe와 Walter 12) 는 13 g의속방형 AAP를 propoxyphene napsylate 2 g과 naproxen sodium 3.75 g을함께복용한환자를증례보고하였는데, 복용 4.5시간째에는무독성농도였으나 6.75시간째에는독성농도로증가되었다고하였고, 이번조사군의 55% 의환자들은다른약물을함께복용하였는데, 이들약물이 AAP의흡수에영향을주었을가능성도있으나, 다른약물없이 AAP 서방정 650 mg/kg만을복용하고 11시간만에내원한 27세여자에서내원당시혈중농도가 150 μg/ml였는데 3시간후 170 μ g/ml으로증가한것으로보아 (Fig. 1), AAP 서방정에의한단독효과로볼수있다. 따라서국내에서시판되는 AAP 서방정의경우에도 Rumack-Matthew 그래프를따 Fig. 1. The blood acetaminophen concentrations measured two times after 4 hours after ingestion. One case showed increased blood level in the second sample. 74 / J KOREAN SOC CLIN TOXICOL

5 범진호외 : 서방형아세트아미노펜중독환자에대한고찰 르지않고혈중약물농도가지연상승할가능성을배제할수없다. 외국의많은연구들도 AAP 서방정의과량복용후최고혈중농도에도달하는시간이 12시간이상으로연장된다고보고하였고 4,8,13-17), 한예로 1,185 mg/kg(50 알 ) 을복용한 25세여자의 AAP 혈중농도가복용 20시간만에최고농도에도달했다고한다 13). 따라서 AAP 서방정을과량복용한경우에는최고혈중농도도달시간이지연된다고생각하는것이적절하다. 그러나이번연구에서한환자를제외한나머지환자들에서는복용 4시간에비해 8시간째약물농도가모두감소하는양상을보였다. 이것은 AAP 서방정에혼합된속방형제제의흡수로최고농도가복용 4시간이전에있었다고해석할수있다. 그렇지만서방정의지연흡수로인한두번째최고농도가존재하는지는연속적인측정이이루어지지않아배제할수없다. Graudins 등 18) 에의하면 1 g/kg를복용하고 2시간만에내원한 72세여자환자의혈중농도가 2,628 μm/l였는데복용 4시간후 2,216 μm/l 로감소하였다가, 복용 12시간후에 3,040 μm/l로두번째 peak를보였다고한다. Bizovi 등 17) 도 50알이상의 AAP 서방정을먹고 1.5시간만에내원한 25세여자에서복용 2시간에서 10시간까지계속감소하다가복용 14시간후두번째 peak를보고한적이있다. 따라서복용량이많은경우에는복용후 4, 8시간에이어 12~14시간에두번째 peak가있는지를한번더확인하는것이바람직할것이다. 그리고, 서방정 AAP 중독의 NAC 치료는속방정의경우와같은용량으로시작하되치료기간이표준프로토콜인 20시간보다연장될필요가있다. Roberts와 Buckley 13) 는 50알을복용한환자의약물농도가 48시간까지치료농도인 120 μm/l보다증가되어있었다고하며, NAC 치료는혈중농도를주기적으로시행하여치료농도이상이거나, 간효소수치가증가되는추세이면계속유지하도록권장하였다. 이번연구의제한점으로는첫째, 일개병원만의자료를후향적으로조사하여많은환자를대상으로하지못한점이다. 그러나혈중약물농도의측정이가능한병원이많지않아공동연구를시행하기가어려웠다. 둘째, 혈중 AAP 농도를일정간격으로연속해서측정하지는못하였으므로두번째 peak가어느정도나존재하는지를알수없었다. 향후에는약물농도를주기적으로측정하여약력학적특성을밝히는연구가필요하리라생각된다. AAP 서방형제제를과량복용한환자들은드물게혈중약물농도가지연되어증가될수있으므로임상적으로의심이되는경우먼저 NAC 치료를시작하고혈중농도를 추가적으로시행할것을고려하여야한다. 참고문헌 01. Lee WM. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology. 2004;40: Chung SP, Kim SH, Lee HS. Acetaminophen Poisoning. J Korean Soc Clin Toxicol. 2008;6: Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years. J Toxicol Clin Toxicol. 2002;40: Dart RC, Erdman AR, Olson KR, Christianson G, Manoguerra AS, Chyka PA, et al. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1): Dart RC, Green JL, Bogdan GM. The safety profile of sustained release paracetamol during therapeutic use and following overdose. Drug Saf. 2005;28: Tintinalli JE, Stapczynski JS, Cline DM, Ma OJ, Cydulka RK. Tintinalli s Emergency Medicine : A Comprehensive Study Guide. 7th ed. New York:McGraw-Hill;2010. p Tan C, Graudins A. Comparative pharmacokinetics of Panadol Extend and immediate-release paracetamol in a simulated overdose model. Emerg Med Australas. 2006;18: Graudins A, Chiew A, Chan B. Overdose with modifiedrelease paracetamol results in delayed and prolonged absorption of paracetamol. Intern Med J. 2010;40(1): Cetaruk EW, Dart RC, Hurlbut KM, Horowitz RS, Shih R. Tylenol Extended Relief Overdose. Ann Emerg Med. 1997; 30: Stork CM, Rees S, Howland MA, Kaplan L, Goldfrank L, Hoffman RS. Pharmacokinetics of extended relief vs regular release Tylenol in simulated human overdose. J Toxicol Clin Toxicol. 1996;34: Douglas DR, Sholar JB, Smilkstein MJ. A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products (Tylenol Extended Relief vs regular Tylenol). Acad Emerg Med. 1996;3: Tighe TV, Walter FG: Delayed toxic acetaminophen level after initial four hour nontoxic level. Clin Toxicol. 1994;34: Roberts DM, Buckley NA. Prolonged absorption and delayed peak paracetamol concentration following poisoning with extended-release formulation. Med J Aust. 2008;188(5): Cetaruk EW, Dart RC, Horowitz RS, Hurlbut KM. Extended-release acetaminophen overdose. JAMA. 1996;275:686. J KOREAN SOC CLIN TOXICOL / 75

6 대한임상독성학회지제 9 권제 2 호 Ho SY, Arellano M, Zolkowski-Wynne J. Delayed increase in acetaminophen concentration after Tylenol PM overdose. Am J Emerg Med. 1999;17: Vassallo S, Khan AN, Howland MA. Use of the Rumack- Matthew nomogram in cases of extended-release acetaminophen toxicity. Ann Intern Med. 1996;125: Bizovi KE, Aks SE, Paloucek F, Gross R, Keys N, Tivas J. Late increase in acetaminophen concentration after overdose of Tylenol Extended Relief. Ann Emerg Med. 1996;28: Graudins A, Pham HN, Salonikas C, Naidoo D, Chan B. Early presentation following overdose of modified-release paracetamol (Panadol Osteo) with biphasic and prolonged paracetamol absorption. N Z Med J. 2009;122: / J KOREAN SOC CLIN TOXICOL

대한임상독성학회지 2012:10(2):97~102 Volume 10, Number 2, December, 2012 Journal of The Korean Society of Clinical Toxicology 원 저 Acetaminophen 중독환자에서 N-Acetyl

대한임상독성학회지 2012:10(2):97~102 Volume 10, Number 2, December, 2012 Journal of The Korean Society of Clinical Toxicology 원 저 Acetaminophen 중독환자에서 N-Acetylcysteine 투여경로에따른치료효과및부작용비교 연세대학교의과대학응급의학교실 채효주 이누가