2002_21_김신규.hwp

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준호 낭
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1 임상검사와정도관리 : 제 24 권제 2 호 2002 J. Lab. Med. & Quality Assurance 2002:24: 심혈관계약물및항과혈당제복용군의항핵항체양상 박필환 김신규 * 가천의대길병원진단검사의학과, 한양대학교류마티스병원진단면역과 * Antinuclear Antibodies in Patients on Medication with Cardiovascular Drugs and Antihyperglycemic Agents Pil Whan Park and Think-You Kim Department of Laboratory Medicine, Gachon Medical School Gil Hospital Department of Diagnostic Immunology*, The Hospital for Rheumatic Diseases Hanyang University Medical Center Background:This study was set to determine the antinuclear antibody (ANA) frequency and fluorescence pattern, as well as the incidence of drug-induced lupus (DIL) in patients on long term medications with cardiovascular drugs and antihyperglycemic agents. Methods:Sera from 301 patients on medications with cardiovascular drugs or antihyperglycemic agents for at least 6 months and 105 serum samples from healthy controls were tested by indirect immunofluorescence on immunotype (IT)-1 cells, and the medical records were retrospectively reviewed. The patients included 39 on digoxin, 38 on theophylline, 8 on theophylline and digoxin, 26 on captopril, 15 on diltiazem, and 182 on antihyperlycemic agents. Results:ANA was positive in 3 of the 105 normal controls (3%). Thirty four percent of patients on medication with digoxin, 29% on theophylline, 31% on captopril, 7% on diltiazem, and 8% on antihyperglycemic agents were positive for ANA. The prominent ANA pattern was cytoplasmic type in patients on digoxin and theophylline, and the speckled type in captopril, however, most of them showed low titers. Conclusions:Long-term ingestion of theophylline, digoxin, captopril were shown to influence ANA, but not for diltiazem and antihyperglycemics. Therefore, patients on long-term medications with theophylline, digoxin, captopril should be regularly tested for ANA. Key Words:Antinuclear antibody, Theophylline, Digoxin, Captopril, Anti-hyperglycemic agent, Drug-induced lupus 서 약물유발성루푸스 (drug-induced lupus, DIL) 는전형적인전신성홍반성루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE) 와는달리장기간약물복용에의해생긴자가면역반응에의해유도되어지는질환으로 procainamide 와 hydralazine 이대표적인유발약제로알려져있다 [1]. 교신저자 : 김신규우 ) 서울시성동구행당동산 17 번지한양대학교류마티스병원진단면역과전화 : , FAX: tykim@hanyang.ac.kr 론 Procainamide 나 hydralazine 같은대표적인약제이외에도 DIL 은장기간투여된여러약물에의해다양한빈도로나타난다. 이러한약물로 quinidine, sulfasalazine, chlorpromide, penicillamine, methyldopa, carbamazepine, acebutalol, isoniazid, captopril, prophylthiouracil, minocycline 등현재널리사용되는약중 39종이상의약에서 DIL의증례보고가있어왔으며 [2], DIL발생과관련된약들의종류는점점더증가하는추세이다. 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA) 검사는 SLE, 쇼그렌증후군, 경피증, 피부근염과같은전신성자가면역질환의진단에유용한혈청학적지표로서사용되고있으며 [3], 현재까지루푸스를진단할수있는가장유용한검사

2 216 박필환 김신규 의하나이다. ANA 양성이 DIL 을의미하는것은아니나특정약물복용군의 ANA 의양성률을조사하는것이 DIL 의위험성을알아보는지표가될수있을것으로생각되었다. 현재까지 captopril 을장기복용한환자들의 ANA 의발생빈도가높다거나 diltiazem 을복용한환자에서의루푸스발생등이보고된적이있을뿐 [4-6] 흔히사용되는심혈관계약물인 theophylline 과 digoxin 복용환자에서의루푸스발생빈도또는 ANA 의양성률등에관련된보고는없었다. 또한장기복용하는항과혈당제에대하여도루푸스와의연관및 ANA 의양성률에대해알려진바없다. 따라서흔한질병인심혈관질환및당뇨병환자들이장기간사용해야되는약들에대해서도그위험성을알아보는것이필요할것으로생각되었다. 이에저자는 digoxin, theophylline, captopril, diltiazem 등심혈관계약과각종항과혈당제를장기간복용한환자들을대상으로우리나라에서의해당약물에따른 ANA 의발현빈도와형광양상등을알아보고자하였다. 그밖에성에따른 ANA 의발현빈도와형광양상의차이를확인하고 DIL 에서흔한 ANA 형광양상으로알려진 homogeneous 패턴의빈도및 DIL 발병여부등을확인하였다. 대상및방법 1. 대상및건강대조군대상혈청은채혈즉시 3000rpm 으로 10분간원심분리후 -70 냉동고에서보관하였으며검사할때까지반복된동결과해동은금지하였다. 심장내과및내분비내과에서임상병리과에의뢰된검사가있는환자들중의무기록을통해 lupus-like disease 를일으킬위험성이어느정도알려진 procainamide, hydralazine, quinidine, methyl dopa, prophylthiourasil, d-penicillamine, sulfasalazine, chlorpromazine, isoniazid, minocycline 등의약제를복용하지않고 6개월이상아래의대상약을복용한것이확인된 301 명의혈청과건강대조군 105 명의혈청을대상으 로실험을하였다. 약물복용군분류시연관이알려져있지않은약과조사대상이아닌약의복합복용시는조사대상약명으로만분류하였고, 연관이알려진약또는조사대상약이포함되어있는경우해당약을모두포함하여분류하였다. 단 captopril 복용군의경우 theophylline 또는 digoxin 과같이복용한군의수가적어 captopril 복용군아래로소분류하였다. 대상군및대조군은아래와같았다. 1) 심혈관계약물을복용한군 :Digoxin 복용군 32명, theophylline 복용군 38명, captopril 복용군 26명, diltiazem 복용군 15명, digoxin 과 theophylline 을같이복용한경우가 8명이었다. 평균나이 ± 표준편차는 digoxin 복용군 60±16 세, theophylline 복용군 61±18세, captopril 복용군 67±19 세, diltiazem 복용군 58±15 세, digoxin과 theophylline 을같이복용한경우가 69±11 세였다. 2) 항과혈당제복용군 :Glimepiride 복용군 15명, glyclazide 복용군 46명, metformin 복용군 46명, insulin 복용군 27명, glimepiride 와 metformin 을같이복용한군 20명, glyclazide 와 metformin 을같이복용한군이 28명이었다. 전체항과혈당제복용군의평균나이는 54±12 세였다. 3) 건강대조군 :105 명의최근약물복용사실이없는건강한사람의혈청을대조군으로했다. 10대, 20대, 30대, 40대, 50대, 60대, 각 20명의혈청을남녀동수로하였고 70대는 4명 ( 남자3명, 여자1명 ) 80대는 1명 ( 남자 ) 이었다. 2. ANA 검사 ANA 검사는김등 [7] 의방법에따라 IT-1 cell 을이용한간접면역형광법으로시행하였다. ANA 양성으로보이는경우형광양상에따라 homogeneous, speckled, cytoplasmic, cytoskeleton, nucleolar, fine speckled, discrete speckled 등으로분류하였다. 역가는 1:20 에서 1:2560 까지측정하였다. 3. 통계 Table 1. Frequencies of ANA in patients on long-term medication with cardiovascular drugs Drug No. of sera No. of positive % Digoxin Theophylline Theophylline + Digoxin Captopril ) Captopril ) Captopril + Digoxin ) Captopril + Theophylline Diltiazem Controls

3 심혈관계약물및항과혈당제복용군의항핵항체양상 217 Table 2. Frequencies of ANA in patients on long-term medication with anti-hyperglycemic agents Drug No. of sera No. of positive % Glimepiride Glyclazide Metformin Insulin Glimepiride + Metformin Glyclazide + Metformin Controls Table 3. Frequencies of ANA in two groups according to sex Group Female(Positive/Total) Male(Positive/Total) Cardiovascular drugs 28% (15/53) 25% (17/66) Anti-hyperglycemic agents 8% (10/123) 8% (5/59) Total 14% (25/176) 18% (22/125) Table 4. Staining patterns & titers in patients on long-term medication with cardivascular drugs Staining pattern No. of positive Titer Digoxin (11/32) Speckled Cytoplasmic Cytoskeleton 1 1 Others Theophylline (11*/38) Speckled Cytoplasmic Cytoskeleton Captopril (8/26) Spekled Cytoskeleton 2 2 Homogenous Diltiazem (1/15) Cytoplasmic 1 1 * Some patients showed more than one pattern. Abbreviations:20-40, 1:20-1:40; , 1:80-1:160; , 1:320-1:640; , 1:1280-1:2560. 통계는 SPSS 를사용하여 chi-square test 와 Fisher's exact test 를시행하였고 P 값이 0.01 이하인경우유의한것으로판정하였다. 결과 1. 약물복용군에서의 ANA 양성률심혈관계약물복용군에서의 ANA 양성률은 27%(32/ 119) 로건강대조군의 3% (3/105) 에비하여의미있게높은양성률을보였다 (P =0.000). 이에비하여항과혈당제복용군에서는 8%(15/182) 의양성률을보여건강대조군과의미있는차이를보이지않았다 (P=0.080). 1) 심혈관계약물복용군의 ANA 빈도 :Digoxin 복용군 (P =0.000), theophylline 복용군 (P=0.000), captopril 및 captopril 을포함한군 (P=0.000) 은대조군에비해높은양성률을보였고, diltiazem 복용군 (P =0.418) 은대조군

4 218 박필환 김신규 Table 5. Staining patterns & titers in patients on long-term medication with anti-hyperglycemic agents Staining pattern No. of positive Titer Glimepiride (1/15) Other 1 1 Glyclazide (1/46) Discrete speckled 1 1 Metformin (6*/46) Speckled 2 2 Cytoplasmic 1 1 Cytoskeleton 2 2 No with fsp Insulin (1/27) No with fsp 1 1 Glmepiride + Metformin (2/20) Speckled 1 1 Cytoskeleton 1 1 Glycalazide + Metformin (4/28) Cytoplasmic 1 1 Cytoskeleton Homogeneous 1 1 * See Table 4. Nucleolar with fine speckled. Abbreviations: See Table 4. 과유의한차이를보이지않았다 (Table 1). 2) 항과혈당제를복용한군에서의 ANA 빈도 :Glimepiride 복용군 (P =0.418), glyclazide 복용군 (P =0.644), metformin 복용군 (P=0.024), insulin 복용군 (P =0.604) glimepiride 와 metformin 을같이복용한군 (P =0.059), glyclazide 와 metformin을같이복용한군 (P =0.035) 모두대조군에비해통계적으로의미있는양성률을보이지않았다 (Table 2). 3) 기타 : 대상환자군전체에서남성과여성의 ANA 양성률은거의같았고각약물복용군에서남성과여성간비슷한양성률을보였다 (Table 3). Homogeneous 패턴을보인예는모두 3예로 captopril 복용군에서 2예, metformin 복용군에서 1예였다. 임상소견상루푸스로진단된사람은없었다. 2. ANA 역가및형광양상 ANA 형광양상은대부분의약물복용군에서특별히우세한양상없이다양하게나타났으며대부분 1:160 이하의역가를보였다. Digoxin 복용군및 theophylline 복용군에서는 cytoplasmic 패턴이각각 5검체로가장많았고 captopril 및 captopril 을포함한군의경우는 speckled 패턴 이 5검체로가장많았다. diltiazem 복용군에서는 1예에서만 cytoplasmic 패턴 (1:40) 을보였다 (Table 4). 항과혈당제복용군에서는 cytoskeleton 패턴이 5검체로가장많았으나역시다양한패턴을보였으며대부분의역가는낮았다 (Table 5). 고찰 DIL 은증상이비특이적이고다양하며 SLE 에서흔한뺨또는원판형의발진, 광과민성, 대머리, 신장혹은신경학적이상은매우드물다. 또한몇몇약제에따라특정증상의빈도가높아서 procainamide 에의한루푸스의경우늑막염과심낭염, quinidine 또는 minocycline 에의한경우다발성관절염, hydralazine 에의한경우사구체신염과자반, minocycline 에의한경우자가면역간염등이알려져있다 [8-10]. 이러한다양한증상에도불구하고 DIL에대한진단은약물복용을중지함으로써증상이사라지거나존재하던자가항체의소실을확인함으로써도움을받을수있다. 이는약물복용에따른자가항체의출현이루푸스또는유사증세의발생에일정한역할을하는것을의미한다. 그러므로특정약복용군에서 ANA 의빈도를알아보는것은

5 심혈관계약물및항과혈당제복용군의항핵항체양상 219 ANA 의발현이반드시 DIL 을의미하는것은아니지만자가항체에의한루푸스의위험성을예측하는데도움이될것으로생각된다. 현재까지가장높은빈도로 DIL 을일으키는약제로알려진 procainamide의경우 50% 이상에서 ANA 가발현되는것으로알려져있고 [3], 그밖에도항고혈압제, 항부정맥제및항경련제등에서다양한빈도의 ANA 양성률및 DIL 과의연관성이보고되고있다 [2]. Kallenberg 등은 ANA 음성이던환자군에서 captopril 을평균 11개월복용후측정한 ANA 양성률이 17% 였음을보고하였는데 [4], 전향적인연구였음을감안하면본연구에서보인 31% 의양성률과유사한결과로생각되었다. 그러나 captopril 복용군의경우 captopril 만을복용한군에서는오히려 ANA 양성인경우가없고 digoxin 또는 theophylline 과같이복용한경우의양성률이더높았으므로 captopril 자체에의해서뿐만아니라같이복용한약제의영향도받는것으로생각되었다. Diltiazem 복용군의양성률은 7% 로대조군과의미있는차이를보이지않았으나복용군수가적어보다정확한상관관계를확인하기위해서는좀더많은수의환자를대상으로하는것이필요할것으로사료되었다. ANA 양성인환자들중 DIL 로진단되거나의심할만한환자가없어증가된양성률과 DIL 과의직접적인연관은확인하기힘들었으나, theophylline 이나 digoxin 복용군에서의 ANA 양성률이높다는사실이처음으로확인되었다. 대부분의환자군의평균나이가많아나이에따른양성률의증가도완전히배제하긴어려웠으나비슷한평균나이를보인 Diltiazem 복용군과항과혈당제복용군에서보인낮은 ANA 양성률을감안할때 theophylline, digoxin 복용군의높은양성률은의미있는것으로사료되었다. 특징적인 DIL의 ANA 형광양상은 homogeneous 양상으로주로 histone 에대한항체또는 single stranded DNA 에대한항체가나타난다. 이에비해전형적인 SLE 에서는 double stranded DNA, Sm, 그리고 U1 RNP 항원에대한항체등이흔하다. Histone 은 lysine 과 arginine 같은양전하를띤아미노산을포함하는기본적인분자단백이며 genomic DNA 와밀접하게연관되어 eukaryotic cell 에서발견된다. 이 histone DNA 복합체의소단위를 nucleosome 이라하는데핵심 histone(h2a, H2B, H3, H4) 중 2분자와 H1 분자그리고 200bp 크기의 DNA 로구성되어있다 [11,12]. 관찰되는 histone 에대한항체는증상이있고없음에따라차이를보이는데루푸스증상이없는환자에서보이는항 histone 항체는주로 IgM 형이고개개의 histone 과광범위한반응을보인다. 반면증상을보이는환자의경우는특정한 IgG 항 histone 항체가보이고 histone H2A-H2B dimer 복합체와특징적인반응을보인다. 본연구에서발현된 ANA 형광패턴은대부분의군에서 homogeneous 패턴보다는 cytoplasmic 패턴, 또는 cytoskeleton 패턴등이많이나타났다. 그러므로높은 ANA 양성률이 DIL 과의직접적인연관성이있음을규명하기는힘들어추후증가된 cytoplasmic 패턴 cytoskeleton 패턴등의임상적인의의에대해서추가적인연구가필요할것으로사료되었다. Homogeneous 패턴을보인예는총 3예였다. 그들중 1:320 이상의높은역가를보인환자는 1명이였으며확인결과루푸스를의심할만한임상증상을보이지는않았으나경도의단백뇨를보이는것이확인되었다. DIL 은유발약제의종류와관계없이대부분의환자에서같은임상적인소견과검사결과를보이기도한다. 그러므로 DIL 은특정약자체에의한것이아니라생체내에서의약물대사산물에의하여자가면역반응이유도되어지는것으로생각되어지고있다. 즉 DIL 은알려진약리학적작용에의해예측가능한반응이아니라특이적인반응에의해발생한다. 또한약물이항정상태에들어가는시간은불과몇시간이나루푸스가발생하는데는대개수개월이걸리는점도루푸스의발병이약자체에의한것이아님을나타내는증거이다. 루푸스를일으킨다고알려진 procainamide, hydralazine, isoniazid 그리고 carbamazepine 같은약물들은 liver oxidase 등에의해약물을반응산물로산화시킬수있는능력을가지고있는것으로알려졌다 [13-15]. 이러한약제들은생체내에서산화대사를거친후자가면역반응을일으키는것으로알려져있다. 간에서일어나는 hydralazine 이나 procainamide같은약들의 acetylation 이백혈구매개 N-oxidation 과경쟁하여산화된약대사물의생성을막음으로써 rapid acetylator phenotype 에서 DIL 이잘일어나지않음이설명되어진다 [16]. DIL을일으키는약들이자가항체를만드는기전으로는약이 B 세포또는 T 세포의 autoepitope 를변화시키거나, 또는직접 B 세포또는 T 세포를활성화시키거나, 면역자기관용의형성을막는다는것등이제시되어있다 [2]. 정상성인에서의 ANA 양성률은일반적으로여성이남성에비해높은것으로알려져있으나 [17], 본연구결과에서는남성과여성의양성률이거의같은정도로관찰되어한국인의경우약물에의한자가면역유도의정도가남성이오히려크거나남성과여성이거의같은영향을받는것이아닌가하는생각을할수있었다. ANA 양성이반드시루푸스를의미하는것은아니고루푸스를일으킨다고알려져있는약을복용하는증상이없는사람에서도 ANA 가발견되어 ANA 특히항 histone 항체를제외한다른 ANA 결과는유용하지않다는주장 [2] 도있다. 반면에 quinidine 또는 minocycline 과연관된류마티스증상을보이는환자의경우어떠한 ANA 도나타나지않는경우가있어 ANA 음성이 DIL 을완전히배제하지는못한다. 그러나약물에따라 ANA 의양성률에분명한차이가있고, ANA 검사가 DIL 을진단하는목적뿐아니라각종면역질환과의연관이알려진유용한진단방법이라는점에서여러약물특히 theophyl-

6 220 박필환 김신규 line, digoxin, captopril 등심혈관계약물을장기복용하는사람들의경우 ANA 를측정하는것이필요할것으로사료되었다. 또한이번연구에서 theophylline 복용군과 digoxin 복용군에서의높은 ANA 양성률로이들약물의 DIL 에대한잠재적인위험성을확인하였으나좀더명확한연관성을확인하기위해선약물복용전대상군의 ANA 양성률과패턴을알고시간에따른변화를확인하는전향적인연구가이루어져야할것으로생각됐다. 요약배경 : 국내에서는장기약물복용환자에서약물유발성루푸스의발현빈도및항핵항체의발현빈도와형광패턴에대한보고가없었다. 이에저자는흔히장기복용되는약물중심혈관계약물과항과혈당제복용군을대상으로항핵항체의발현빈도와형광패턴및약물유발성루푸스의빈도를알아보고자하였다. 방법 :6 개월이상해당약을복용한환자 301 명의혈청과건강대조군 105 명의혈청을대상으로 IT-1 세포를이용한간접면역형광법으로 ANA 검사를실시하였고후향적으로의무기록을조사하였다. 환자군은 digoxin 32명, theophylline 38명, digoxin 과 theophylline 을같이복용한환자가 8명, captopril 26명, diltiazem 15명이었고항과혈당제복용군은 182 명이었다. 결과 : 건강대조군에서는 105 명중 3명이양성 (3%) 이었고심혈관계의약을복용한그룹에서는항핵항체양성률이 digoxin 34%, theophylline 29%, captopril 31%, diltiazem 7% 로나타났다. 항과혈당제복용군의경우전체적인양성률은 8% 였다. Digoxin 및 theophylline 복용군의경우 cytoplasmic 패턴이가장많았고, captopril 복용군에서는 speckled 패턴이우세하였다. 그러나대상환자군에서검출된항핵항체는대부분역가가낮았다. 결론 : 심혈관계약물중 digoxin, captopril, theophylline 이항핵항체발현에영향을미치는것으로확인되었기에장기간이러한약물을투여하는환자들은 ANA 검사를시행하여 DIL 의발생가능성에대비하는것이필요할것으로사료되었다. 참고문헌 1. Nakamura RM, Clinical laboratory evaluation of systemic rheumatic disease. In: Henry JB, eds. Clinical diagnosis and management by laboratory methods. 19th ed. Philadelphia; WB saunders, 1996: Rubin RL. Etiology and mechanism of drug-induced lupus. Curr Opin Rheumatol 1999;11: Tan EM. Antinuclear antibodies: diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology. Adv Immunol 1989;44: Kallenberg CG, Hoorntje SJ, Smit AJ, Donker AJ, Weening IJ, Hoedemaeker PH, The, TH. Antinuclear and antinative DNA antibodies during captopril treatment. Acta Med Scand 1982;211: Reidenberg MM, Case DB, Drayer DE, Reis S, Lorenzo B. Development of antinuclear antibody in patients treated with high doses of captopril. Arthritis Rheum 1984;27: Crowson AN, Magro CM. Subacute cutaneous lupus erythematosus arising in the setting of calcium channel blocker therapy. Hum Pathol 1997;28: Kim TY, Chang SY, Kim SY. A new substrate(it-1) for the antinuclear antibody(ana) test. Arthritis Rheum 1994; 37(s):s Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E. Minocycline induced autoimmune hepatitis and syatemic lupus erythematosus-like syndrome. Br Med J 1996;312: Knight T, Shimizu Y, Khamashta MA, Hughes GR. Minocycline induced arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998;16: Matsuura T, Shimizu Y, Fujimoto H, Miyazaki T, Kano S. Minocycline-related lupus. Lancet 1992;340: Rubin RL, Mcnally EM, Nusinow SR. IgG antibodies to the histone H2A-H2B characterize procainamide-induced lupus. Clin Immunol Immunopathol 1985;36: Rubin RL, Waga S, Antihistone antibodies in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1987;14: Uetrecht JP, Sweetman BJ, Woolsey RL, Oates JA. Metabolism of procainamide to a hydroxylamine by rat and human hepatic microsome. Drug Metab Dispos 1984;12: Budinsky RA, Roberts SM, Coates EA, Adames L, Hess EV. The formation of hydroxylamine by rat and human liver microsomes. Drug Metab Dispos 1987;15: Streeter AJ, Timbrell JA. Enzyme mediated covalent binding of hydralazine to rat liver microsomes. Drug Metab Disos 1983;11: Woosley RL, Drager DE, Reidenber MM, Nies As, Carr K, Oafes JA. Effect of acetylator phenotype on the rate at which procainamide induces antinuclear antibodies and the lupus syndrome. N Engl J Med 1978;298: Svec KH, Veit BC. Age-related antinuclear factors: immunologic characteristics and associated clinical aspects. Arthritis Rheum 1967;10:

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis