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준서 흥
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1 당뇨와의인성쿠싱증후군환자에서폐와피부에병발한콕시디오이데스진균증 한림대학교의과대학내과학교실, 영상의학과 1 한승용, 김철홍, 손광표, 김진경, 변현우, 김영순, 정인경, 우흥정, 현인규, 정기석, 이일성 1 A Case of Disseminated Coccidioidomycosis Involving Lung and Skin in Patient with Diabetes Mellitus and Iatrogenic Cushings Syndrome Seung Yong Han, M.D., Cheol Hong Kim, M.D., Kwang Pyo Son, M.D., Jin Kyung Kim, M.D., Hyeon Woo Byun, M.D., Young Soon Kim, M.D., In Kyung Jeong, M.D., Heung Jeong Woo, M.D., In-Gyu Hyun, M.D., Ki-Suck Jung M.D., Eil Seong Lee, M.D. 1 Department of Internal Medicine and Radiology 1, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea Coccidioidomycosis is caused by a dimorphous fungus, Coccidioides, which consists of two species, C. immitis and C. posadasii. Although these organisms are genetically distinct and do not exchange DNA, they appear identical phenotypically and the disease or immune response to the organisms is also identical. Coccidioides grows as a mycelium in the soil and is mainly found in Southwestern United States, northwestern Mexico, and Argentina. An infection usually results from inhaling the spores of the fungus in an endemic area. Patients with a localized infection and no risk factors for complications often require only a periodic reassessment to demonstrate the resolution of the self-limited process. However, patients with extensive spread of infection or high risk of complications as a result of immunosuppression or other preexisting factors require a variety of treatment strategies such as antifungal therapy, surgical debridement, or both. Korea is not endemic area of a coccidioidomycosis. We report a case of disseminated coccidioidomycosis involving the lung and skin, which was detected incidentally after sunburn in a 69 year-old Korean male with diabetes mellitus and iatrogenic Cushings syndrome, with a review of the relevant literature. (Tuberc Respir Dis 2005; 58: ) Key words : Coccidioidomycosis, Sunburn, Diabetes mellitus, Cushings syndrome 서 콕시디오이데스진균증은미국남서부, 멕시코의북서부및아르헨티나의건조한사막지역에서는흔한풍토병으로흙속의 Coccidioides의흡입에의해감염된다. Coccidioides에는형태학적및면역학적으로감별이힘든 C. immitis와 C. posadasii의두종류가있다 1. 초감염은 valley fever 라고도불리우는데대부분 론 Address for correspondence : In-Gyu Hyun, M.D. Department of Internal Medicine, Hallym University Hangang Sacred Heart Hospital, Yeoungdeungpo-Dong, Yeoungdeungpo-Gu, Seoul, , Korea Phone : Fax : ighyun@hallym.ac.kr Received : Jan Accepted : Mar 은호흡기계를침범하여증상을보이나간혹고열, 발진, 인후통, 무력감및두통등의전신증상을유발하기도한다. 이러한 valley fever 와급성콕시디오이데스폐렴은대개는자연치유되나일부는진행하여늑막병변, 폐실질의괴사및공동을형성하기도한다. 특히면역억제상태에있는환자는파종성콕시디이데스진균증으로발현하여치명적일수있다. 다행히, 우리나라는콕시디오이데스진균증의호발지역이아니다. 하지만, 유행지역에대한해외여행경험이있거나귀국한이민거주자에서고립성폐결절혹은진단이잘안되는폐렴의경우, 폐콕시디오이데스진균증을감별진단에포함시켜야한다는보고가있었다. 이에저자들은유행지역혹은해외이민거주자가아닌내국인에서, 일광화상후생긴피부병변치료도중폐와피부를동시에침범한파종성콕시디오이데스진균증을경험하였기에보고하는바이다. 399

1달전낚시도중일광화상으로인한양쪽상완의가려움증과피부발진으로인근피부과에서치료받았으나호전되지않고병변이악화되어피부이식등의성형외과적처치가필요하여입원하였다. 치료도중흉부 X-선검사에서우상엽에공동성병변이관찰되어이에대한검사및치료를위해호흡기내과로전과되었다. 과거력 : 퇴행성관절염. 그외특이사항없음. 가족력 : 특이사항없음.

의식은명료하였으며, 만성병색과월상안을보이고있었으며결막과공막에는특이소견없었다. 촉진되는임파절종대는없었으며, 흉부검진에서양쪽폐는대칭적으로팽창되었고, 악설음은들리지않았다. 복부검진에서는복부비만, 다혈색및복부에자색선조등을보여주었으며, 왼쪽팔에는피부발적및결손으로화농성삼출이배출되고있었다 (Fig. 1).

2 SY Han, et al.: A case of disseminated coccidioidomycosis involving lung and skin in patient with diabetes mellitus and iatrogenic cushings syndrome 증례환자 : 김О대, 69세, 남자주소 : 좌측및우측상완의피부병변현병력 : 해외여행을다녀온적이없었던내국인으로내원 1달전낚시도중일광화상으로인한양쪽상완의가려움증과피부발진으로인근피부과에서치료받았으나호전되지않고병변이악화되어피부이식등의성형외과적처치가필요하여입원하였다. 치료도중흉부 X-선검사에서우상엽에공동성병변이관찰되어이에대한검사및치료를위해호흡기내과로전과되었다. 과거력 : 퇴행성관절염. 그외특이사항없음. 가족력 : 특이사항없음. 개인력 : 흡연력 100갑년약물복용과거력 : 퇴행성관절염으로 뇌신 ( 진통제의일종 ) 을 20여년이상장복전신문진 : 전신쇠약 (+), 발열 (-), 호흡곤란 (-), 기침 (-), 객담 (+), 오심 (+) 이학적소견 : 혈압은 120/80 mmhg, 맥박수는분당 80회, 체온은 36, 호흡수는분당 18회였다. 의식은명료하였으며, 만성병색과월상안을보이고있었으며결막과공막에는특이소견없었다. 촉진되는임파절종대는없었으며, 흉부검진에서양쪽폐는대칭적으로팽창되었고, 악설음은들리지않았다. 복부검진에서는복부비만, 다혈색및복부에자색선조등을보여주었으며, 왼쪽팔에는피부발적및결손으로화농성삼출이배출되고있었다 (Fig. 1). 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 13,000/mm 3, 혈색소 11.4 g/dl, 적혈구용적율 30%, 혈소판 242,000/ mm 3 였다. 혈청화학검사에서 BUN 33 mg/dl, crea titine 1.1 mg/dl, 총단백 5.8 g/dl, 알부민 3.6 g/dl, AST 38 IU/L, ALT 43 IU/L, alkaline phosphatase 247 IU/L 및 LDH 739 IU/L 였다. 혈청전해질검사에서 Na meq/l, K meq/l, Cl meq/l 였다. 혈청당화혈색소 (HbA1c) 는 9.2% 였다. ACTH 자극검사에서혈청코르티솔은 0.4 μ g/dl (basal) 3.1 μg/dl (at 30 min) 3.2 μg/dl (at 60 min) 였으며, 알도스테론은 35.9 pg/ml (basal) 79.8 pg/ml (at 30 min) 66.7 pg/ml 였다. 객담항산균도말및배양검사는 3차례모두음성이었다. 방사선학적소견 : 흉부 X-선사진에서우측상부에결절성음영이관찰되었으며, 흉부전산화단층촬영에서우상엽에불규칙한경계를가진공동성결절이 (Fig. 2), 좌상엽에는섬유결절성경화가관찰되 Figure 2. Chest CT scan showed a cavitary nodule in the RUL and fibronodular opacities in the LUL upon admission (A) and thinning of the cavitary wall in the RUL after anti-fungal therapy for 1 month (B). Figure 1. Skin lesion of the left forearm due to sunburn. Figure 3. Skin biopsy of the left forearm showed numerous microorganisms of the spherules form with multiple endospores. The scattered endospores form singly or diffusely in the macrophages mainly located in the dermis (A : H & E stain, 400, B : PAS stain, 200). The sputum cytology showed many spherules (only one spherule can be seen in the figure) with multiple endospores (C : Papanicolaus stain, 400) 400

3 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 58. No. 4, Apr 었다. 우하엽의상분절에는간유리음영이산재되어관찰되었다. 병리소견 : 왼쪽팔의피부병변을절개하여조직검사를시행하였다. 표피와피하조직에궤양을동반한급성염증소견이있었다. 많은내포자 (endospore) 를가진소구체 (spherule) 들과내포자가관찰되었는데, 내포자들은단독으로혹은대식세포안에함유된형태였다. 이들미생물들은주로진피층에서광범위하게관찰되었다. 객담세포검사에서도 20개이상의많은내포자를지닌소구체들이많이관찰되었다 (Fig. 3). 임상경과 : 환자는당뇨와의인성쿠싱증후군환자에서일광화상후폐와피부를침범한파종성콕시디오이데스진균증으로진단하였다. 그리하여인슐린피하주사, PD 5 mg/day, Itraconazole 400mg/day 로치료시작하였다. 치료한달후에시행한흉부전산화단층촬영에서우상엽의공동벽이더얇아진소견을보였으며 (Fig. 2) 우하엽상분절의간유리음영도호전되는양상을보여주었다. 그후 Itra conazole 에의한심한간독성이발생하였으나약제중단후에는정상으로회복되어다시투여하였다. 임상적및방사선학적으로큰변화없는상태에서퇴원하여외래치료중치료개시 1개월이후로는추적소실되어경과를확인할수없었다. 치료개시 5개월째고열과호흡곤란을동반한패혈증증세로내원하여치료에임했으나사망하였다. 고찰콕시디오이데스진균증은흙속에존재하는 Co ccidioides 포자 (arthroconidia) 의흡입에의한감염질환이다. 대개는호흡기감염으로시작하며, Coccidioides 에는 C. immitis와 C. posadasii의두종류가있음이최근에밝혀졌으며이둘은형태학적으로나면역학적으로감별이매우힘든것으로알려져있다. 세계적인유행지역은미국남서부, 멕시코북서부및아르헨티나의건조한사막지역이다. 특히미국남서부의애리조나남부, 캘리포니아중부및서부텍사스에서는해마다약 100,000명의감염자가생기는것으로보고되 는데 2, 이중 ½에서 ⅔는무증상감염이며임상증상이있는경우는대부분급성혹은아급성호흡기증상으로발현한다. 국내에서는 1978년의증례와 년의부검예를 4 제외하고는유행지역여행자혹은이민거주자에서발생한경우가대부분이다 5-7. 최근에보고된증례들을보면, 해외여행자혹은이민거주자에서고립성폐결절혹은진단이잘안되는폐렴의경우감별진단에폐콕시디오이데스진균증을포함시킬것을주문하고있다. 진균학적인측면에서보면, Coccidioides는두형태곰팡이 (dimorphic fungus) 이다. 즉, saprobic phase (environmental phase) 와 parasitic phase(tissue phase) 를갖는다. 균사형 (mycelial form) 은 saprobic phase를대변하는데유행지역의토양에서성장하여 arthroconidia (< 10 μm) 로불리우는포자 (spore) 를형성하게된다. 이포자가성숙함에따라안정적인상태가되어동물혹은사람에공기감염을일으키게된다. 숙주에들어온포자는 parasitic phase를겪으며성장하게된다. 이과정에서포자는소구체 (spherule) 라불리우는다핵구조의구형으로전환된다. 이소구체는성장함에따라수많은내포자를유리하게되며배출된내포자는성장하여또다시새로운소구체를형성하게된다. 어쩌다가공기중으로배출된소구체는흙속에서균사형으로의생활사에접어들기도한다. 드물게균사가조직특히폐의공동에서발견되는경우도있다. Coccidioides가병원성을획득하는기전에대해서는아직도확실하게밝혀지지않고있다. 요소분해효소 (urease) 와세린단백분해효소 (serine proteinase) 를양산하는내포자가아마도병인에중요한역할을하는것으로생각되고있다. 단백분해효소는항체와옵소닌 (opsonin) 을분해할것이며 elastase 활성을갖는효소는폐안의결합조직기질의분해및진균의확산을도와염증반응을촉진하여결국에는주변폐실질의손상으로이어진다 8. 콕시디오이데스초감염환자의약 60% 는증상이없다. 나머지 40% 에서기침, 고열, 오한, 흉막통등의호흡기증상에서부터피로, 쇠약, 오심, 관절통및근육통등의전신증상을일으킨다. 다형홍반및결절홍반의피부발진이생기기도한다. 흉부 X-선이상은 401

4 SY Han, et al.: A case of disseminated coccidioidomycosis involving lung and skin in patient with diabetes mellitus and iatrogenic cushings syndrome 증상이있는환자의약 ½에서보일수있는데대부분은동측의폐문임파절종대를동반한폐침윤소견이다. 드물게늑막삼출이대량으로올수도있다. 대개는 2-3주가지나면저절로회복되는데약 5% 에서는폐에, 1% 미만에서는폐이외의다른장기에이상소견을남긴다고한다 9. 호흡기계임상소견으로는크게폐결절, 공동, 미만성폐렴형태로나타날수있다. 폐결절은초감염폐렴환자의약 5% 에서생기는데대부분은임상적으로큰문제를야기하지는않는다. 공동은급성콕시디오이데스폐렴환자의약 5% 에서이환되는데, 늑막근처에얇은벽의공동이단독으로보이는경우가전형적이며증상은없는경우에서부터기침, 흉통, 객혈등이생길수있다. 이공동은드물게늑막으로파열하여기흉, 농흉등의합병증을유발하기도하며 10 공동안에서균종 (mycetoma) 이생겨나기도한다. 미만성폐렴은빠르게진행하여호흡부전등의치명적인상태에이르게할수있는데특히면역저하환자들에서문제가된다. 일부는만성적으로진행하여섬유화혹은공동성병변으로인해수년동안호흡기증상및체중감소, 고열등을보이기도한다. 콕시디오이데스진균증의폐외임상증상발현은대부분혈행성전파에의해서이며최초감염후불과몇달만에올수도있다. 콕시디오이데스뇌막염은시기적절한진단과치료가이루어지지않을경우사망률이매우높으므로각별한주의가요구된다 11. 그밖에피부, 뼈, 관절, 눈, 후두, 복막, 신장등의거의모든장기를침범할수있으며이중피부를침범하는경우가가장흔하다. 확진은임상검체에서배양을통해진균을동정하면된다. 또한조직이나세포검사에서많은내포자를지닌성숙소구체가관찰되면진단에결정적인단서를제공하게된다. 본증례의경우에서도비록배양에는실패하였지만피부조직검사에서많은내포자가단독으로혹은대식세포에함유된형태로관찰되었으며또한많은내포자를가진소구체도관찰되었다. 객담세포검사에서도많은내포자를지닌소구체가많이관찰되어콕시디오이데스진균증으로진단하였다. 그밖에콕시디오이데스항체와항원을찾는검사와 DNA 검사가진단에도움을주기도한다 12,13. 진단이된모든환자에서치료를요하지는않으며임상적상황을고려하여치료에임해야한다 14. 사용약제는 Amphotericin B (50mg-70 mg/day), Liposomes of Amphotericin B (500 mg/day), Ketoconazole ( mg/day), Fluconazole (400-2,000 mg/day), Itra conazole ( mg/day) 등이있다. 증상이없는폐결절의경우는항균제처방없이경과를관찰하면되나공동이있으면얘기가달라진다. 증상이있으면대개항진균제등의치료를하고설사증상이없다하더라도공동의파열, 균종등의합병증이올수있으므로상당기간동안추적관찰이필요하며언제든지수술적절제가필요할수있음을염두에두어야한다. 본증례에서처럼폐와피부등폐이외의다른장기를동시에침범한파종성콕시디오이데스진균증에대해서는항진균제를치료를해주어야하며, 치료기간에대해서는의견이분분하나감염증이조절된후최소 6개월은추가치료를해주어야한다고한다 15. 국내에서처럼콕시디오이데스진균증의유행지역이아닌지역에서폐결절, 공동및미만성폐렴의경우감별진단에포함시켜야할지는임상적으로판단할수밖에없을것이다. 본증례에서오랫동안간과해온당뇨와의인성쿠싱증후군이콕시디오이데스진균증의위험인자로작용했는지는확실하지않다. 그러나당뇨병등의만성소모성질환이있는상태에서피부병변이잘낫지않고흉부 X-선상폐에한개의공동이있을때에는혹시콕시디오이데스감염증가능성을염두에두어야할것으로사료된다. 요약우리나라는콕시디오이데스진균증의유행지역이아니기때문에유행지역에대한해외여행자나이민거주자가아니면임상적으로의심하기가쉽지않다. 저자들은해외여행력과이민거주자가아닌내국인으로당뇨와의인성쿠싱증후군을오랫동안간과해왔던상태에서일광화상후생긴피부상처치료도중우연히파종성콕시디오이데스진균증을진단하게되었기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 402

5 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 58. No. 4, Apr 감사의글 본증례의피부병리소견에대해검토해주시고많은조언을해주신울산의대병리학교실노재윤선생님께깊은감사를드립니다. 참고문헌 1. Fisher MC, Koenig GL, White TJ, Taylor JW. Molecular and phenotypic description of Coccidioides posadasii sp. Nov., previously recognized as the non-california population of Coccidioides immitis. Mycologia 2002; 94: Galgiani JN. Coccidioidomycosis: a regional disease of national importance. Ann Intern Med 1999;130: Choi TY, Kim CW, Kim KH. A case of Coccidioido mycosis. Korean J Pathol 1978;12: Woo JH, Lee JS, Lee DW, Jin SY, Kim DW, Lee WG. A case of disseminated Coccidioidomycosis: au topy report. J Korean Med Sci 1996;11: Lim GI, Woo JH, Chung YT, Uh ST, Park CS. A case of pulmonary Coccidioidomycosis. Tuberc Respir Dis 1990;37: Jang J, Lee HJ, Lee I, Cho YK, Kim HJ, Sohn KH. The first imported case of pulmonary Coccidioidomycosis in Korea. J Korean Med Sci 1999;14: Shin JS, Lee IS, Shin C, Kim A. Pulmonary Coccidi oidomycosis diagnosed in an immigrant. Tuberc Respir Dis 2001;51: Resnick S, Pappagianis D, McKerrow JH. Proteinase production by the parasitic cycle of the pathogenic fungus Coccidioides immitis. Infect Immun 1987;55: Chiller TM, Galgiani JN, Stevens DA. Coccidioidomycosis. Infect Dis Clin North Am 2003;17: Cunningham RT, Einstein H. Coccidioidal pulmonary cavities with rupture. J Thorac Cardiovasc Surg 1982;84: Einstein HE, Holeman CW Jr, Sandidge LL, Holden DH. Coccidioidal meningitis: the use of amphotericin B in treatment. Calif Med 1961;94: Galgiani JN, Grace GM, Lundergan LL. New serologic tests for early detection of Coccidioidomycosis. J Infect Dis 1991;163: Beard JS, Benson PM, Skillman L. Rapid diagnosis of Coccidioidomycosis with a DNA probe to ribo somal RNA. Arch Dermatol 1993;129: Galgiani JN, Ampel NM, Catanzaro A, Johnson RH, Stevens DA, Williams PL. Practice guideline for the treatment of Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2000; 30: Galgiani JN. Coccidioidomycosis. Curr Clin Top Infect Dis 1997;17:

DOI : /ic ) CASEREPORT 골수염으로발현된재발성콕시디오이데스진균증 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 백지현 1 박은영 1 정윤숙 1 홍재원 1 채윤태 1 진성준 1 최희경 1 신소연 1 한상훈 1

DOI : /ic ) CASEREPORT 골수염으로발현된재발성콕시디오이데스진균증 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 백지현 1 박은영 1 정윤숙 1 홍재원 1 채윤태 1 진성준 1 최희경 1 신소연 1 한상훈 1 DOI : 10.3947/ic.2009.41.4.253 1) CASEREPORT 골수염으로발현된재발성콕시디오이데스진균증 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 1, 병리학교실 2 백지현 1 박은영 1 정윤숙 1 홍재원 1 채윤태 1 진성준 1 최희경 1 신소연 1 한상훈 1 진범식 1 김창오 1 최준용 1 송영구 1 조남훈 2 김준명 1 RecurentCoccidioidomycosisManifestingasOsteomyelitisinKorea