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1 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호 특집 (Special Review) - 약물알레르기 약물에의한중증피부반응 1 서울대학교의학연구원알레르기및임상면역연구소, 2 서울특별시보라매병원내과, 3 대한천식알레르기학회약물알레르기워크그룹, 4 중앙대학교의과대학내과학교실, 5 서울대학교의과대학내과학교실, 6 서울대학교병원지역의약품안전센터 양민석 1,2,3 ㆍ정재우 3,4 ㆍ강혜련 1,3,5,6 Severe Cutaneous Adverse Reaction Min Suk Yang 1,2,3, Jae Woo Jung 3,4, and Hye-Ryun Kang 1,3,5,6 1 Institute of Allergy and Clinical Immunology, Seoul National University Medical Research Center; 2 Department of Internal Medicine, Seoul Metropolitan Government - Seoul National University Boramae Medical Center; 3 Drug Allergy Workgroup of the Korean Academy of Asthma Allergy and Clinical Immunology; 4 Department of Internal Medicine, Chung-Ang University College of Medicine; 5 Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine; 6 Seoul National University Hospital Regional Pharmacovigilance Center, Seoul, Korea Severe adverse cutaneous reactions (SCARs) include Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Although recent advances in pharmacogenomics have revealed the association between specific human leukocyte antigens (HLAs) and certain drug-induced SCARs, such associations were found in a limited number of drug-associated SCARs and are not sufficient to explain many other drug-related SCARs. After introducing research on the HLA-restricted T cell response, the role of the T cell receptor in drug binding was emphasized and a new concept called pharmacological interactions of drug with immune receptors has been conceptualized over recent decades. Currently, many international and domestic collaborative consortia have been formed and should enable the phenotypic standardization of SCARs at the earliest practicable time to provide valuable insights into its pathogenesis and to find an ideal method to prevent patients from developing SCARs. (Korean J Med 2014;87: ) Keywords: Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis; Drug hypersensitivity syndrome 서 현대의학의발달로질병의치료혹은증상의경감을위 론 해수많은약들이사용되고있다. 약물이우리몸에들어가면약리학적효과를나타낼수용체에결합하거나그외다양한기전으로치료효과를나타낸다. 그러나모든약물은우리 Correspondence to Hye-Ryun Kang, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , helenmed@snu.ac.kr Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 6, Table 1. Comparison of the diagnostic criteria of the RegiSCAR group and Japanese consensus group RegiSCAR group ( 4 criteria) Japanese consensus group ( 5 criteria) - Hospitalization - Reaction suspected to be drug related with an 1. Acute skin rash 2. Fever > 38 C 3. Lymphadenopathy at at least two sites 4. Involvement of at least one internal organ 5. One of the following blood count abnormalities - Eosinophilia > 10% or > 700/µL - Lymphocytes or lymphocytopenia - Thrombocytopenia At least three of the five criteria should be present for DRESS. 1. Maculopapular eruption developing > 3 wk after starting treatment with certain drugs 2. Prolonged clinical symptoms after discontinuing the causative drug 3. Lymphadenopathy > 2 cm in diameter 4. Fever (> 38 ) 5. Leukocytosis (> /L) - Atypical lymphocytosis (> 5%) - Eosinophilia (> 1,500/µL) 6. Hepatitis (ALT > 100 U/L) a 7. HHV-6 reactivation Typical drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) is defined by the presence of all seven criteria described above. Atypical DIHS is defined by the presence of five of the criteria described above. DRESS, drug reaction (or rash) with eosinophilia and systemic symptoms; ALT, alanine transaminase; HHV, human herpes virus. a This can be replaced by other organ involvement, such as renal involvement. 가원하는치료효과뿐만아니라, 투여전에의도하거나원하지않았던 약물유해반응 (adverse drug reaction) 을유발할수있다. 약물유해반응은다양한장기에서여러가지증상으로나타날수있는데, 그중피부증상은쉽게인지되며, 실제로부작용보고중다수를차지한다. 피부에유해반응이생길경우, 각기다른중증도와경과를보이지만제대로감별하는것이쉽지않은데, 특히초기에심각한반응을감별하지못할경우환자가치명적인경과로진행하는 중증피부유해반응 (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) 의경우의사와환자모두에게매우불행한결과를초래하게된다. 따라서임상의들은피부에유해반응이생겼을때 SCAR 의초기증상인지감별할수있는지식과함께 SCAR 에대한초기대응방법을평상시에숙지하고있어야하겠다. 중증약물유해반응에속하는약물에의한과민반응은 스티븐스존슨증후군 (Steven-Johnson syndrome, SJS), 독성표피괴사용해 (toxic epidermal necrolysis, TEN), 약물과민반응증후군 (drug hypersensitivity syndrome) 이대표적이다. 약물과민반응증후군은최근 호산구증가와전신반응을동반한약발진 (drug reaction [or rash] with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) 으로불리는경우가많으며, 일본에서는 drug induced hypersensitivity syndrome (DiHS) 이라고명명하고보다세분화된진단기준을적용하고있다 (Table 1). 전신에농포가생기는급성전신발진성농포증 (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) 을 SCAR에포함시키기도하지만, AGEP는임상경과가상대적으로양호한편이어서이번에는 SJS/TEN과 DRESS 에대해서만다루도록하겠다. 임상양상 SCAR 는임상증상뿐아니라원인약물, 예후및치료에서차이가있을수있으므로초기에진단하는것이무엇보다도중요하다. 약물투약력과정확한증상발생시점을파악하고, 신체적검진을통해피부및점막침범상태를확인하며, 감별진단에도움이되는적절한검사들을시행한다. 필요한경우피부조직검사를시행하여감별진단에도움을얻을수있다. SCAR 는지연성과민반응으로원인약물을찾아내어즉시중단하는것이향후환자의경과에가장중요하다. 그러나급성기에원인약물을확인할수있는검사법이없기때문에주로약물투약력과증상발생시점의시간적연관성에따른임상적추정이가장중요하다. 특히 SCAR 를상대적으로잘일으킨다고알려진약제가투여되었는지파악하여약물투여시점과발생시점간의시간적순서가합당할경우즉각중단하여야한다. SJS와 TEN SJS는 1922년급성점막피부증후군이라는이름으로처음문헌에기술되었으며, 1956년에는스코틀랜드의피부과의

3 - Min Suk Yang, et al. Severe cutaneous adverse reaction - 사인 Lyell 이처음으로 TEN라는용어를사용하였다 [1]. SJS 와 TEN은피부에나타나는지연성약물과민반응으로피부반점과함께기저층의손상으로특징적인표피분리 (epidermal detachment) 가나타나수포나광범위한피부박리가나타난다. 피부와함께점막침범이흔히나타나는데, 주로입술, 구강, 결막, 성기의점막침범이흔히관찰된다. SJS와 TEN 은기본적으로동일한병태생리를가지는질환으로보는데, 체표면적을기준으로피부박리가 10% 미만이면 SJS, 30% 이상이면 TEN으로진단한다. 피부박리가 10-30% 인경우에는 SJS-TEN 중첩반응 (overlap SJS-TEN) 으로구분한다 [2]. SJS나 TEN은원인약물을투여하고수일에서 4주사이에피부이상소견이나타난다. 보통피부증상이나타나기수시간-수일전전구증상이나타나는데발열, 권태감, 눈이나목의불편감으로시작하기때문에환자들뿐만아니라의사들도이시기에는감기증상이라고생각하고약물반응가능성을간과하여원인약물을중단하지않아이후경과를더욱악화시킨다 [1]. 이런비특이적전신증상이나타난후피부에반점이나타나는데, 일반적으로나타나는약발진이연어색 (salmon color) 이나비교적밝은홍반으로나타나는데반해, SJS나 TEN에서나타나는반점은보다색깔이짙은홍반이나자색반으로나타나는경우가많다. 시간이경과하면서이런반점들은개수가증가하면서서로뭉침 (coalescence) 현상을보이게된다. 표피박리가진행되면육안적으로수포가관찰되며, 또한병변을손가락으로약간압력을주어밀면수포주위도표피가진피와분리되어밀려나가는니콜스키징후 (Nikolsky sign) 가나타나게된다. 이러한수포성병변에서나타나는반점은보통약발진이가려움증을동반하는것과달리통증을수반한다는것이차이점이다. 병변은국소적으로나타나기보다는대칭적으로나타나며주로얼굴, 흉부에생겨이외의부위로번져나가는양상을보이는데, 두피는보통침범하지않는다 [3]. 표피탈락의경우주로병변이시작되고수일내에박리가시작되는데, 전격성으로진행하는 TEN의경우에는수시간내에전신피부가박리된사례도보고되는등진행양상은매우다양하다 [4]. SJS는과거다형홍반 (erythema multiforme, EM) 의진행된형태로여겼으나 EM은약물보다는감염등다른원인에의해생기는경우가더많으며, 약물에의한경우라하더라도 EM이진행되어 SJS로진행하는것은아니어서현재는별개의질환으로보고있다 [5]. SJS나 TEN에서특징적으로볼수 있는병변으로과녁형병변 (target lesion) 을꼽을수있는데, 과녁형병변은정형병변 (typical target) 과비정형병변 (atypical target, targetoid lesion) 으로구분할수있다 [2]. 정형병변은경계가명확하게구분되며, 3개이상의구분되는고리 (ring) 를관찰할수있다. 이에반해비정형병변은주위와경계가불분명하고고리는 2개로이루어져있는데, 병변중앙이주위보다약간융기된양상 (raised atypical target) 으로나타나는것과병변이반점처럼편평하면서중앙에수포가있는경우 (flat atypiucal target) 가있다. EM에서는정형병변과중앙이융기된양상으로나타나는비정형병변이일반적이며, 이에반해 SJS에서는납작한형태의비정형병변이관찰된다. 물론이러한과녁형병변외에홍반에수포가동반되는경우 (blister on macule) 도종종관찰되고, TEN 에서는개별반점이나수포없이피부박리로나타나기도한다. SJS와 TEN의피부병변은대부분흉터없이회복되지만, 염증후반응 (postinflammatory reaction) 의결과로피부색깔이어두워지거나옅어진상태 (hyper- or hypopigmentation) 가수년간지속될수있고, 손발톱의성장장애나탈락이동반되기도한다. SJS와 TEN은피부병변과함께점막병변이나타나는것이특징적으로전체환자의 90% 에서한개이상의점막의이상소견이발견된다 [1]. 가장빈번하게침범하는것은구강점막으로통증과출혈이동반되어입술이검붉게보이게된다. 그다음으로빈번하게침범하는점막은안점막으로환자의 80% 에서이상소견이관찰된다. 주로화농성분비물을동반한심한결막염으로나타나며, 각막궤양, 전방포도막염, 전체안구염 (panophthalmitis) 이생길수있고, 안검점막의염증으로인해눈꺼풀염 (blepharitis) 이심해지면구결막과검결막이붙는검구유착 (symblepharon) 이합병증으로생길수있다 [6]. 또한홍채가각막이나렌즈에들러붙는유착 (synechiae) 이발생하면실명에이를수있다. 비뇨생식기점막도 2/3에서침범되는데요도염, 생식기미란, 외음순혹은질점막의유착이생길수있다. 흔하지는않으나호흡기점막이침범되면호흡곤란, 저산소증, 기관기관지염 (tracheobroncihtis), 폐부종, 폐쇄기관지염 (bronchiolitis obliterans) 이나타날수있는데, 호흡기를침범한경우예후가불량하므로주의를기울여야한다 [7]. 보통발열, 점막침범, 피부탈락이진행되는 8-12일간의급성기를거친후재상피화 (re-epithelization) 가시작된다. 상피가재생되는기간은차이가있으나보통 2-4주정도걸린다 [1]

4 - 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호통권제 652 호 Table 2. Scoring system for classifying DRESS of RegiSCAR Score Fever Enlarged LN (> 1 cm, at least two sites) 3. Eosinophilia (0-2) Eosinophilis Eosinophils, if WBC < /L 4. Atypical lymphocytes 5. Skin involvement (-2-2) Skin rash extent (%body surface area) Skin rash suggesting DRESS Biopsy suggesting DRESS 6. Organ involvement (0-2) Liver Kidney Lung Muscle/Heart Pancreas Other organ No No 7. Resolution 15 day (-1-0) 8. Evaluation of other potential causes (0-1) Antinuclear antibody Blood culture Serology for HAV/HBV/HCV Chlamydia/mycoplasma If non positive and 3 of above negative /L % U /U /L 20% From Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Br J Dermatol 2007;156: [14] DRESS, drug reaction (or rash) with eosinophilia and systemic symptoms; U, unknown; LN, lymph node; WBC, white blood cell; HAV, hepatitis A virus; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus. > 50% SJS와 TEN은피부소견외에다양한이상소견이동반될수있다. 발열은초기과민반응의증상으로나타나는데, 이후피부장벽손상으로인해감염이촉발되면서장기간지속될수있다. 혈액학적이상이흔히나타나는데빈혈 (83%), 백혈구감소 (48%), 혈소판감소 (25%) 가관찰된다. 간기능이상 (46%) 도빈번하게동반되며, 신기능이상이나호산구증가 (10%), 비정형림프구증 (10%) 과같은 DRESS 에서흔히관찰되는이상소견들이관찰되기도한다 [8]. 환자의예후는광범위한피부박리가있는경우일반적으로좋지않은것으로알려져있으며, 피부박리의정도, 나이, 기저질환등에의해영향을받는다. SJS, TEN의중증도를평가하기위해서 SCORe of TEN (SCORTEN) 이라는기준을만들어사용하고있다 (Table 2). SJS와 TEN은경과중에패혈증, 위장관출혈, 폐색전증, 심근경색의합병증으로사망에이를수있으며, SJS의경우 1-5%, TEN 의경우 25-38% 까지사망률이보고되어있다 [9]. DRESS DRESS 는피부발진과더불어내부장기침범소견, 호산구증가, 림프절병증 (lymphadenopathy), 고열등전신반응이함께나타나는지연형약물과민반응이다 [10]. DRESS 는일반적인 SJS, TEN과구분되는몇가지특징들이있다 [11]. 첫째, 잠복기가 2주-2달정도로상대적으로길다. 둘째, 약물을중단하고급성경과가지난후에다시재악화 (relapse) 되는양상이자주관찰된다. 셋째, 인간헤르페스바이러스 (human herpes virus, HHV) 나거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV), Epstein Barr 바이러스 (Epstein Barr virus, EBV) 잠복감염의재활성화와연관성을가진다. DRESS 환자들도 SJS, TEN과마찬가지로피부증상이나타나기전에전구증상을경험한다. 보통피부에발진이생기기 1-2일전에 38 C 이상의고열과함께, 권태감이나타나며, 뒤이어피부발진과림프절병증, 호산구증가, 간기능혹은신기능이상등이나타난다. 피부발진은일반적인약

5 - 양민석외 2 인. 약물에의한중증피부반응 - 발진에서흔히관찰되는가려움증을동반한반구진성발진양상으로나타나며진행하면서반구진이융합하면홍피증 (erythroderma) 양상으로이행된다 [12]. 피부병변이안면을침범한경우특히안구주위의심한부종으로나타나는경우가있어혈관부종으로오인되기도한다. 발진은얼굴, 체간부와다리에흔히발생하는데, 특히압력을받는아래쪽부위에더잘생겨오래누워있을경우등에발진이더심한경향을보인다. DRESS 에서도점막침범소견이나타나는데주로구강점막에미란이나궤양이생겨통증을호소하는경우가흔하지만, SJS에서보이는출혈성피부병변과는구분이된다. 림프절병증은 30-70% 환자에서동반되며, 1-2 cm 크기의동통성림프절이경부, 액와, 서혜부에서촉지된다. 이밖에혈액학적이상소견도동반되는데, 심한호산구증가가특징적으로 70-80% 의환자에서나타나며, 비정형림프구증가증 (atypical lymphocytosis) 이나타날수있다. 이러한전신증상과더불어내부장기이상소견을보이는데간 (60-80%) 을가장빈번하게침범하고, 신장침범도 10-30% 에서관찰된다. 간기능이나신기능이상소견외에폐나심장, 위장관, 근육등의장기를침범할수도있다. 일반적으로약발진은원인약제를중단하면호전되는경과를보이지만, DRESS 의경우원인약제를중단하더라도악화되는경과를보이며약물을중단하고 6-9주경에회복기에접어들게되지만, 환자의 20% 는이후로도수개월동안호전과악화를반복하는경과를보이기도한다. 심한간침범소견을보이거나, 비전형림프구증가증이있을경우경과가더오래지속되는경향이있다 [12]. 조직소견 SJS와 TEN 피부의유극층 (stratum spinosum) 과그아래기저층사이에분리가생긴다 [1]. 이는피부박리를보이는포도구알균화상피부증후군 (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome, 4S) 의경우유극층과위쪽과립층 (stratum granulosum) 이분리된다는점과비교해볼때, 보다깊은층에서박리가일어나기때문에피부손상으로인한폐해가보다심각할것임을예상할수있다. 피부조직검사상진피층에 cluster of differentiation (CD) 4+ 림프구의침윤을보이며, 표피와인접한곳에는세포독성 CD8+ 림프구와함께괴사된각질세포 (necrotic keratinocyte) 가관찰된다. DRESS 조직검사소견에서혈관주위에림프구와호산구침윤을보인다. 하지만이러한소견은 DRESS 에특이적이지않아 [11] 유사한소견을보일수있는혈관면역포세포성 T-세포림프종 (angioimmunoblastic T cell lymphoma) 이나과호산구증후군과감별이필요하다. 진단및감별진단 SJS와 TEN SJS나 TEN에진단에특이적인검사법은없고진단은주로임상양상을바탕으로내려진다. 유럽을기반으로한 RegiSCAR 연구진은 1) 입원을요하는 2) 표피탈락 ( 피부의 1% 이상에서박리소견또는한개이상의수포 ) 과점막침범을동반한과녁형또는홍반성발진이넓게퍼질때진단하는것으로규정하였으며, 이때침범범위에따라 SJS나 TEN, 혹은 SJS/ TEN 중첩 (SJS TEN overlap) 으로구분한다. 피부병변이시작되었으나점막침범이명확하지않은시점에는진단을내리기어려운경우가많고, 수포형성을보인후병변이더진행할지알수없는경우가대부분이다. EM의정형과녁형병변이사지및점막을침범하는 SJS와감별이필요한데, 과녁형병변의모양을통해어느정도감별할수있다. EM은 herpes simplex 감염에의해서유발될수있다. SJS는 EM 이외에다양한바이러스발진과감별이필요하다. 4S도감별해야할질환중의하나인데, 4S의경우점막침범이적고, 피부탈락이얕으며, 전신적인홍반 (erythema) 이특징이다. DRESS DRESS 에서관찰되는피부소견은주로반점구진의형태로나타난다. 피부병변자체는단순약발진과구분이되지않는다. 보통피부발진, 고열, 림프절병증, 간이나신장등내부장기침범, 호산구증가등 DRESS 의특징적인임상소견들이주된진단기준의항목으로활용되는데, 세부적인항목의조건들은제시한전문가단체마다조금씩차이를보인다 [13]. 여기서는주로 RegiSCAR group의 DRESS 진단기준과일본에서제안한 Japanese consensus group의 DiHS 진단기준

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 87, No. 6, Table 3. SCORe of Toxic Edidernal Necrosis (SCORTEN) scale for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis Independent prognosis factors Weight Age 40 yr 1 Malignancy a 1 Body surface area detached 10% 1 Tachycardia 120 beats/min 1 Serum urea > 10 mg/dl 1 Serum glucose > 14 mg/dl 1 Serum bicarbonate < 20 meq/l 1 SCORTEN 7 a Malignancy, evolving cancer and hematological malignancies. 을비교소개하겠다 (Table 1). 두진단기준에공통적으로포함된항목은발진, 발열, 림프절병증, 간기능이상, 호산구증가혹은비전형림프구증가증이다. 그러나이들항목에대한세부적인조건들에있어약간의차이를보인다. 첫번째로발진에대해 RegiSCAR 기준에서는갑작스런급성발병의발진임을강조한반면, 일본기준에서는유발원인으로의심되는일부약제들이투여되고난후 3주이상경과한후발생하는지연성발병임을강조하였다. 이렇게발진에대해자칫상반되는것처럼보이는두가지기술들은 DRESS 환자에서흔히관찰하는소견들이다. RegiSCAR 에서일단발진이나타나면급격하게전신으로진행하는급성경과를보이는점에주안점을두었다. 반면, 일본에서는약을투여한지상당한시간간격 ( 보통 2주이상 ) 을경과하여나타난다는점에서 DRESS 가지연성반응임을강조한것이다. 두번째차이점은내부장기침범소견으로 RegiSCAR에서는장기종류에상관없이한장기이상의침범소견이있을경우 DRESS 의소견으로간주한반면, 일본에서는간침범의경우알라닌아미노전이효소 (alanine transaminase, ALT) 가 100 U/L 이상상승한경우로한정하였기때문에, ALT 가 100 미만으로경미하게상승한경우는항목을만족하지않는다. 그밖에혈액학적이상소견도 RegiSCAR 기준에비해일본기준이보다엄격하여 RegiSCAR 기준으로 DRESS로진단되는사례들이 DiHS 에는포함되지않을수있다. 또한 DiHS는 HHV-6에의한반응이임상양상을나타내는데중요하다고보아, HHV-6 재활성화소견을중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction) 으로증명하는것이진단기준에포함되어있다. 이러한전반적인진단기준의차이에서도알수있다시피, DRESS 중 에서도보다심한사례들이 DiHS 기준을만족한다. RegiSCAR 에서는 DRESS 의임상양상을점수화하여확실, 유력, 가능성있음, 아님으로구분하는데, 각항목들은표 3과같다 [14]. 원인약물 SJS/TEN 아직까지 SJS/TEN의원인약제를확인할수있는정확하고민감한검사법은없다. 의심되는약제로첩포시험을시행해볼수있지만, 민감도가높지않다. 그러나이런피부시험에의해서도증상이재발할수있기때문에반드시전문가의판단에따라시행해야한다. 즉시형과민반응에주로사용되는피내반응시험을시행한후 2-3일후에판독하여양성이나올경우원인약물을의심해볼수있다. 그러나임상적으로강력하게의심되더라도피부시험에서음성이나오는경우가많기때문에해석에유의해야한다. 보통약제투여시점과증상발생사이의시간간격이원인약제를추정하는데중요하다. 주로약제복용후수일에서 4주내에흔히증상이발생하므로증상이발생하면최근한달사이에새로투여된약제들을반드시확인하여야한다. SJS/TEN을상대적으로빈번히일으키는것으로알려진약제들은알로퓨리놀, 카바마제핀이나페니토인, 라모트리진과같은항전간제, 술폰계항생제, oxicam 계열의비스테로이드성소염제, nevirapine과같은항바이러스제등이있다 [8]. DRESS DRESS 를일으키는것으로흔히알려진약제들은 SJS, TEN을일으키는약제와유사하다. 발병기전 SJS/TEN은약물에의한지연성과민반응으로약물특이 (drug specific) CD8+ 림프구가병인기전에있어중요한역할을하는것으로추정된다 [10]. 병변에서 CD4+ 림프구와 CD8+ 림프구의침윤이흔히관찰되는데, 특히 CD8+ 림프구에서유리되는 perforin이나 granzyme B와같은물질들에의해각질세포의괴사가일어나며, 이와함께세포자멸사기작이광범위한표피탈락에기여하는것으로알려져있다. 이에반해 DRESS 의경우제2형조력림프구 (type 2 helper T cell) 가주된

7 - Min Suk Yang, et al. Severe cutaneous adverse reaction - 역할을하여호산구의유입이증가하며, 약물에대한반응과더불어잠복감염으로체내에있던 human herpes virus (HHV-6, HHV-7, EBV, CMV 등 ) 계열의재활성화와이에대한면역반응이주요병인기전으로추정되고있다 [15]. 최근약물유전체학연구 (pharmacogenomic study) 를통해조직적합항원 (human leukocyte antigen; HLA) 유전자형이특정약물에의한 SCAR 발생위험과높은연관성을가지는것으로확인되었다. 그러나특정약물에의한 SCAR 발생과 HLA 유전자형간의연관성은전세계적으로보편적인것이아니라인종적인차이를보인다. 현재잘알려진 SCAR 와관련된 HLA 유전자형은아바카비어 (abacavir) 와 HLA-B*57:01 ( 백인 ), allopurinol과 HLA-B*58:01, carbamazepine/oxcarbamazepine 과 HLA-B*15:02 ( 한족 ), HLA-A*31:01 ( 유럽 ), lamotrigine과 HLA-B*15:02 ( 중국한족 ), dapsone과 HLA-B*13:01 ( 한족 ), phenytoin과 HLA-B*15:02 ( 한족 ), nevirapine과 HLA-B* 35:03 ( 아시아인 ) 등이있다 [16]. 특정약물에의한 SCAR 와 HLA 연관성에관한연구중가장먼저보고된것은아바카비어에의한전신과민반응과 HLA-B*57:01 간의연관성이다. 아바카비어를투여받은환자중약 5% 에서약물시작 6주이내, 평균발현시간 11일경에심한지연성전신과민반응을경험한다 [17]. 이러한아바카비어과민반응증후군 (abacavir hypersensitivity syndrome, AHS) 은열, 발진, 위장관증상, 호흡기증상등다기관침범소견을보이는전신성반응으로생명을위협하는치명적인사례들이포함되어있으며사망사례도보고되었다. 이후 HLA-B*57:01 대립유전자를가지는경우아바카비어에대한과민반응의현저한위험증가와연관되어있음을보여주는연구결과가보고되었다. 이후전향적연구에서아바카비어치료시작전 HLA-B*57:01 대립유전자선별검사를실시하여 B*57:01을보유한환자에게아바카비어를처방하지않은결과, 아바카비어에의한것으로추정되는과민반응의발생률이 7.8% 에서 3.4% 로감소하였으며, 첩포시험으로확진된과민반응의발생률또한 2.7% 에서 0.0% 로감소하였다 [17]. 이에따라미국 FDA는아바카비어로인한과민반응을피하기위해모든환자는치료전에 HLA-B*5701이있는지검사하여, 결과가양성으로나타날경우다른치료법을선택해야하도록권고하였으나, 한국인에서는 HLA-B*57:01의빈도가극히낮아국내 HIV 환자에서아바카비어사용전 HLA-B*5701 검사는유용성이없었다 [18]. 아바카비어에이어 2004년대만에서카바마제핀에의한 SJS, TEN이발생한환자의 100% 에서 HLA-B*15:02 대립유전자가양성임을보고하였으며, B*15:02가양성인경우음성인경우에비해카바마제핀투여후 SJS, TEN 발생위험성이 1,000배이상높아진다고발표하였다 [19]. 중국한족에서의높은연관성이보고된후대만과미국 FDA는 2007년아시아인의경우 HLA 유전자형을미리분석한후카바마제핀을투여할것을권고하였고, 대만에서는 2010년부터 HLA-B*15:02 를투약전선별하여 HLA-B*15:02를가진환자에게 carbamazepine 사용을금지한결과카바마제핀에의한 SJS/TEN 발생률이이전 0.23% 에서 0% 로감소하여, 사전유전자검사를통한 1차예방에성공한사례를보고하였다 [20]. 그러나한족에서확인된이러한강력한연관성은이후백인및한국인, 일본인을대상으로한연구에서는이러한소견이재현되지않았다 [21,22]. 이러한차이는 HLA-B*15:02 분포가인종간에큰차이를보이는것과관련이있다 [23]. HLA-B*15:02 의빈도는아시아인들간에도뚜렷한차이를보이는데, 홍콩, 태국, 말레이시아및필리핀일부지역에서인구의 15% 이상이양성으로보고되었고, 대만에서는약 10% 로높은빈도를보이는반면, 인도를포함한남아시아는 2-4% 로중간정도의발현율을보이고, 한국인및일본인의 1% 미만에서만 HLA-B*1502가존재한다. HLA-B*1502는아시아계가아닌경우 ( 예를들어백인, 아프리카계미국인, 히스패닉, 아메리카원주민 ) 에서는대부분나타나지않는다. 반면유럽의대규모코호트에서는 HLA-A*31:01 유전자형이유의한예측인자로보고되었으며, 한국인에서는 HLA-B*15:11 및 HLA-A* 31:01 유전자형이의미있는관련성을보이는것으로나타났다 [21,22]. 통풍치료제및요산강하제인알로퓨리놀 (allopurinol) 은오랫동안임상에서널리사용되어왔으나 SJS, TEN, DRESS의발생이다른약제들보다상대적으로빈번하여문제점으로지적되어왔다. 그러나 2005년대만의한족을대상으로한환자- 사례연구에서 HLA-B*58:01이알로퓨리놀에의한 SCAR 발생과강한연관성을보인다는것을보고하였다 (odds ratio [OR] = 580.3) [24]. 한국사람을대상으로한환자- 사례연구에서도 HLA-B*58:01이알로퓨리놀에의한 SCAR 발생과강한연관성을보였으며 (OR = 97.8) 다른아시아지역에서유사한결과들이보고되었다 [25]. 반면유럽과일본에서는알로퓨리놀에의한 SCAR 환자의 70%, 40% 에서만 HLA-B*

8 - 대한내과학회지 : 제 87 권제 6 호통권제 652 호 :01 양성을보였다 [16]. 그러나유럽이나일본에서 B*58:01 의빈도가매우낮은점을감안하면의미있는소견이아닐수없다. 이렇듯 B*58:01이알로퓨리놀에의한 SCAR 발생과관련이있지만, B*58:01 양성자라고하여모두알로퓨리놀복용후 SCAR 를경험하는것은아니다. 한국인에서알로퓨리놀을복용한만성신부전환자에서 HLA 유전자형데이터를활용하여후향적코호트분석을한결과, HLA-B*58:01이양성인만성신부전환자가알로퓨리놀을복용할경우 18% 에서 SCAR 가발생하였다 [26]. 그러나이수치는전체대상자에서는 SCAR 발생률 2% 보다무려 9배가높으며, HLA-B* 58:01 음성인경우에는한명도 SCAR 가발생하지않았다는사실은향후맞춤치료의표지자로서 B*58:01의유용성을강력히시사한다. Shiohara 등 [15] 의일본연구진은일찍이 HHV-6 재활성화가약물과민반응증후군의병인기전과연관성을가진다고보고, 이를 DiHS의진단기준에포함시켰다. 실제로약발진과바이러스감염때보이는발진은육안적으로쉽게구분이되지않으며, 약물알레르기와여러가지연관성을보인다. 바이러스와약발진간에연관성을나타내는실례로 Epstein-Barr 바이러스에의한전염성단핵구증 (infectious mononucleosis) 의급성기에 ampicillin을투여하면피부발진이유발되는데, 나중에회복후에다시 ampicillin을투여하면발진이재현되지않아이러한발진이약제단독에의해서생기는것이아니라바이러스활성화가약발진에기여할가능성을시사하였다. 이밖에도 HIV 환자의경우약발진의발생빈도가정상인에비해높은데, 이경우에도체내바이러스감염상태가약발진의발생에관여하기때문이아닐까추정한다. HHV-6 는 herpesviridae에속하는이중나선 DNA 바이러스로, 한번감염되면평생잠복감염상태로남아있게되어성인의 90% 에서 HHV-6를무증상잠복감염상태로가지고있다고추정된다. 초감연은 3-4세경돌발진 (exanthema subitum) 으로나타나는데, 갑작스런고열과함께체간에반구진의발진이나타난다. DRESS/DiHS 환자의경우증상이발생하고 2-4주후에 HHV-6의재활성화가흔히관찰되는데, HHV-6의재활성화에뒤이어 EBV, CMV 재활성화가뒤따르기도한다. 일부에서는약제에의한면역반응이단핵골수구성전구세포를증가시키며, 이들세포가 2차적으로 HHV-6의재활성화와증식을촉진시키면서약물중단후에도지속적인과민반응증상 을나타나게할것이라고주장하기도하였으나, 아직까지명확한발생기전은규명되어있지않다 [15]. 치료 SJS와 TEN 일반적치료아직까지 SJS/TEN의병인기전이분명히밝혀져있지않아현재병인기전에특이적인치료는불가능하다. 따라서치료는주로대증치료가중심이된다 [27]. 자세한병력청취를바탕으로원인으로의심되는약제를즉시중단하는것이무엇보다도중요하다. 피부박리가체표면적의 30% 를넘는경우에는중환자실이나화상병동으로입원시켜피부박리에대해드레싱을실시하고, 피부손상에따른수분, 전해질및각종영양소의손실에대해적극적으로교정해야한다. 광범위한피부박리에는필연적으로감염이발생하게된다. 그러나초기부터광범위항생제의사용은감염의증상을가려감염조절에대한적절한판단을지연시킬수있기때문에추천되지않으며, 감염의증상이나징후가있을때감수성있는항생제를사용하도록한다. 국소적치료병변에대해항균구강액, 비부착성거즈등을사용하며, 수포액으로수포가팽팽해지면무균적으로수포를열어서수포를감압해주는것을고려해볼수있다. 결막염이나눈꺼풀염과같이눈을침범한경우에는반드시안과의사의진료를받아안검유착, 각막궤양등의안합병증으로시력저하나시력상실과같은심각한합병증을예방해야한다. 전신면역억제치료특이치료가없는탓에전반적인염증반응을약화시키기위해부신피질스테로이드를치료에사용한다. 그러나스테로이드사용의이점도있으나이에따른폐해도만만치않아스테로이드사용은아직까지논란의여지가있다. 보통증상발생최초 1주일간집중적으로사용하며, 그이후에는전신스테로이드의사용이상피재생을저해하여회복을더디게할수있으므로장기간사용은권장하지않는다. 스테로이드의사용은면역저하로이어질수있어, 외부세균에대한 1차방어막인피부가손상되어감염에취약한 SJS와 TEN 환자들에게패혈증의위험을더욱심화시킨다. 스테로이드에잘반

9 - 양민석외 2 인. 약물에의한중증피부반응 - 응하지않는환자들에게는각질세포의자멸사를멈추고항세균효과를기대하여정맥면역글로불린 (intravenous immunoglobulin) 을쓰는경우들이있으나, 아직까지정맥면역글로불린의치료효과는무작위대조시험으로증명된바가없으며, 용량이나용법도표준화되어있지않다. 281명의자료를분석한 EuroSCAR 연구에서도스테로이드나정맥면역글로불린치료가대증적지지치료보다우월한치료효과를입증하지못하였다. 그밖에종양괴사인자알파 (tumor necrosis factor alpha) 억제제나 N-acetylcystein, cyclosporin 들도치료제로시도된적이있다. DRESS DRESS 는 SJS나 TEN과는달리장기침범이주된문제이고, 다수의호산구염증과관련이있기때문에전신스테로이드사용이매우중요하고또효과적이다 [28]. DRESS 에서는피부병변이있더라도진피가외부로노출되는것이아니기때문에, 스테로이드를쓰더라도패혈증의위험이급격하게증가하지는않을것으로예상한다. DRESS 에서는프레드니솔론기준 mg/kg의스테로이드를사용해볼수있는데, SJS/TEN 에서초기일주일간사용후바로중단하는것을권장하는반면, DRESS 에서는스테로이드를빨리중단할경우급성증상이재발하는경우가빈번하기때문에 2-3개월에걸쳐천천히감량하는것이일반적이다. DRESS 에서정맥면역글로불린의사용은일반적으로는추천되지않는다. 결론 SJS과 TEN, DRESS는아직까지병태생리가명확하게밝혀지지않은중증의경과를보이는지연성약물과민반응으로서약물투여력과임상양상에의해임상적으로진단하기때문에, 임상의들이호발약제들과임상양상을숙지하여초기에의심하고약제를중단하는것이무엇보다도중요하다. 중심단어 : 스티븐스존슨증후군 ; 독성표피괴사용해 ; 약물과민반응증후군 REFERENCES 1. Harr T, French LE. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Chem Immunol Allergy 2012;97: Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993;129: Tohkin M, Kaniwa N, Saito Y, et al. A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients. Pharmacogenomics J 2013;13: Hung SI, Chung WH, Jee SH, et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics 2006;16: Yager JA. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a comparative review. Vet Dermatol 2014;25:406-e Chang YS, Huang FC, Tseng SH, Hsu CK, Ho CL, Sheu HM. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: acute ocular manifestations, causes, and management. Cornea 2007;26: Lebargy F, Wolkenstein P, Gisselbrecht M, et al. Pulmonary complications in toxic epidermal necrolysis: a prospective clinical study. Intensive Care Med 1997;23: Yang MS, Kang MG, Jung JW, et al. Clinical features and prognostic factors in severe cutaneous drug reactions. Int Arch Allergy Immunol 2013;162: Weinand C, Xu W, Perbix W, et al. 27 years of a single burn centre experience with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: analysis of mortality risk for causative agents. Burns 2013;39: Pichler WJ, Adam J, Daubner B, Gentinetta T, Keller M, Yerly D. Drug hypersensitivity reactions: pathomechanism and clinical symptoms. Med Clin North Am 2010;94: , xv. 11. Camous X, Calbo S, Picard D, Musette P. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: an update on pathogenesis. Curr Opin Immunol 2012;24: Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol 2013;68:693 e1-14; quiz Kim DH, Koh YI. Comparison of diagnostic criteria and determination of prognostic factors for drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome. Allergy Asthma Immunol Res 2014;6: Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome

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pissn: eissn: Allergy Asthma Respir Dis 6(3): , May ORIGINAL ARTICLE 전자의무기록을이 pissn: 2288-0402 eissn: 2288-0410 6(3):149-154, May 2018 https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.3.149 ORIGINAL ARTICLE 전자의무기록을이용한 DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 증후군탐색 강동윤, 1