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언정 정
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J. Fd Hyg. Safety Vol. 26, No. 1, pp. 43~48 (2011) Journal of Food Hygiene and Safety Available online at http://www.foodhygiene.or.

1 J. Fd Hyg. Safety Vol. 26, No. 1, pp. 43~48 (2011) Journal of Food Hygiene and Safety Available online at 이산화규소나노입자의마우스복강내주입에의한급성독성 차춘남 1 정원철 이여은 2 유창열 3 김곤섭 김의경 김석 이후장 * 경상대학교수의과대학생명과학연구소, 1 경상대학교산업시스템공학부공학연구원 2 경상대학교보건대학원환경보건학과, 3 경남도립남해대학인터넷정보학과 In vivo Acute Toxicity of Silicon Dioxide Nanoparticle to Mice after Intraperitonial Injection Chun Nam Cha 1, Won Chul Jung, Yeo Eun Lee 2, Chang-Yeul Yoo 3, Gon Sup Kim, Euikyung Kim, Suk Kim, and Hu Jang Lee* Research Institute of Life Sciences, College of Veterinary Medicine, Gyeongsang National University, Chinju , Korea 1 Engineering Research Institute, Department of Industrial Systems Engineering, Gyeongsang National University, 900 Gajwa-dong, Chinju , Korea 2 Department of Environmental Health, Graduate School of Public Health, Gyeongsang National University, Chinju , Korea 3 Department of Computer Information, Gyeongnam Provincial Namhae College, Namhae , Korea (Received February 15, 2011/Revised February 28, 2011/Accepted March 7, 2011) ABSTRACT - For the application of nano-sized material in various fields, the evaluation of nano-sized material toxicity is important. In the present study, various concentrations of 200 nm-sized silicon dioxide nanoparticle suspension were intraperitonially injected into mice to identify the toxicity of silicon dioxide nanoparticle in vivo. In the hematological analysis of group II treated with silicon dioxide nanoparticle 100 mg/kg body weight, lymphocytes and monocytes were significantly different compared to the control group. In group III treated with silicon dioxide nanoparticle 200 mg/kg body weight, lymphocytes, monocytes and hemoglobin were significantly different compared to the control group. In blood biochemical analysis of group III, the concentration of AST, ALT, BUN, and creatinine were significantly different compared to the control group. Histopathologic examination of the kidney indicated a mild injury only in mice received 200 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. According to the results of the present study, the significant differences in the hematological and blood biochemical analyses and abnormal histopathological findings in the mouse kidney may have been related to exposure to silicon dioxide nanoparticle. Key words : Silicon Dioxide nanopaticle, Acute toxicity, ICR mouse 나노기술 (Nanotechnology) 은 21세기의차세대산업혁명을주도할핵심기술로전자통신산업, 재료제조업, 의료생명공학, 식품, 항공우주등산업전반에걸쳐다양한분야에서개발과활용이증대되고있다 1). 나노기술은나노규모의크기에서나타나는물질즉, 나노물질의특이한성질을이용하는기술을지칭하며, 나노물질은 100 nm 이하의크기를갖는입자, 결정체, 섬유, 필름혹은합성물을의미한다 2). 나노 (nm) 는 10억분의 1을나타내는단위로고대그리스어인나노스 (Nanos) 에서유래되었으며, 1나노미 *Correspondence to: Hu Jang Lee, College of Veterinary Medicine, Gyeongsang National University, Chinju, , Korea Tel: , Fax: hujang@gnu.ac.kr 터 (nm) 의크기는 10억분의 1m로머리카락의굵기의약 8 만분의 1에해당된다 1). 전세계적으로미국을비롯한유럽연합, 일본, 독일, 영국등에서는국가나노기술개발정책을수립해진행중에있으며, 우리나라도 2001년 국가나노종합발전계획 을수립해진행중에있다 3). 세계모든나라들에서는경쟁적으로국가나노기술개발전략을수립하고막대한정부연구지원과개발을본격화하고있다. 2006년에전세계적으로나노기술의연구와개발에총 4조 6,810억달러를지출하였으며, 이중, 미국, 유럽연합, 그리고일본이각각 1조 3,510억달러, 1조 1,500 억달러, 그리고 9,800억달러를지출했던것으로보고되었다 4). 우리나라의경우, 2007년도에나노기술분야에대한 43

2 44 Chun Nam Cha, Won Chul Jung, Yeo Eun Lee, Chang-Yeul Yoo, Gon Sup Kim, Euikyung Kim, Suk Kim, and Hu Jang Lee 정부의투자는총 2,814억원으로선진국들에비해아직은매우부족한형편이다 3). 나노기술은이미전자기기, 자외선차단크림, 화장품, 식품그리고의료등에상용되고있어우리일상생활과밀접한관련을맺고있다 5). 미국의우드로윌슨국제센터 (WWICS) 의보고서에따르면 6), 나노기술이적용된소비제품은 580여개에달하며이들제품들중건강및운동관련제품은 356개 (61.4%) 로가장높은비율을차지하고있으며, 가정및정원관련제품은 67개 (11.6%), 식품및음료관련제품은 66개 (11.4%) 로나타나있다. 식품및음료관련나노제품들중, 보충제, 저장제, 요리용제품, 그리고식품이각각 58, 23, 14, 그리고 5% 를차지하고있는것으로보고하였다. 나노기술개발이전세계적으로본격화되고, 다양한분야에적용가능한나노물질의연구개발및생산가속화가진행됨에따라나노기술의사회적영향문제가최근의주요이슈로떠오르고있다. 이중에서도특히나노물질의인체및환경에대한유해성문제는가장핵심적인사안으로대두되고있다 7). 나노입자는의학적으로그리고환경적으로위험성을내포하고있다 8). 최근, 인체면역세포에미치는산화아연나노입자의영향에대한연구에서세포독성이확인되었으며 9), 몇몇나노입자들은동물실험에서뇌를포함하여전신에분포하며, 세포와조직내에침투하여생화학적손상을유발하는것으로보고되고있다 10-12). 현재, 미국식품의약품안전청은화장품이나자외선차단크림에함유된나노물질들이건강상에미치는위해들에대해연구를진행하고있다 13). 이산화규소나노입자는화학광택제, 약물, 화장품, 프린터토너, 니스, 그리고식품등의부형제등에적용되고있는가장일반적인나노물질중의하나이다 14,15). 이산화규소나노입자는생물의학분야에서피복제로사용되고있는데, 이는이산화규소나노입자가독성이없고, 기능성부여와생체분자결합과같은물질표면의변경이용이하기때문인것으로알려져있다 16-20). 그렇지만, 대부분의제조된나노입자들과마찬가지로이산화규소나노입자의독성평가에대한연구는아직초기상태에있다. 따라서본연구에서는식품및음료관련나노제품들에사용되고있어식품위생과안전성에영향을미칠수있는이산화규소나노입자의마우스에서의급성독성을확인하기위해이산화규소나노입자를마우스에투여하여독성영향을평가하였다. 사용하였다. 이산화규소나노입자는멸균생리식염수를이용하여 25 mg/ ml 농도로현탁시켜냉장보관하였다. 현탁액은사용전에초음파를이용하여균질화시킨다음멸균생리식염수를이용하여적정한농도로희석하여사용하였다. 실험동물 5주령 ( 평균체중, 18 ± 1.7 g) 의 ICR 마우스수컷 40마리를 ( 주 ) 양성 ( 용인 ) 에서구입하여실험에사용하였다. 마우스는 5마리씩을임의로선택하여케이지에분리하여, 1주일간의적응기간을거친후실험에사용하였다. 사육온도와습도는각각 22 ± 1.0 o C과 50 ± 10% 로하였으며, 12시간간격으로조명을조절하였으며, 환기는자동으로조절되는실험동물사육장치 (( 주 ) 쓰리샤인, 대전 ) 에서사육하였다. 사료는설치류형고형사료 ( 삼양사료 ( 주 ), 서울 ) 를자유급여하였고, 물은상수도를자유섭취시켰다. 본연구에서모든동물실험은경상대학교동물실험윤리위원회의승인 ( 승인번호, GNU-LA-36) 을얻어, 실험동물의사용과윤리에관한규정 에따라연구를수행하였다. 실험군및약물투여실험군의구성은마우스 40마리를무작위법으로각군당 10마리씩으로분류한다음, 각군간의체중을고르게하여대조군, 실험군 I, 실험군 II 그리고실험군 III으로구성하였고, 대조군은생리식염수를, 실험군은이산화규소나노입자현탁액을각각 50, 100, 그리고 200 mg/kg의 3 용량단계로복강에투여하였다. 혈액학적검사혈액학적검사를위해, 시험물질을투여한다음, 24시간후에심장천공법으로혈액을채혈하여 EDTA tube (BD vaccutainer, USA) 에넣어보관하면서자동혈구계산기 (Advia 120 hematology analyzer, Bayer, USA) 를이용하여적혈구수 (RBC, red blood cell), 총백혈구수 (WBC, white blood cell), 적혈구용적율 (HCT, hematocrit), 혈색소 (Hb, hemoglobin), 호중구 (neutrophils), 호산구 (eosinophils), 호염기구 (basophils), 림프구 (lymphocytes), 단핵구 (monocytes) 의백분율, 평균적혈구용적 (mean corpuscular volume, MCV), 평균적혈구혈색소량 (mean corpuscular hemoglobin, MCH), 평균적혈구혈색소농도 (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC), 그리고혈소판수 (platelets) 등을측정하였다. 재료및방법 실험물질이산화규소나노입자의표준품으로는입자크기가 100 nm 인 silicon dioxide 를 ( 주 ) 바이테리얼즈 ( 서울 ) 에서구입하여 혈액생화학적검사혈액생화학적검사를위해심장천공법으로채혈한혈액으로부터혈청을분리하여자동생화학분석기 (Hitachi 911 chemistry analyzer, Hitachi, Japan) 를이용하여간세포와근육손상의지표인 AST (aspartate amino-transferase), 간세포

3 In vivo Acute Toxicity of Silicon Dioxide Nanoparticle to Mice after Intraperitonial Injection 45 손상의지표인 ALT (alanine transaminase), 신장기능지표인 BUN (blood urea nitrogen) 과 Cr (creatinine) 을측정하였다. 병리조직학적검사부검시이산화규소나노입자의 target 장기인간과신장에대한육안검사를실시하였으며, 이들장기를적출하여 10% formalin 용액에고정하였다. 통상적인조직처리과정을거쳐 paraffin에포맷한다음, 포맷조직을박절한후, Hematoxylin & Eosin 염색을실시하여광학현미경하에서병리조직학적검사를실시하였다. 통계학적분석결과에대한통계적처리는 Sigma plot (Systat Software Inc., USA) 을이용하여 student's t-test로실시하였으며, p < 0.05일때, 유의한차이가있는것으로간주하였다. 결과및고찰 일반증상시험물질인이산화규소나노입자를농도별 (0, 50, 100, 200 mg/kg) 로복강내투여한마우스에서시험물질투여로인한일반증상은관찰되지않았으며, 사망및빈사동물또한발생하지않았다. 혈액학적변화 Table 1 은대조군과이산화규소나노입자를투여한실험 군의혈액중혈액학적지표들에대한변화를나타낸것이다. Group I은대조군과같이혈액지표들이모두정상범위내의값을나타내었다. Group II와 III의경우, lymphocyte 는정상범위를벗어나대조군과비교하여통계적으로유의성있게감소하였으며 (p < 0.05), monocyte는대조군과비교하여통계적으로유의성있게증가하였다 (p <0.05). Hemoglobin은 group III에서만대조군과비교하여통계적으로유의성있게증가하였다 (p <0.05). 이산화규소나노입자를 100 mg/kg 농도로투여한 group II에서마우스의혈액학적수치는 lymphocyte와 monocyte 를제외하고는대부분정상범위내의수치를나타내어용량상관성을확인할수없는관계로, 실험물질투여로인한독성학적변화로판단되지않았으며, 이산화규소나노입자 200 mg/kg 농도로투여한 group III에서의마우스의혈액학적수치도 lymphocyte, monocyte, 그리고 hemoglobin을제외한대부분의혈액학적지표들은모두정상범위내의값을나타내어실험물질투여로인한독성학적영향이미약한것으로판단되었다 21). 혈액생화학적변화 Table 2는무투여대조군과이산화규소나노입자를투여한실험군의혈액중간과신장에관련된혈액생화학적지표들에대한변화를나타낸것이다. Group I은혈액생화학적지표들이모두정상범위내의값을나타내어, 대조군과유의한차이를보이지않았다. Group II의경우에는혈액생화학적지표들의대부분이정 Table 1. Hematology of mice treated with SiO 2 nanoparticle for 24h Parameters 1) Normal range Experimental group 2) Control Group I Group II Group III WBC(10 3 /µl) ± ± ± ± 0.83 Eosinophils(%) < ± ± ± ± 0.04 Basophils(%) ± ± ± ± 0.08 Lymphocytes(%) ± ± ± 3.25 * 60.0 ± 6.53 * Monocytes(%) ± ± ± 3.25 * 08.9 ± 2.41 * RBC(10 6 /µl) ± ± ± ± 2.69 Hematocrit(%) ± ± ± ± 1.47 Hemoglobin(g/dL) ± ± ± ± 0.51 * MCV(fL) ± ± ± ± 2.34 MCH(pg) ± ± ± ± 0.41 MCHC(g/dL) ± ± ± ± 1.68 Platelets(10 3 /µl) 600-1, ± ± ± ± ) WBC, white blood cells; RBC, red blood cells; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuscular hemoglobin; MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration 2) Control, group I, group II and group III are intraperitonially administered with the concentration of SiO 2 nanoparticle 0, 50, 100, and 200 mg/kg body weight, respectively *p < 0.05 compared to control

4 46 Chun Nam Cha, Won Chul Jung, Yeo Eun Lee, Chang-Yeul Yoo, Gon Sup Kim, Euikyung Kim, Suk Kim, and Hu Jang Lee Table 2. Blood biochemistry of mice treated with SiO2 nanoparticle for 24h Experimental group2) Parameters1) Normal range Control Group I Group II Group III AST(IU/L) ± ± ± ± 53.4* ALT(IU/L) ± ± ± 2.43* ± 3.06* BUN(mg/dl) ± ± ± ± 1.72* Creatinine(mg/dl) ± ± ± ± 0.18* 1) AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase; BUN, blood urea nitrogen. Control, group I, group II and group III are intraperitonially administered with the concentration of SiO2 nanoparticle 0, 50, 100, and 200 mg/kg body weight, respectively.) *p < 0.05 compared to control 2) 상범위 내의 값을 나타내었으나, 간 기능진단 지표인 ALT 값이 정상범위 이하로 나타나 대조군과 비교하여 통계적으 로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). Group III의 경우에는 모든 혈액생화학적 지표들이 정상범위 내의 값을 벗어났으 며, 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내 었다(p < 0.05). Nishimori 등 (2009)22)는 70 nm 크기의 이산화규소 나노 입자를 각각 30, 50 mg/kg 농도로 마우스의 정맥을 통해 하 루에 두 번 4주 동안 투여하여 마우스에서 이산화규소 나 노입자에 의한 만성독성에 따른 조직학적 분석을 수행하였 다. 이 결과, 70 nm 크기의 이산화규소 나노입자를 각각 30, 50 mg/kg 농도로 투여한 군에서 모두 간 기능지표인 ALT 값이 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보여, 본 연구의 결과와 일치하는 경향을 나타내었다. 이산화규소 나노입자 100과 200 mg/kg 농도로 투여한 group II와 III에서 간의 기능진단 지표인 ALT의 농도가 대 조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보여 이산화 규소 나노입자 투여로 인한 독성학적 변화로 판단된다. 또 한, group III의 경우, 간과 신장 기능진단 지표인 AST, ALT, BUN, 그리고 creatinine의 농도가 정상범위를 벗어나 이산 화규소 나노입자의 투여에 따른 독성학적 변화로 판단된다21). Cho 등 (2009)23)은 입자크기가 다른 이산화규소 나노입자 Fig. 1. Histopathological findings of liver after silicon dioxide nanoparticle administration at 24 h. H & E, 100. A, control group, showing normal structure; B, group I administrated with 50 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. Notice no obvious changes; C, group II administrated with 100 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. Notice no obvious changes; D, group III administrated with 200 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. Notice mild hepatocytes swelling.

In vivo Acute Toxicity of Silicon Dioxide Nanoparticle to Mice after Intraperitonial Injection 47 를 마우스의 정맥을 통해 50 mg/kg의 농도로 투여한 후, 이 산화규소의 조직내 분포와 배설에 미치는 입자크기의 영향 을 확인하기 위한 실험을 수행하였다.

5 In vivo Acute Toxicity of Silicon Dioxide Nanoparticle to Mice after Intraperitonial Injection 47 를 마우스의 정맥을 통해 50 mg/kg의 농도로 투여한 후, 이 산화규소의 조직내 분포와 배설에 미치는 입자크기의 영향 을 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이 결과, 100 nm 크 기의 이산화규소 나노입자를 투여한 실험군에서, 12시간 후 에 간에서 염증반응이 대조군과 비교하여 통계적으로 유의 성 있게 증가하여, 본 연구의 결과와 일치하는 경향을 나타 내었다. 병리조직학적 관찰 Fig. 1은 이산화규소 나노입자의 급성독성을 확인하기 위 해 여러 농도로 복강에 투여한 후, 투여 농도 group 별로 간 조직에 대해 병리조직학적 관찰을 나타낸 것이다. 무투 여 대조군(A)과, 이산화규소 나노입자 50 mg/kg을 투여한 group I (B) 그리고 이산화규소 나노입자 100 mg/kg을 투 여한 group II (C) 사이에서는 아무런 차이를 발견할 수 없 었다. 반면에, 이산화규소 나노입자 200 mg/kg을 투여한 group III (D)의 경우에서는 간 조직의 미약한 부종이 관찰 되었으나, 이산화규소 나노입자의 독성작용에 의한 급격한 변화는 관찰되지 않았다. Fig. 2는 이산화규소 나노입자의 급성독성을 확인하기 위 해 여러 농도로 복강에 투여한 후, 투여 농도 group 별로 신장 조직에 대해 병리조직학적 관찰을 나타낸 것이다. 정 상조직의 구조와 같은 형태를 나타내는 무투여 대조군(A) 과, 이산화규소 나노입자 50 mg/kg을 투여한 group I (B) 그리고 이산화규소 나노입자 100 mg/kg을 투여한 group II (C) 사이에서는 아무런 차이를 발견할 수 없었다. 반면에, 이산화규소 나노입자 200 mg/kg을 투여한 group III (D)의 경우에서는 상피조직의 팽대와 미약한 출혈소견 등이 관찰 되었다. 이는 이산화규소 나노입자의 급성독성작용에 의한 것으로 사료된다. 이상의 연구 결과로부터, 이산화규소 나노입자의 마우스 복강 투여에 따른 혈액학적, 혈액생화학적 검사에서 group II와 III에서 일부지표들이 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 간과 신장의 병리조직학적 검사 에서는 group III에서 미약한 독성영향을 나타내었다. 따라서 향후, 이산화규소 나노입자에 대한 장기적인 연 구를 통해 독성영향 및 작용기전을 규명할 필요가 있는 것으로 사료된다. 요 약 본 연구는 이산화규소 나노입자의 급성독성을 확인하기 위해 여러 농도로 마우스의 복강에 주사한 다음 24시간 후 에, 혈액학적, 혈액생화학적, 그리고 병리조직학적인 검사 Fig. 2. Histopathological findings of kidney after silicon dioxide nanoparticle administration at 24 h. H & E, 100. A, control group, showing normal structure; B, group I administrated with 50 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. Notice no obvious changes; C, group II administrated with 100 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. Notice no obvious changes; D, group III administrated with 200 mg/kg silicon dioxide nanoparticle. Notice mild tubules dilatation and hemorrhage (arrow points) in some areas.

6 48 Chun Nam Cha, Won Chul Jung, Yeo Eun Lee, Chang-Yeul Yoo, Gon Sup Kim, Euikyung Kim, Suk Kim, and Hu Jang Lee 를수행하였다. 혈액학적검사에서, group II (100 mg/kg 이산화규소나노입자 ) 에서는 lymphocyte와 monocyte의수치가대조군과비교하여통계적으로유의한차이를나타내었으며 (p < 0.05), group III (200 mg/kg 이산화규소나노입자 ) 에서는 lymphocyte, monocyte, 그리고 hemoglobin의수치가대조군과비교하여통계적으로유의한차이를나타내었다 (p < 0.05). 혈액생화학적검사에서, group II의경우에는 ALT가, group III의경우에는 AST, ALT, BUN, 그리고 creatinine이대조군과비교하여통계적으로유의한차이를나타내었다 (p < 0.05). 병리조직학적관찰에서는, group III 의간과신장조직에서미약한독성작용이관찰되었다. 향후, 이산화규소나노입자에대한장기적인연구를통해독성영향및작용기전을규명할필요가있는것으로사료된다. 참고문헌 1. 임종환. 식품포장과나노기술. 식품과학과산업, 41, (2008). 2. Lison, D., Thomassen, L.C., Rabolli, V., Gonzalez, L., Napierska, D., Seo, J.W., Kirsch-Volders, M., Hoet, P., Kirschhock, C.E. and Martens, J.A. Nominal and effective dosimetry of silica nanoparticles in cytotoxicity assays. Toxicol. Sci. 104, (2008). 3. 이호성. 우리나라나노기술분야정책및발전계획. 물리학과첨단기술, 17, (2008). 4. Roco, M.C. National nanotechnology initiative - past, present, future. In: Handbook of nanoscience, engineering and technology, 2nd Ed., Goddard, W., Brenner, D., Lyshevski, S. and Iafrate, G. (eds.), CRC Press, Florida, pp (2007). 5. Nel, A., Xia, T., Madler, L. and Li, N. Toxic potential of materials at the nanolevel. Science 311, (2006). 6. Woodrow Wilson International Center for Scholars (WWICS). A nanotechnology consumer products inventory, WWICS, Project on emerging technologies Available from: Accessed September 24, Kim, J.S., Yoon, T.J., Yu, K.N., Kim, B.G., Park, S.J., Kim, H.W., Lee, K.H., Park, S.B., Lee, J.K. and Cho, M.H. Toxicity and tissue distribution of magnetic nanoparticles in mice. Toxicol. Sci. 89, (2006). 8. Mnyusiwalla, A., Daar, A.S. and Singer, P.A. Mind the gap : science and ethics in nanotechnology. Nanotechnology 14, R9 R13 (2003). 9. Hanley, C., Thurber, A., Hanna, C., Punnoose, A., Zhang, J. and Wingett, D.G. The influences of cell type and ZnO nanoparticle size on immune cell cytotoxicity and cytokine induction. Nanoscale Res. Lett. 4, (2009). 10. Das, S., Mandal, A.K., Ghosh, A., Panda, S., Das, N. and Sarkar, S. Nanoparticulated quercetin in combating age related cerebral oxidative injury. Curr. Aging Sci. 1, (2008). 11. Sharma, H.S., Hussain, S., Schlager, J., Ali, S.F. and Sharma, A. Influence of nanoparticles on blood-brain barrier permeability and brain edema formation in rats. Acta Neurochir. Suppl. 106, (2010). 12. Liu, H., Ma, L., Zhao, J., Liu, J., Yan, J., Ruan, J. and Hong, F. Biochemical toxicity of nano-anatase TiO2 particles in mice. Biol. Trace Elem. Res. 129, (2009). 13. U. S. Food and Drug Administration (FDA). Nanotechnology: A report of the U. S. Food and Drug Administration nanotechnology tesk force. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, pp (2007). 14. Vallet-Regi, M., Balas, F., and Arcos, D. Mesoporous materials for drug delivery. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 46, (2007). 15. Lin,W., Huang, Y.W., Zhou, X.D. and Ma, Y. In vitro toxicity of silica nanoparticles in human lung cancer cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 217, (2006). 16. Yang, X., Liu, J., He, H., Zhou, L., Gong, C., Wang, X., Yang, L., Yuan, J., Huang, H., He, L., Zhang, B. and Zhuang, Z. SiO 2 nanoparticles induce cytotoxicity and protein expression alteration in HaCaT cells. Part. Fibre. Toxicol. 7, 1-12 (2010). 17. Slowing, I.I., Trewyn, B.G., Giri, S. and Lin, V.S.-Y. Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery and biosensing applications. Adv. Funct. Mater. 17, (2007). 18. Wei, H., Zhou, L., Li, J., Liu, J. and Wang, E. Electrochemical and electrochemiluminescence study of Ru(bpy)(2+)3- doped silica nanoparticles with covalently grafted biomacromolecules. J. Colloid Interface Sci. 321, (2008). 19. Loo, C., Lowery, A., Halas, N., West, J. and Drezek, R. Immunotargeted nanoshells for integrated cancer imaging and therapy. Nano Lett. 5, (2005). 20. Santra, S., Zhang, P., Wang, K., Tapec, R. and Tan, W. Conjugation of biomolecules with luminophore-doped silica nanoparticles for photostable biomarkers. Anal. Chem. 73, (2001). 21. Wolford, S.T., Schroer, R.A. and Gohs, F.X. Reference range data base for serum chemistry and hematology values in laboratory animals. J. Toxicol. Environ. Health 18, (1986). 22. Nishimori, H., Kondoh, M., Isoda, K., Tsunoda, S., Tsutsumi, Y. and Yagi, K. Histological analysis of 70-nm silica particles-induced chronic toxicity in mice. Eur. J. Pharm. Biopharm. 72, (2009). 23. Cho, M., Cho, W.S., Cho, M., Kim, S.J, Han, B.S., Kim, S.H., Kim, H.O., Sheen Y.Y and Jeong, J. The impact of size on tissue distribution and elimination by single intravenous injection of silica nanoparticles. Toxicol. Lett. 189, (2009).

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