제 6 주차 : 16 장계속 피루브산형성과함께추가의 ATP 가생성된다 *3-PG 2-PG (by phosphoglycerate mutase): 효소의 histidine 잔기가인산화된상태로반응 에참여. Enz-his-P + 3-PG Enz-his + 2,3-BPG Enz

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웅 돈
5 years ago
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1 제 6 주차 : 16 장계속 피루브산형성과함께추가의 ATP 가생성된다 *3-PG 2-PG (by phosphoglycerate mutase): 효소의 histidine 잔기가인산화된상태로반응 에참여. Enz-his-P + 3-PG Enz-his + 2,3-BPG Enz-his-P + 2-PG 의순서로일어나며 2,3-BPG 가중간물질로생성 *2-PG Phosphoenolpyruvate (PEP) + H 2 O (by enolase): 2-PG 의탈수반응으로생성되는 phosphoenolpyruvate (PEP) 는가수분해반응의 ΔG o 이 -15 kcal mol -1 인고에너지인산화합물인데 PEP 가높은인산기이동포텐셜을가지는이유는주로그다음에일어나는 enol ketone 전 환반응 (tautomerization) 의큰추진력에서생긴다 ((PEP ATP+Pyruvate (enol) Pyruvate (ketone)) *PEP + ADP + H + Pyruvate + ATP (by pyruvate kinase) *2-PG PEP Pyruvate의과정을출발물질인 2-PG와최종산물 pyruvate의산화정도를비교해보면 3번탄소는더환원되었고 2번탄소는더산화되었음을볼수있다. 즉분자내산화 = 환원반응이일어났는데생물들은이때의산화반응시방출되는에너지를낭비하지않고 PEP의높은인산기이동포텐셜로보존했다고볼수있다 글루코스가피루브산으로전환할때두분자의 ATP 가생산된다 * 해당과정의알짜반응 (net reaction) 은 : Glucose + 2 Pi +2 ADP + 2 NAD + 2 Pyruvate + 2 ATP + 2NADH + 2H + + 2H 2 O 피루브산의대사에서 NAD + 가재생된다 다 * 해당과정을계속돌리기위해서는해당과정중에생기는 NADH 로부터 NAD + 를재생시켜야한 * 호기성세포에서는 NADH의전자를미토콘드리아로넘겨전자전달사슬계로인계하면서 NAD + 재생 ( 궁극적으로는산소분자에전달 ) * 혐기성조건에서는주로두가지형태의발효의마지막반응들에의해이재생이이루어짐 : 1. 에탄올발효로에너지를얻는효모와일부다른미생물에서는 pyruvate decarboxylase에의해촉매되는피루브산의탈탄산반응의생성물인 acetaldehyde에 NADH가전자를주어 alcohol 이생기고 NAD + 가재생된다 Pyruvate acetaldehyde + CO 2 by pyruvate decarboxylase

2 Acetaldehyde + NADH ethyl alcohol + NAD + by alcohol dehydrogenase ( 가역반응을모두촉 매하지만효소의이름은역반응에근거하여붙여졌다 ). 따라서에탄올발효의알짜반응은 : Glucose + 2 Pi + 2 ADP + 2 H 2 ethanol + 2 CO ATP + 2 H 2 O 2. 락트산 ( 젖산 ) 발효에서는 NADH 가피루브산을직접환원시켜락트산을발효산물로생 성시키고 NAD + 를재생시킨다. 젖산발효는많은미생물들과격렬하게운동하는사람의근육세포 에서도일어난다. 젖산발효의알짜반응은 : Glucose + 2 Pi + 2 ADP 2 lactate ( 젖산 ) + 2 ATP + 2 H 2 O * 이들발효과정에서는마지막의환원과정들로인해과정전체로볼때는알짜산화 - 환원반응 이일어나지않는셈이다 * 호기성세포들에서의피루브산은탈탄산반응후 acetyl CoA 로변화여 TCA cycle 로들어가는것 이다 : Pyruvate + NAD + + CoA Acetyl CoA + CO 2 + NADH + H + 발효는산소가없는조건에서유용한에너지를공급한다 * 다양한미생물들에의해다양한발효과정이수행되어우리에게다양한식품들, 주정의원료 ( 알코올발효 ) 등을제공한다. 발효로살아가는이런생물체들이 ATP 를얻는실제과정은해당이고 계속해당을돌리기위해서는 NAD + 의재생이필요하니까어쩔수없이발효의마지막과정을수행 NAD + 결합자리는많은탈수소효소들에서비슷하다 * 해당의 3 탈수소효소들과다른경로의탈수소효소들에서 NAD + - binding domain 들의구조가 거의비슷한데이는이들효소들이하나의공통된조상효소에서유래한것임을보여준다 프룩토스와갈락토스는해당의중간물질로전환한후해당으로들어간다 * 간에서는 : Fructose F-1-P DHAP + GA GAP 해당과정으로투입 다른조직에서는 : Fructose F-6-P 해당으로직행 *Galactose Gal-1-P by galactokinase Gal-1-P + UDP-glucose UDP-galactose + Glu-1-P by 갈락토스 1- 인산유리딜기이동효소 Glu-1-P G-6-P by phosphoglucomutase UDP-galactose UDP-glucose by UDP-Gal 4-epimearse 이런일련의과정덕택으로생긴 G-6-P 는해당과정으로투입

3 많은성인들은젖당가수분해효소가결핍되어서우유에대한과민성을보인다 *Lactose ( 젖당 ) 은 lactase 에의해 glucose 와 galactose 로가수분해되는데많은성인들에서는 이효소가결핍되어젖당을대사할수없으면장관의미생물들이이를젖산으로발효시키고또한 메탄과수소가스를발생하여이들가스들로속이불편하고젖산의삼투현상으로설사를하게된다 갈락토스 1- 인산유리딜이동효소 가없으면갈락토스는매우유독하다 *Galactose 대사의손상으로갈락토스의혈중농도가높아진것을갈락토스혈증 (galactosemia) 이라고하는데이는또다른우유대사장애의일종이다. 이증상은주로 Gal-1-P 를 Glu-1-P로변환시켜주는 Gal-1-P uridyltransferase 유전자의결함때문이다. 갈락토스혈증은간질환과백내장등을유발할수있는데백내장의유발은수정체에서갈락토스의환원으로부터생기는갈락티톨의삼투작용에의하여물이수정체안으로확산하여발생한다 16.2 해당경로는엄격하게조절된다 * 대사경로들에서실질적으로비가역적인반응들을촉매하는효소들은조절의 target이되는데해당에서는 hexokinase, phosphofructokinase (PFK), 그리고 pyruvate kinase들에의해서촉매되는반응들이거의비가역적이고따라서이들효소들이 allosteric regulation, covalent modifications에의한활성도의조절뿐아니라개중에는이들효소단백질의양이유전자발현의조절로인해조절되는등다양한방법들에의해조절된다 근육에서의해당은 ATP 의수요에부응하기위하여조절된다 * 골격근육조직세포에서의해당은주로근육수축을위한 ATP 를공급하는것이주목적이기때 문에근육에서의해당의일차적조절은세포의에너지상태 (ATP/AMP ratio) 에의한다. 주요조절 기작을보면 : 1. Phosphofructokinase (PFK): 해당과정의개입단계 (committed step: 어떤특정회로로만이끄는물질이생성되는최초의단계로서거의비가역적인반응임 ) 를촉매하는효소이기때문에경로전체에서가장중요한조절의포인트이다. 낮은에너지부하 (low ATP/AMP) 는이효소를활성화시키고높은에너지상태는이효소의활성을억제하는데이는 allosteric regulator site에 ATP가붙느냐, 아니면 AMP가붙느냐에따라활성부위의구조변화가달리일어나효소의활성이조절되기때문이다. 낮은 ATP 농도하에서는기질농도에따른반응속도의그래프가 hyperbolic curve의모양을보이나높은농도의 ATP하에서는 S자모양의 curve (sigmoidal curve) 를보인다. ph의감소도 ATP에의한이효소의활성억제효과를증가시킴으로써운동에의하여생성된젖산으로낮아진 ph는이효소를억압함으로써해당을억압하고따라서더이상의과도한운동으로인한근육의손상을방지한다 ( 한마디로 ATP와낮은 ph는이효소의저해제들이고 AMP는활성조절제이다 )

4 2. Hexokinase: 이것이해당의첫번째단계이기는하지만개입단계는아니다. 왜냐하면이단계에서생성되는 G-6-P는해당으로만쓰이는것이아니고 pentose phosphate pathway 등으로도쓰이는물질이기때문이다. 자신의촉매생성물인 G-6-P에의해생성물저해 (product inhibition) 을받는다. 따라서세포의에너지상태에따라 PFK가저해를받으면 F-6-P가축적되고이는 G-6- P의농도증가로이어져 hexokinase의활성도저해된다 ( 한마디로자기의생성물인 G-6-P가저해제 ) 3. Pyruvate kinase: 이효소역시세포의높은에너지상태에서는 ATP에의해 allosteric inhibition을받게되며 alanine도 allosteric inhibitor로작용하는데이는세포내에생합성에필요한전구물질들이풍부함을신호하는것이다 ( 해당과정은에너지추출과정, 즉이화과정의의미도있지만생합성을위한전구체들을공급하는동화과정의중요성도함께지니는 amphibolic pathway라는점을상기하시오 ). 이효소는 F-1,6-BP에의해활성화됨으로써신호들에의해서가속되는해당과정의속도와보조를맞춘다 ( 한마디로 F-1.6-BP는활성조절제, ATP와알라닌은저해제 ) 간에서의해당조절은간의생화학적융통성 ( 다양성 ) 을잘나타낸다 * 간은혈중 glucose level을유지하기위해당 ( 포도당 ) 이풍부할때는 glycogen으로저장하고혈당이부족할때는저장 glycogen으로부터포도당을유리시켜혈액으로내보낸다. 뿐만아니라간은포도당신생합성, 지질생합성등많은생합성을위한환원력 (NADPH) 을생산하기위하여 glucose를이용한다 (via pentose phosphate pathway). 따라서간에서의해당의조절은이러한간의기능에맞추어져있다 1. PFK: 간의 PFK는 ATP 뿐만아니라 citrate ( 세포의생합성전구체들의양이풍부함을신호 ) 에의해서도저해된다. 반면에 AMP와 fructose-2,6-bisphosphate (F-2,6-BP) 에의해서는강하게활성화되는데모두 allosteric regulation에의해서다. F-2,6-BP는 F-6-P가높아지면제2의 F-6-P 인산화효소인 PFK-II에의해서 F-6-P로부터생성된다. 따라서혈중포도당이높아지면간에서의농도도높아지고결국 F-2,6-BP가높아지면서간에서의해당은증가한다. 이런현상을전진먹임자극 (feedforward stimulation) 이라하며이는되먹임저해 (feedback inhibition) 의반대개념인셈이다 ( 한마디로 F-2.6-BP와 AMP는간에서이효소의촉진제이고 ATP와시트르산은저해제 ) 2. Hexokinase: 근육에서와동일하게 product inhibition으로조절된다. 그런데간에는 glucokinase라는또다른동질효소 (isoenzyme: 동일반응을촉매하는다른효소단백질 ) 이있다. Glucokinase는기질인 glucose에대한친화력이낮아서 ( 높은 K M 값 ) 평소에는혈당이뇌나근육등다른조직세포들이이용하도록내버려두었다가식사뒤에이들말초조직들이이용하고도남는포도당이많이있어간에많은포도당이들어오면간의 hexokinase 만으로처리가안되면드디어이효소가기질에의해포화되어포도당을인산화시켜 G-6-P로만들고이들은대부분 glycogen 의합성이나 pentose phosphate pathway로쓰여생합성을위한환원력인 NADPH와오탄당 ribose를만드는데기여한다. 췌장 (pancreas) 에도이 glucokinase가존재하는데이로인해 G-6-P가

5 증가하면 insulin 을분비하기위한것이다. 여기서분비된인슐린은간에서 glycogen 합성의신호 로작용한다 ( 한마디로자기의생성물인 G-6-P 가저해제. 간은 isoenzyme 인 glucokinase 도가짐 ) 3. Pyruvate kinase: 간의 pyruvate kinase는 L type이우세한동질효소이고근육에서는주로 M type의 pyruvate kinase가우세한데이들은 allosteric regulation에대해서는거의동일하게조절되지만 covalent modification ( 여기서는 phosphorylation) 에따른조절양상은다르다. 간의 pypyruva kinase (M type) 은인산화 / 탈인산화에의해활성도가조절되는반면에근육의 M type은그렇지않다. 저혈당신호에의해분비된 glucagon이라는호르몬에의해간세포내에서전달되는신호전달에의해 (camp가 2차전령 ) 어떤 protein kinase에의해이 pyruvate kinase가인산화되면할성이감소하면서간의해당과정은억압되며혈당은저혈당에의해굶고있는다른조직 ( 뇌, 적혈구, 근육등 ) 세포들에게포도당을양보한다. 여기에서보는것처럼많은경우동질효소 (isoenzyme) 들은동일반응을촉매하지만조절되는양상은그조직들의필요에따라다른모드로조절된다 ( 한마디로 F-1.6-BP는촉진제이고 ATP와알라닌은저해제라는것은근육에서와같으나간의 pyruvate kinase는호르몬작용에의한이효소의인산화 / 탈인산화에의해서도조절됨 ) 일련의포도당수송단백질들 ( 일련의포도당수송단백질들, a family of glucose transporters) 이 포도당이동물세포안으로들어가거나나가게한다 * 각조직에서는조직에특이한일련의포도당수송단백질들 (glucose transporters, GLUTs, 일 종의 isoenzymes) 이활동하는데 : 1. GLUT1 과 GLUT3: 거의모든포유동물의세포에존재 2. GLUT2: 간과체장의 β 세포에존재 3. GLUT4: 간과근육에존재 암과운동은비슷한방식으로해당에영향을준다 * 종양들에서는포도당흡수와해당과정이왕성하게증가되는데심지어호기적인조건하에서도포도당을젖산으로대사 ( 발효 ) 하는이른바호기성해당 (aerobic glycolysis, 또는 Warburg effect) 도일어난다. 종양세포들의이러한공격적인포도당흡수특성을이용하여비대사성의포도당유사물질이며양전자 (positron) 를방출하는방사능물질인 2-18 F-2-D-deoxyglucose ( 18 F-FDG) 를생체에투입하고이의조직내분포를 PET-CT 로영상화하여종양세포의분포를확인하는데유용하게응용하고있다 * 종양세포들은왜공격적으로포도당을흡수하고산화적인산화에비하여에너지적으로불리 한호기적해당을선호할까? 즉젖산발효를선호할까? 세가지가능한이유 : 1. 호기적해당에의해 분비되는젖산이면역체계를억제하고종양의침범을촉진가능 2. 공격적인해당 ( 발효 ) 과정으

6 로많은양의 G-6-P 가생성되고이것이 pentose phosphate pathway 로들어가세포생장에필요한 NADPH 와 ribose 를많이생산할수있기때문 3. 고형암이성장함에따라종양주위의산소농도가 떨어지는저산소증 (hypoxia) 이나타나는데발효과정을이용함으로써산소부족에대응할수있기때문 * 저산소증은결국에는종양주위의혈관생성 (angiogenesis) 을촉진하는데이는저산소증자체가 저산소증으로유도되는전사인자-1 (hypoxia-inducible transcription factor-1, HIF-1) 을안정화시키고활성화시킴으로써대부분의해당과정효소들과포도당운반체 (GLUTs) 유전자들의전사를촉진하여이들효소 ( 단백질 ) 들을많이생성하여포도당의흡수및해당과정을촉진할뿐만아니라종국에는혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 유전자의발현을촉진시켜혈관신생과정을촉진시키기때문이다. 일부항암제들의 target은바로이 angionenesis의저해제개발이다. * 신기하게도혐기적운동연습 ( 숨가쁘게하는운동 ) 도종양에서처럼 HIF-1 을활성화시켜혐기 적인 ATP 생성과혈관생성이촉진된다 - 훈련이운동능력을향상시킬수있다 ( 행동이생화학을변 화시킬수있다는하나의증거 )

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week_6-16장.hwp Chapter 16: 해당과글루코스신생합성 * 해당과정 (glycolysis) 은한분자의글루코스를두분자의피루브산 (pyruvate) 으로대사하는 10 여개의연속된반응들로이루어지고 2 분자의 ATP 가알짜로발생하는무산소성과정이다 * 이후 pyruvate 는주로세갈래경로를밟을수있는데 : 1. 유산소호흡 (aerobic respiration) 을하는세포에서는 acetyl