The Most Advanced Continuing Medical Education Service Vol. 15 No. 3 ( 통권 67 호 ) 2013 ISSN 심장과혈관 Cardiovascular Update 심부전치료의최신지견 Topic 1 새로

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1 The Most Advanced Continuing Medical Education Service Vol. 15 No. 3 ( 통권 67 호 ) 2013 ISSN 심장과혈관 Cardiovascular Update 심부전치료의최신지견 Topic 1 새로운약물 Topic 2 새로운 Device 치료 Topic 3 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 Topic 4 심부전환자의 Outpatient 관리

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4 편집위원장 정남식 연세대학교의과대학 편집위원 ( 가나다순 ) 고재기노영무박성하손대원유규형윤호중이해영임세중한주용 전북대학교의과대학세종병원심장내과연세대학교의과대학서울대학교의과대학한림대학교의과대학가톨릭대학교의과대학서울대학교의과대학연세대학교의과대학성균관대학교의과대학 Copyright 2013 Cardiovascular Update Editorial Board. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise without permission in written form from the copyright holder. This publication is published by MMK Co., Ltd.

5 심장과혈관 Cadiovascular Update 심장과혈관은 새로운임상지식, 증례를통한해설, 새로운치료지침, 그리고독자들이원하는분야의임상적주제를다루어개원의나전공의의교육에도움을주고자발간되는최신의학정보지입니다. 심장과혈관은 매호주요심혈관질환을주제로그에따른세부토픽을국내전문의가직접집필하고 10명의심장전문의로구성된편집위원회의감수를거쳐발행됩니다. 따라서 심장과혈관 은심혈관질환에대한최신지식의정기적전달로지속적의학교육 (Continuing Medical Education) 과정보교류에이바지하여심혈관질환의진료와처치에향상을기하고자합니다. 본지와관련하여기타문의사항이나건의사항이있으시면발행사인엠엠케이 커뮤니케이션즈 ( 주 ) 로연락하여주시기바랍니다. 발행사 : 엠엠케이커뮤니케이션즈 ( 주 ) 대표 : 이영화편집 : 디자인 : 주은주발행일 : 2013년 월 일 서울시강남구논현로 523 노바빌딩 3층 Tel : Fax : inquiry@mmk.co.kr 발행사 : 엠엠케이커뮤니케이션즈 ( 주 ) 대표 : 이영화편집 : 양관재, 남대영 / 디자인 : 홍선경, 주은주발행일 : 2013년 9월 30일서울시강남구논현로 523 노바빌딩 3층전화 : / 팩스 : inquiry@mmk.co.kr /

6 심부전치료의새로운약물요법및최근개발된 device 치료방법에대하여소개드립니다 권두언 심부전은적절한약물치료에도불구하고급성악화에의한재입원과사망이많은질환입니다. 노령인구의증가와심장질환치료의발전으로앞으로고령의심부전환자가빠르게증가할것이라예상됩니다. 이제심부전은의학적인측면뿐만아니라사회경제적인측면에서도중요한질환이되었습니다. 이에이번호에서는 심부전치료의최신지견 에대해살펴보았습니다. 심부전치료법에는금주, 금연, 운동과같은생활요법부터여러가지약물요법과심장이식등의방법이있습니다. 기존에사용되고있던약물외에도여러가지약물에대한연구가진행되고있으며, 현재임상적으로널리사용되고있는신약에대해소개해보았습니다. 현재까지심부전치료에알려진 device 치료는 CRT, VAD 등이있으나적응증이넓지않고비용이높아제한적으로사용되어왔습니다. 최근개발된 device 중에서비교적시술이용이하고긍정적인초기임상연구결과로향후심부전환자에게사용될가능성이높은새로운 device 치료들을소개하였습니다. 좌심실수축기능이보전된심부전 (HFpEF) 은임상적인중요성에도불구하고효과적인치료법에대해잘밝혀지지않고있습니다. 따라서 HFpEF 환자를대상으로시행되었던중요한임상연구와가능성이있는치료약제로대두되고있는약제에대한최근의연구결과를간단히살펴보았습니다. 더불어심부전환자의사망과재입원율을감소시키기위해퇴원후환자관리에대해알아보았습니다. 이번호에서살펴본심부전치료의새로운약물요법및 device 치료등이선생님들의실제임상진료에많은도움이될수있기를바랍니다. 편집위원장정남식

7 Topic 1. 새로운약물 8 정진옥 / 충남의대심장내과 Topic 2. 새로운 Device 치료 19 전희경 / 가톨릭의대순환기내과 Topic 3. 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 25 이선화 / 전북의대심장내과 Topic 4. 심부전환자의 Outpatient 관리 33 주승재 / 제주의대심장내과 Medical History. 인체순환의신비, 혈액 예병일 / 연세원주의대 39

8 TOPIC 1. 새로운약물 정진옥 충남의대심장내과 CARDIOVASCULAR UPDATE 서론 심부전의치료법은각각의심부전단계에따라가이드라인으로제시되어있으며, 일반적으로금주및금연, 운 동과같은생활요법부터안지오텐신전환효소 (ACE) 억제 제, 안지오텐신수용체차단제 (ARB), 베타차단제, 이뇨제, At Risk for Heart Failure STAGE A At high risk for HF but without structural heart disease or symptoms of HF e.g., Patients with: HTN Atherosclerotic disease DM Obesity Metabolic syndrome or Patients Using cardiotoxins With family history of cardiomyopathy structural heart disease STAGE B Structural heart disease but without signs or symptoms of HF e.g., Patients with: Previous MI LV remodeling including LVH and low EF Asymptomatic valvular disease Development of symptoms of HF digoxin 을포함한여러가지약물요법과심장이식이있 다 ( 그림 1). 그러나지난 10 여년간이러한약제외에도급 성및만성심부전을개선시킬수있는여러가지약물의 연구가진행되었으며, 현재몇몇약물들은임상적으로널 리사용되고있어이러한신약들에대하여간단히소개해 보고자한다. STAGE C Structural heart disease with prior or current symptoms of HF e.g., Patients with: Known structural heart disease and HF signs and symptoms HF pef HF r EF Heart Failure Refractory symptoms of HF at rest, despite GDMT STAGE D Refractory HF e.g., Patients with: Marked HF symptoms at rest Recurrent hospitalizations despite GDMT THERAPY Goals Heart healthy lifestyle Prevent vascular, coronary disease Prevent LV structural abnormalities Drugs ACEI or ARB in appropriate patients for vascular disease or DM Statins as appropriate THERAPY Goals Prevent HF symptoms Prevent further cardiac remodeling Drugs ACEI or ARB in appropriate Beta-blockers as appropriate In selected patients ICD Revascularization or valvular surgery as appropriate THERAPY Goals Control symptoms Improve HRQOL Prevent hospitalization Prevent mortality Strategies Identification of comorbidities Treatment Diuresis to relieve symptoms of congestion Follow guideline driven indications for comorbidities, e.g., HTN, AF, CAD, DM Revascularization or valvular surgery as appropriate THERAPY Goals Control symptoms Patient education Prevent hospitalization Prevent mortality Drugs for routine use Diuretics for fluid retention ACEI or ARB Beta-blockers Aldosterone antagonists Drugs for use in selected patients Hydralazine/isosorbide dinitrate ACEI and ARB Digoxin In selected patients CRT ICD Revascularization or valvular surgery as appropriate THERAPY Goals Control symptoms Improve HRQOL Reduce hospital readmissions Establish patients end of life goals Options Advanced care measures Heart transplant Chronic inotropes Temporary or permanent MCS Experimental surgery or drugs Palliative care and hospice ICD deactivation 그림 1. 심부전관리를위한 2013 ACCF/AHA 가이드라인 ACEI: indicates angiotensin-converting enzyme inhibitor, AF: atrial fibrillation; ARB: angiotensin-receptor blocker, CAD: coronary artery disease, CRT: cardiac resynchronization therapy, DM: diabetes mellitus, EF: ejection fraction, GDMT: guideline-directed medical therapy, HF: heart failure, HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction, HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction, HRQOL: health-related quality of life, HTN: hypertension, ICD: implantable cardioverter-defibrillator, LV: left ventricular, LVH: left ventricular hypertrophy, MCS: mechanical circulatory support, MI: myocardial infarction. 8

9 Aliskiren Aliskiren은레닌억제제 (direct renin inhibitor, DRI) 로레닌-안지오텐신-알도스테론시스템 (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) 의첫단계에서안지오텐시노겐을안지오텐신 I으로전환하는레닌을억제하는약물이다 ( 그림 2). 레닌은 RAAS cascade의속도결정단계 (rate limiting step) 에관여하는물질로서이단계를억제하는 DRI의사용은이론적으로 ACE 억제제및 ARB와는달리안지오텐신 I, II를동시에억제하는효과를가지며, aldosterone escape 현상을최소화할수있다. 임상전단계및초기임상연구들인관상동맥결찰모델, RAAS overexpression 모델등에서좌심실비후및리모델링, 폐울혈등의지표에있어긍정적인효과를나타냈으며, 이완기심부전에서도역시좋은효과를나타냈다. 신경호르몬성효과를연구한몇몇연구에서는 RAAS 를억제하는지표가 ACE 억제제인 ramipril이나 ARB인 losartan보다우수하다는결과를보였다. 하지만실제심부전환자를대상으로한연구결과는아직부족한실정이다. ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment) 연구는만성심부전환자를대상으로기존의 ACE 억제제 /ARB에 aliskiren 150 mg을병용투여하여위약군과비교하였고, 1차효능종말점이었던 BNP (B-type natriuretic peptide) 농도가유의하게낮았음을보고하였다. RAAS 차단시흔히발생하는부작용인저혈압이나고칼륨혈증, 신기능저하등은 aliskiren 병용투여군에서약간높았지만통계적으로유의한차이를보이지는않았다. 그러나연구기간이 3개월로비교적짧은기간내에평가가이루어졌다는단점을간과할수없다. 최근심근경색증후심부전이발생한환자들을대상으로한 ASPIRE (Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce Remodeling) 연구에서는 aliskiren 투여군및대조군에서심실기능의차이및경색크기등에서차이 TOPIC 1 새로운약물 Angiotensinogen (liver) Direct renin inhibitor Bradykinin peptides ACE inhibitor Angiotensin I Angiotensin II AT1 receptor blocker AT1 AT2 Aldosterone receptor antagonist Aldosterone 그림 2. RAAS와다양한약물학적차단포인트 ACE: angiotensin converting enzyme, AT: angiotensin 9

10 CARDIOVASCULAR UPDATE 가없었으며, aliskiren 투여군에서고칼륨혈증, 저혈압등의부작용이통계학적으로더많은빈도를보인다고보고하였다. 심혈관질환유병률이높은제2형당뇨병환자나신부전환자에게사용하는것은안전할것인가? ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio- Renal Endpoints) 연구에의하면 ACE 억제제혹은 ARB 를복용중인당뇨병환자에게 aliskiren을같이복용하게되면위약군에비하여신기능저하, 고칼륨혈증, 저혈압등이더많이발생하여주의를요하며같이사용하지않을것을권고하고있다. 이런연구결과는현재심부전환자에서 ACE 억제제인 enalapril과 DRI인 aliskiren의단독투여, 병용투여를비교하기위한 ATMOSPHERE (Aliskiren Trial of Minimizing OutcomeS for Patients with HEart failure) 연구와급성심부전환자를대상으로 aliskiren 병용투여와위약을비교한 ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) 연구가진행중으로그결과를확인해야할것으로생각된다. Ivabradine 휴식기심박수는고혈압이나관상동맥질환, 만성심부전과마찬가지로심혈관질환으로인한사망률및이환율증가의강력한예측인자로잘알려져있다. 심부전에서심박수의상승은초기에는저하된심박출량을보상해주는효과가있지만점차좌심실의충만장애를가져오며, 심근산소소모량을늘리고관상동맥의관류시간을감소시켜결국에는심부전악화에많은영향을끼친다. Ivabradine은베타차단제와는달리중심교감신경과심박출량, 심근수축력에영향을주지않으면서심박수만감소시키는선택적심박조절억제제 (selective inhibition of cardiac pacemaker [Iƒ]) 이다. 즉동방결절의 Iƒ current를억제하여심근수축력이나심근내전도에영향을주지않으면서선택적이면서도용량의존적으로심박수를감소시키는순수심박수저해제라고할수있다. Ivabradine을사용한대표적인연구로 SHIfT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) 연구를들수있다. 이연구는좌심실구혈률이 35% 미만인유증상의만성심부전환자들중동 Patients in heart-rate group (%) A Ivabradine group n=1, n= n=444 n=527 n= to to to Heart rate (bpm) B Placebo group Patients in heart-rate group (%) 50 n=1, n=375 n=469 n= n= to to to Heart rate (bpm) 그림 3. SHIFT 연구에서 28 일후목표심박수달성률 (A) ivabradine 군, (B) 위약군 10

11 성맥박이면서심박수가 70회 / 분이상인환자들을대상으로하였다. 임상가이드라인에따라표준심부전약제들을투여하였고, 심혈관사망과심부전으로입원하는경우를 1차목표로잡았다. 이연구에서 ivabradine을복용한환자의 70% 가 70회 / 분미만의심박수를보였다 ( 그림 3). Ivabradine을복용한환자들중치료시작 28일째에심박수가 60회 / 분미만인군에서 1차목표치 ( 심혈관사망률및심부전입원율 ) 가대조군에비하여낮았다. 그러나이러한 1차목표에서의통계적차이는대부분심부전입원율감소에의한효과였으며, 심혈관사망률의감소는오직초기심박수가 87회 / 분초과인환자군에서만나타났다. 결론적으로심부전에서흔하게나타나는심박수의증가가심부전의악화요인임은분명해보이지만, 이것이정말사망률감소에유의한효과가있는지에대한적절한답은제시하지못하였다고할수있다. 하지만그외다른소규모연구에서운동능력의개선을보고한바있으며, SHIFT의심초음파하위연구에서심구혈률의개선및 LVEDVI (left ventricular end diastolic volume index) 의개선이나 LVESVI (left ventricular end systolic volume index) 의감소등과같은결과를나타낸바있어특정환자군, 즉베타차단제의금기증 ( 만성폐쇄성폐질환, 저혈압 ) 이나불내성으로약물적정 (titration) 이안되는환자, 목표심박수에도달하지못하는환자의경우에는 ivabradine이적절한대안이될수있을것으로보인다. Nesiritide Nesiritide는재조합인간 BNP로서직접적인심근수축효과는없으나동정맥과관상동맥을확장시켜전부하및후부하를감소시킴으로써심박출량을증가시키는약제이며, 비보상성심부전환자를대상으로사용된다. 현재 2013 ACC/AHA 심부전가이드라인에서는 class IIb 로권고되고있다. Nesiritide는비슷한효과를보이는 nitroglycerin이나 nitroprusside에비하여유효반감기가더길기때문에저혈압과같은부작용이더오래갈수있는단점이있다. 또한 2011년에 N Engl J Med에보고된바에따르면급성비보상성심부전환자에서초기 30일동안사망률, 재입원율등에영향을끼치지않았으며, 호흡곤란을약간개선시키는데도움을준다. 현재이러한보고들에의하여이약제의사용은크게감소한상태이며, 따라서심한호흡곤란을호소하는일부심부전환자에국한하여사용해야할것으로생각한다. Tolvaptan Tolvaptan은선택적 vasopressin V2 수용체길항제로심부전뿐만아니라항이뇨호르몬분비이상증후군 (SI- ADH) 및간경화에서도사용된다. 주로체액용적이증가된저나트륨혈증에서자유수분의배출을증가시켜혈장나트륨을올린다 ( 그림 4). 저나트륨혈증은심부전으로입원한환자중약 20% 정도에서나타나는것으로알려져있으며, 미국의심부전등록연구인 OPTIMIZE-HF (Organized Program To Initiate life-saving treatment In hospitalized patients with Heart Failure) 자료에따르면혈중농도가 135 meq/l 미만인저나트륨혈증환자는혈청나트륨수치가정상인환자에비해입원기간및사망률에도좋지않은영향을미치는것으로보고되었다. 이약물은현재 2013 ACC/AHA 심부전가이드라인에서는 class IIb로권고되고있다. Tolvaptan은유효혈류량 (effective arterial blood volume, EABV) 에변화를주지않기때문에기존이뇨제와달리혈압및신장기능의변화가나타나지않는다. 타이뇨제의경우전해질과함께수분이배설되기때문에혈 TOPIC 1 새로운약물 11

12 CHF Cardiac Output Cirrhosis Peripheral vascular resistance due to splanchnic vasodilation Arterial underfilling Stimulation of arterial baroreceptors CARDIOVASCULAR UPDATE 그림 4. 심부전에서저나트륨혈증의병태생리 CHF: congestive heart failure 관속의삼투압변화가없어서유효혈류량이감소하게되 고, 이로인하여혈압이낮아지며, 신장관류 (renal perfusion) 의감소로인하여결국신경호르몬활성화로신장 기능의저하를가져올수있다. 그러나 tolvaptan 은체내 자유수분만제거하고전해질은몸에남겨두기때문에혈 관안쪽의혈청삼투압이증가하여혈관주변조직으로부 터수분이다시혈관내로재분포하게되어유효혈류량에 큰변화를주지않고신경호르몬활성화가상대적으로적 어혈압과신장기능의저하를막을수있다. Tolvaptan 을이용한대규모임상연구로서 EVEREST (Efficacy of Vasopressin antagonism in heart failure: outcome Study with Tolvaptan) 연구가있다. 이 연구는저나트륨혈증유무와관계없이심부전환자를대 상으로 tolvaptan 의유효성과안전성을평가한임상으로 단기 clinical status 연구와장기 outcome 연구로나누 Nonosmotic release of vasopressin Hypervolemic hyponatremia Water reabsorption through V2 receptor in collect duct 어진행되었다. 단기 clinical status 연구에서는환자의 체중및 global clinical status 를확인하였는데, 7 일째또 는퇴원때의체중및 global clinical status 와호흡곤란, 좌위호흡 (orthopnea), 부종등의증상을위약군과비교하 여유의하게개선시켰다. 하지만환자의 outcome 을평가 한장기연구에서는기존이뇨제를쓰고있는표준치료군 과비교하였을때모든사망률및심혈관사망률에유의한 차이를보이지못하였다. 이에대하여혈중나트륨농도 130 meq/l 미만의중증의저나트륨혈증환자를대상으로 하위군분석을시행하였는데, 이연구결과에서는사망률 에변화가생기는것을확인할수있었다. 이는 EVEREST 연구에서비교적적은비율인약 11% 의저나트륨혈증환 자가등록되었기때문에이러한차이가있다고생각되어 지나향후추가적인연구가필요하다. 그러나심각한저나 트륨혈증을동반한만성심부전환자에서신기능저하와 12

13 같은부작용을최소화하면서이뇨효과를통해적절한치료효과를볼수있을것으로기대된다. Omecamtiv mecarbil Omecamtiv mecarbil은새로운작은분자로심장수축을유발하는미오신 (myosin) 을활성화시킨다. 따라서 omecamtiv mecarbil을정주혹은경구투여하게되면심근수축력을증가시킬수있으므로심부전에효과가있는잠재적인치료로평가되고있다. 제2a상임상연구의일부가종료되었고, 일부는진행중인데, 가장심부전이심한환자에게쓰는 dobutamine, milrinone 등을완벽히대체하고자한다. 안정형수축기심부전환자에서다기관, 이중맹검, 위약대조연구를통하여 ACE 억제제 ( 또는 ARB) 와베타차단제 ± 이뇨제로치료로안정적인심부전환자에서효과를알아보고자하였다. 연구의 1차종말점은정맥주입한 omecamtiv mecarbil의안전성과내약성이었다. 초기 1회박출량 (stroke volumes) 이감소되어있었던군 ( 50 ml) 은그렇지않은군과비교시 omecamtiv mecarbil 정주후 1회박출량이훨씬더증가하였다. 또한 systolic ejection time, 1회박출량, 심박출량 (cardiac output), 분획단축율 (fractional shortening), ejection fraction occurred across the population in a concentration-dependent manner가통계적으로유의하게증가하였다. 즉수축력의증가를확인할수있었다. 또한 omecamtiv mecarbil 혈장농도가증가할수록좌심실수축기말용적감소와좌심실이완기말용적뿐만아니라심장박동사이에통계적으로유의한상관관계를보여주었다. 허혈성심근증에서 omecamtiv mecarbil의효과를평가한이중맹검, 무작위, 위약대조제IIa상임상연구에서 omecamtiv mecarbil 혹은위약이운동부하검사에미치 는영향을 1차종말점으로분석하였다. 가장취약할수있는허혈성심근증과협심증이있더라도 omecamtiv mecarbil 치료는비교적안전하여운동의설정에서안전성평가의넓은범위에영향을미치지않았다. 현재진행중인임상연구는주사제를평가하는 ATOM- IC-AHF (A Trial of Omecamtiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure) 연구와경구제제를평가하는 COSMIC-HF (Chronic Oral Study of Myosin activation to Increase Contractility in Heart Failure) 연구이다. ATOMIC-AHF 연구는 IIb 단계이며, 다국적, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약대조연구로약 600여명 3연속, 오름차순용량코호트이다. 1차종말점은급성심부전으로호흡곤란증상으로입원하는좌심실기능저하심부전환자에서 48시간정주한 omecamtiv mecarbil이위약에비해호흡곤란을호전시키는가이다. 2차종말점은 omecamtiv mecarbil 3연속오름차순용량의안전성과내약성을평가하고, 호흡곤란의추가조치에대한 omecamtiv mecarbil의 48시간치료효과와환자의전반적인평가, 즉 NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide), 단기임상결과등을복합해서판단하였다. 또한 omecamtiv mecarbil 혈장농도와심초음파매개변수사이의관계를평가하였다. 이데이터는올해발표될것으로기대되고있다. COSMIC-HF 연구는심부전과좌심실수축기능장애가있는약 380명환자에게경구용 omecamtiv mecarbil의안전성과효능을평가하고자시행한이중맹검, 무작위, 위약대조, 다기관, 용량증가연구 (dose escalation study) 이다. 1일 2회투여시 omecamtiv mecarbil 경구서방형제제 (modified release drug) 의용량을선택하고, 치료 12주후안전성, 내약성및약동학특성을판단한다. 2 차종말점은심초음파소견, NT-proBNP의변화등이다. TOPIC 1 새로운약물 13

14 CARDIOVASCULAR UPDATE 아직임상초기단계이지만경구와주사제제모두안정적인미오신활성화를통해심장수축력을호전시킨다면수축기능이감소한심부전환자에게상당한도움이될것으로기대된다. 또한경구제제의효과를급성뿐만아니라만성심부전환자의치료에도확대하여쓸수있는가능성을시사한다. 보편적으로 inotropics는심근수축력을증가시키기위해심근세포내칼슘을증가시키고, 심박수를늘리며, 부정맥을잘초래하고 (proarrhythmia), 심근내산소요구량이증가시켜허혈을악화시킬수있다. Omecamtiv mecarbil은상기부작용들이없으며, 심근세포수축시미오신에영향을미친다. 이로써수축력이증가한다기보다수축기가지연되어수축을효과적으로할수있게하며, 효과는용량에비례한다. 아주고용량에서는심근허혈이생길수있다. 비록기존의 inotropics와기전이다르지만고용량에서심근허혈이발생할수있다는점을감안하면허혈성심근증과협심증에서운동부하검사에서비교적안전하다고하더라도 IIb 임상연구결과를포함하여장기임상자료가더욱필요한실정이다. 따라서수축력의증가뿐만아니라실제증상, 운동력등의향상, 삶의질, 유병률, 사망률등에미치는약제의효과가규명되어야할것이다. Serelaxin (RLX030) Relaxin은펩타이드호르몬으로인슐린과크기및모양이비슷하다 ( 분자량 5,963). 남녀에모두존재하며임신중에 9개월동안여성은 ng/ml의혈중농도에달한다. Relaxin의효과는혈관이완, 항염증, 항허혈등다양하다. 산화질소 (NO), cgmp (cyclic guanosine monophosphate) effectors로 NOS (nitric oxide synthases) II/III를유도하고혈관이완을유도하는내피세포의 endothelin type B 수용체를상향조절 (upregulation) 하여혈관을이완시킨다. 심부전환자에서영향이있는 TNF (tumor necrosis factor)-α, TGF (transforming growth factor)-β 등의사이토카인등을하향조절 (down regulation) 하여항염증작용이있다고알려져있다. 이런효과는임신중에심박출량 20% 증가, 전신혈관저항 30% 감소, global arterial compliance 30% 증가, 신혈류 50-85% 증가, 크레아티닌청소율 40-65% 증가로확인할수있는데, relaxin이중요한역할 (mediation) 을한다. Serelaxin은재조합인간 relaxin-2로서시험연구를통하여급성심부전환자에서좋은효과가있다는것을확인하고, 급성심부전초기에쓰면호흡곤란이훨씬좋아질것이라는가설하에급성심부전환자에서안전성과효과를보기위한다기관, 이중맹검, 위약대조임상연구를 2007년부터 2012년까지시행하였다. 수축기혈압이 125 mmhg 이상인 1,160명의급성심부전환자를증상발현 16시간이내에무작위배정하여 serelaxin (30 µg/kg/day, n=581) 혹은위약 (n=580) 을 48시간동안정주하였다. 1차종말점은 5일째급성심부전의호흡곤란완화정도였는데, 호흡곤란의호전은처음상태와비교하여 visual analogue scale area under the curve (VAS AUC) 로비교하였다. 2차종말점은 60일생존율과심혈관계사망, 심부전혹은신부전으로인한재입원등으로하였다. 또한 6개월뒤의총사망률, 심혈관계사망, 재입원등을분석하였다. Serelaxin은 1차종말점인 5일째호흡곤란을위약과비교하여 19% 호전시켰지만 (VAS AUC primary dyspnea endpoint [448 mm h, 95% CI , p=0.007]), 다른종말점은통계적으로유의하지않았다 (Likert scale 위약 150명 [26%], serelaxin 156명 [27%], p=0.70). Serelaxin군에서심부전의초기증상, 징후등의개선에따른입원기간단축이있었으며, NT-proBNP, creatinine, 14

15 Survival probability Relaxin 30 μg /kg/d ( p 0.05) Relaxin 10 μg /kg/d Relaxin 100 μg /kg/d Relaxin 250 μg /kg/d Placebo Days 그림 5. RELAX-AHF 연구결과 serelaxin 180일투여는위약과비교하여심혈관사망률을감소시켰다. troponin 등과같은생체표지자도 serelaxin군에서호전는현상은조금더대규모장기임상연구결과를지켜보되었다. 2차종말점인 60일생존율과심혈관계사망, 심부고판단할필요가있다. 전혹은신부전으로인한재입원등에는유의한차이가없었다 ( 위약 75건 [60일 Kaplan-Meier estimate 13.0%], LCZ696 (angiotensin receptor neprilysin inhibitor) TOPIC 1 새로운약물 serelaxin 76건 [13.2%], hazard ratio [HR] 1.02 [ ], p=0.89]. Serelaxin 치료는 180일 (6개월) 사망을유의하게줄였는데, 급성심부전발생 6개월뒤사망률을기존치료제에비해 37% 감소시켰다 ( 사망위약 65명 ; serelaxin 42명 ; HR 0.63, 95% CI , p=0.019) ( 그림 5). 이연구를통하여급성심부전환자에서 serelaxin을초기치료에쓰는것은증상, 징후, 생체표지자등을개선시키고 6개월사망을유의하게감소시키므로급성심부전초기치료의새로운돌파구로여겨진다. 더구나 HFrEF, HFpEF 모두에서 serelaxin은효과가있다. 이임상연구를기반으로최근에실패한많은임상약제들이많음에도불구하고 2013년 6월미국에서약품허가를받았다. 그러나재입원을줄이지않고사망률만을감소시킨다든지하 Neprilysin 억제제는지난 20여년간 ACE 억제제의대체또는부속물로연구하였는데, 고혈압에대한효과는미미하고일관되지않아대규모연구가중단되게되었다. ACE 억제제와 neprilysin 양쪽수용체억제제인 omapatrilat의연구는수축기혈압이 120 mmhg 이상이면서좌심실구혈률이감소된심부전환자에서 ACE 억제제단독사용에비해우월할것으로기대하였지만, 혈관신경성부종의위험을약간증가시켜서상업적발전을이루지는못하였다. LCZ696은 valsartan과 neprilysin 억제제를합친것으로흡수후에서로분리된다. 현재는 neprilysin에대한적응증은없다. 좌심실구혈률이감소된심부전환자에서 ARB는고용량에서효과적이나 ACE 억제제의효능이같은지는불분명하다. ACE 억제제효과의가장중요한점은 15

16 CARDIOVASCULAR UPDATE bradykinin의분해억제를통하여혈관확장제인 prostaglandin의생성을증가시키는것이다. ARB는 ACE 억제제에비해좌심실구혈률이감소된경우에는효과가비슷한반면, 보존된경우는효과가미약하며, 확실한증거도없는상태이다. LCZ696은과거 omapatrilat보다안전하지만효과는미약하다. PARAMOUNT (Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failure with preserved ejection fraction) 연구에서좌심실구혈률이보존된심부전환자, 특히좌심실수축기능부전이없으며, NT-proBNP가증가된 301명의환자를평가하였다. ACE 억제제는제외하였다. LCZ696 효과의 1차목표는 valsartan과비교하여 12주째 NT-proBNP의혈중농도변화이며, 36주까지연장평가하였다. LCZ696은 valsartan과비교하여 NT-proBNP의혈중농도가 12주째최대로감소하였으나 (ratio LCZ696/valsartan 0.77, 95% CI , p=0.005), 36주에그효과가사라졌다. 즉전체적인효과는궁극적으로비슷하나효과발현시기는달랐다. 증상의호전과좌심방의용량감소는 valsartan보다 LCZ696이우월하였다. NT-proBNP에대한 LCZ696의효과는수축기혈압이 140 mmhg 이상이거나당뇨병이있는환자에서더높게나타났다. 아직도궁금한점들이많이남아있기는하지만 LCZ696 에대한긍정적인신호는 PARAMOUNT 연구를통해확실해졌다. 또다른연구는좌심실구혈률이감소되어있고혈중 natriuretic peptide가증가된심부전환자에서 enalapril에비해 LCZ696의효과를보는제3상임상연구가진행중인데, 이결과에따라좌심실구혈률에따른약제의효과와안전성등을더자세히알수있을것이라기대한다. 철분제및 Coenzyme Q10 심부전환자에게빈혈이있으면증상이악화되는것은기정사실이다. FAIR-HF (Ferinject Assessment in patients with IRon deficiency and chronic Heart Failure) 연구는좌심실기능부전이있고철결핍이동반된심부전환자에게빈혈유무에상관없이철분제 (Ferinject, Vifor Inc., St Gallen, Switzerland) 주사투여로 24주후대조군에비해환자의전반적인증상과 NYHA 단계, 6분보행거리등이현저하게호전됨을입증하였다. 대상 Primary Endpoint: Patient Global Assessment at Week 24 FCM improved self-reported PGA scores at week 24 Odds ratio for better rank: 2.51 (95% CI 1.75, 3.61), p Much improved Patients (%) Moderately improved A little improved 18 Unchanged 35 A little worse Moderately worse Much worse FCM Placebo Dead Primary Endpoint: NYHA Functional Class at Week 24 FCM improved NYHA functional class at week 24 Odds ratio for improvement by 1 class: 2.40 (95% CI 1.55, 3.71), p * Patients (%) NYHA I * adjusted for baseline 1 41 NYHA II NYHA III 65 1 NYHA IV 3 FCM Placebo 2 3 Dead 그림 6. FAIR-HF 연구결과철결핍이동반된심부전환자에서철분제투여시 NYHA class 및증상을개선시켰다. FCM: ferric carboxymaltose 16

17 환자는 NYHA class II/III (LVEF 40% [NYHA II] 혹은 LVEF 45% [NYHA III]), 혈색소 ( g/dl), 철결핍 (serum ferritin, 100 mg/l, or as serum ferritin, 300 mg/l if transferrin saturation was 20%) 인경우이다. 459명의환자에게 ferric carboxymaltose 철분주사혹은생리식염수를정주하였는데, 철분제투여군 50% 에서중등도이상의호전을, 대조군 28% 에서호전을보였다 (odds ratio for improvement 2.51, 95% CI ). 또한철분제주사군에서 NYHA class가유의하게호전되었다 ( 그림 6). 따라서심부전환자에서빈혈유무에관계없이철결핍이생기면보충을해야한다. 철분주사제의종류에따라혹은경구용인지여부에따른임상양상의차 혈률은 31%, 평균연령은 62세였다. 100 mg의 CoQ10을 1일 3회복용한군에서대조군에비해 2년뒤심혈관사건이유의하게감소하였다. 심부전의악화로예상치않은입원, 심혈관사망, 심장이식혹은좌심실보조기의필요가 CoQ10군에서 14%, 대조군 25% 에서발생하였다 (p=0.003). 모든사망률역시 CoQ10군에서 9%, 대조군 17% 로 CoQ10군에서유의하게낮았다 (p=0.01). 이러한결과로볼때심부전환자의유지요법으로 CoQ10이도움이될수있다고생각할수있다. 그러나이연구도추적기간이 2년이었을뿐인데연구등록이 10 여년이걸린점등이석연치않으며, CoQ10의직접적인효능에대한근거와왜이런결과가나왔는지에대한정확 이는보다다양하고많은수의임상연구가더필요할것으로생각된다. 인기있는건강기능식품중의하나인 CoQ10 (Coenzyme Q10) 은대사조절과세포내에너지생성에관여하는데, 에너지대사가많은심장근육과근육세포의미토콘드리아에서신체내의다른효소들과함께세포내로들어온영양소를에너지화하는생화학적반응에참여하게된다. 또한 CoQ10은강력한항산화효과가있다고알려져있다. 심부전환자의심장근육은 CoQ10이부족하다고알려져있는데, 중등도의심부전환자에서 CoQ10의효능을살펴본이중맹검, 무작위배정연구인 Q-SYMBIO 연구 한설명이부족하여이를입증하기위한보다많은연구가필요한실정이다. 결론소개한약물중철분제, Tolvaptan, CoQ 10은현재우리나라에서도시판중이며, 일부는아직제3상임상연구가진행중이다. 약물의적응증이일반적인표준치료제와는다르고실제임상경험이적기때문에활발하게사용되지않고있지만, 적절한적응증치료에사용한다면다양한임상상을가지는심부전을치료하는좋은또다른치료방침이될것으로생각된다. TOPIC 1 새로운약물 가지난 2013년 5월유럽심부전학회에서발표되었다. Q- SYMBIO는무작위배정연구로 202명의 CoQ10군과 218 명의대조군으로나누어진행되었다. 모든대상환자는중등도이상의심부전환자였으며 (NYHA class III/IV), 심부전약물치료를현재치료에맞게하고, 평균좌심실구 참고문헌 1. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al ACCH/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2013 Jun 5. pii: S (13) [Epub ahead 17

18 of print] cet 2013 Jan 5;381(9860): CARDIOVASCULAR UPDATE 2. Krum H, Maggioni A. Renin inhibitors in chronic heart failure: the aliskiren observation of heart failure treatment study in context. Clin Cardiol 2010;33: Bohm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2010;376: O Connor CM, Starling RC, Hernandez AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;365: Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: The EVEREST outcome trial. JAMA 2007;297: Cleland JGF, Teerlink JR, Senior R, et al. The effects of the cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a double-blind, placebocontrolled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011;378: Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lan- 8. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failure with preserved ejection fraction (PARAMOUNT) Investigators. Lancet 2012;380(9851): McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al.; on behalf of the PARADIGM-HF Committees and Investigators. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF). Eur J Heart Fail 2013 Apr 18. [Epub ahead of print] 10. Filippatos G, Farmakis D, Colet JC, et al. Intravenous ferric carboxymaltose in iron-deficient chronic heart failure patients with and without anaemia: a subanalysis of the FAIR-HF trial. Eur J Heart Fail 2013 Jun 18. [Epub ahead of print] 18

19 TOPIC 2. 새로운 Device 치료 전희경 가톨릭의대순환기내과 서론심부전치료에있어지금까지알려져있는 device 치료는 CRT (cardiac resynchronization therapy) 와 VAD (ventricular assist device) 등이있는데, 적응증이넓지않고비용이높아제한적으로사용되어왔다. 최근에개발된새로운 device 치료들중에서비교적시술이용이하고초기임상연구성적이좋아향후에심부전환자들에게사용될가능성이높은새로운 device 치료들을소개하고자한다. 새로운 Device 치료 1. Cardiac Contractility Modulation (Optimizer Impulse Dynamics ) CRT 치료는진행된심부전이면서심전도상 QRS 기간이연장되어있는환자들에게증상호전, 삶의질향상, 운동능력증진및병원에입원하는횟수를줄이는데도움이되는 device 치료로권장되고있다. 하지만최근연구에서 CRT 치료가심전도에서정상 QRS 기간을보이는심부전환자에서는도움이되지않는결과를보였다. 한편실제심부전환자의 60% 는정상 QRS 기간을보이고있으며, CRT 치료를받는환자의 30% 정도는치료가효과적이지않았다 (nonresponder). 이러한이유에서새로운 device 치료로개발된것이 cardiac contractility modulation (CCM) device이다. CCM은심장수축기간중심전도상절대불응기 (absolute refractory period) 에전달되는 nonexcitatory signal에의해심근의칼슘조절과수축에관련된단백질을포함한유전자 (gene) 에도영향을주어심부전환자에서비정상으로발현된유전자가정상화되는효과가있는것으로생각하고있으며, 초기임상연구에서좌심실구혈률증가와수축기말좌심실용적이나이완기말좌심실용적이감소되는역좌심실재형성 (reverse LV remodeling) 의결과를보이고있다 ( 그림 1, 2). CCM은다른심박동기와유사하게오른쪽쇄골피부아래에이식형자극발생기 (implantable pulse generator, IPG) 를심고, 우심방과우심실에양극성전선 (bipolar leads) 으로연결하여심장내의전도를감지하여심장수축기간중절대불응기에 IPG에의해 nonexcitatory signal 을전달한다. IPG는경피적으로쉽게환자가재충전할수있도록되어있으며, 원격으로모니터링하여조절이가능하도록되어있다. CCM 치료가지금까지유럽에서는이러한임상연구에근거하여 CE mark를획득했고, 유럽국가들에서사용하고있다. 또한기존의 CRT를가지고있는환자에서도같이사용시심실수축력을보완하고증강시킬수있다고보고되고있다. 아직까지는장기사용시사망률이나재입원율등에대한장기연구결과가없어서심부전가이드라인에제시되지않지만현재연구가진행중이고, 2013년유 TOPIC 2 새로운 Device 치료 19

20 그림 1. Cardiac contractility modulation (CCM) 의구성 CARDIOVASCULAR UPDATE Delay Duration Amplitude LVP +dp/dt CCM Signal delivery Minutes A B Cardiac contractility modulation (CCM) signals employed in clinical study are biphasic pulses delivered after a defined delay from detection of local electrical activation. Body surface electrocardiogram showing two beats prior to initiating CCM signals and the first four beats of CCM signal application. Effects of cardiac contractility modulation (CCM) signals on global function assessed by left ventricular pressure (LVP) and the rate of rise of LVP (+d P/d t ) in a patient undergoing an acute OPTIMIZER III device implant 그림 2. Cardiac contractility modulation (CCM) 의기전및효과 럽심부전학회에서도좋은결과가발표되었다. 향후좀더장기, 대규모임상결과가나오면약물치료에반응이없는심부전환자에서사용할수있는 device 치료가될것이다. 2. Percutaneous Ventricular Restoration Device 최근 NIH에의한 STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) 연구의하위군분석에서 surgical ventricular reconstruction (SVR) 치료로심부전 환자에서수축기말좌심실용적을 60 ml/m 2 미만으로줄이면기존의관상동맥우회술 (coronary artery bypass graft, CABG) 만시행한군에비해사망률을의미있게낮춰준다는보고가있었다. 이런 STICH 연구결과에근거하여 surgical ventricular reconstruction과같은개념으로심근절개나체외순환이필요없고덜침습적인시술로 percutaneous ventricular restoration device인 LV Parachute (CardioKinetix) 와 Revivent Myocardial 20

21 Anchoring System (BioVentrix) 이 2013년유럽심부전학회에서소개되었고, 현재임상연구가진행되고있다. 1) LV Parachute 경피적인방법으로접근하여좌심실류등의수축기능을하지못하는부위에 parachute device를이식하여좌심실용적을줄이고, 심근벽의스트레스를줄이며, 효과적인심실수축력과혈역학적안정을통해심부전환자의증상개선및사망률감소를기대하고있다 ( 그림 3). 현재미국과유럽에서대규모임상연구가시작되고있으며, 향후이 device가심부전환자에서사망률이나입원율의감소여부와이차적으로심장수축력이나용적등지표등을개선시킬수있는지가관심의대상이되고있다. 2) Reviven Myocardial Anchoring System STICH 연구에서 surgical ventricular reconstruction 과같은개념으로최소침습술인흉강경및경정맥을통하 여각각좌심실외벽과우심실내벽으로접근하여좌심실 의반흔 (scar) 조직부위를양쪽 anchor 를이용하여잡아 당겨붙임으로써반흔부위나좌심실류를실제수축이가 능한좌심실부위와분리시키는효과를가져오는 device 이다 ( 그림 4). 실제임상연구에서도시술 6 개월내 33% 에 서수축기말좌심실용적을 60 ml/m 2 미만으로줄였고, 좌심실구혈률도증가시켰다. 이시술은 VAD 나심장이식 을기다리는중증심부전환자에서사용할수있으며, 현 재유럽에서임상연구가진행되고있다. 연구결과가좋으 면많이이용할수있는 device 치료로생각하고, 흉부외과 eptfe MEMBRANE NITINOL FRAME TOPIC 2 새로운 Device 치료 RADIOPAQUE FOOT Delivery System Treatment for Congestive Heart Failure Symptoms 그림 3. LV Parachute 의구성과전달체계 Guide Catheter Treatment for Congestive Heart Failure Symptoms Parachute Treatment for Congestive Heart Failure Symptoms 21

22 Revivent Myocardial Anchoring System Revivent Myocardial Anchoring System Region of LV Scar Internal Anchor External Anchor Internal and external anchors Internal anchor assembly inserted into RV External anchor assembly advanced Locked anchor assemblies LV RV LV RV Exclude the scar. Enhance the efficiency. CARDIOVASCULAR UPDATE Jugular vein Steerable catheter and snare TransCatheter Ventricular Restoration (TCVR) Curved needle Guide wire Anchor/tether Thoracoscope 그림 4. Revivent myocardial anchoring system의구성과시술방법 LV: left ventricular, RV: right ventricular 와심장내과가협업한다면많은환자에서시술이가능한새로운형태의치료방법이될수있을것으로생각한다. 3. Micropump Device Support 일종의 miniature ventilator support system (Circu- Lite Synergy System ) 으로적정한심부전약물치료에도불구하고심부전증상이있지만 VAD 등의 full support system 이식을받을만큼은중하지않는 NYHA III 정도의보행이가능한환자에서적응될수있는새로운 device 치료이다. 비가역적손상을최소화하여말기의돌이킬수없는심부전상태로가는것을막아주고, 증상호전을기할수있다는임상적의미가있다. 시술방법은 mini-thoracotomy를하여흉벽에서직접 guide wire와 dilator를이용하여좌심방에 inflow can- 22

23 nula를연결하고 AA배터리크기의소형펌프 ( 무게 25 g) 를오른쪽쇄골하에심박동기배터리설치하듯이포켓을만들어설치후쇄골하동맥에직접펌프를연결하고, 펌프에서전기선을외부로빼내환자의벨트나어깨에설치가가능한가벼운재충전이가능한외장배터리에연결한다 ( 그림 5, 6). 분당심박출량을 4.25 L까지증가시킬수있고, 유럽에서는 2012년 9월에 CE mark를획득하였다 년유럽심부전학회에서발표된 27명의환자를대상으로한연구결과를보면기저치심박출량이 3.9 L에서이식 3개월후에 4.9 L로의미있게증가하였고 (p 0.001), 폐동맥쐐기압 (PCWP) 은 28 mmhg에서 18 mmhg로감소하였다. 6분보행거리도 292 m에서 412 m로향상되었으며, peak 그림 5. Micropump device support 의모식도및펌프크기 TOPIC 2 새로운 Device 치료 (A) (C) VAD Outflow Graft Outflow Graft SA (B) VAD VAD Inflow Cannula Ao Inflow Cannula LA LV (D) (E) Inflow Cannula Ao LV VAD RSPV LA Ao RSPV RIPV LV LA Inflow Cannula RIPV 그림 6. Micropump device support 의연결관계 ( 좌심방 -Micropump- 쇄골하동맥, 전산화단층촬영 ) 23

24 VO2 또한의미있게증가하였다. 상기에기술한 device 치료외에현재악성고혈압치료에이용되는신장신경차단술 (renal denervation) 치료도향후에는심부전치료에이용될것이고, mitral valve clip 치료도간단하면서도효과적인심부전치료로널리이용될것이다. 결론노령인구의증가와심장질환치료의발전으로향후에는 3. Lawo T, Borggrefe M, Butter C, et al. Electrical signals applied during the absolute refractory period: an investigational treatment for advanced heart failure in patients with normal QRS duration. J Am Coll Cardiol 2005;46: Kadish A, Nademanee K, Volosin K, et al. A randomized controlled trial evaluating the safety and efficacy of cardiac contractility modulation in advanced heart failure. Am Heart J 2011;161: Meyns B. and Burkhoff D. Clinical effects of cardiac contractility modulation (CCM) as a treatment for chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2012;14: CARDIOVASCULAR UPDATE 고령의심부전환자가상당히빨리증가할것이다. 기존심부전의중요한약물치료와 CRT나 VAD 등의 device 치료외에여기서소개한덜침습적이고시술이간단하면서도증상호전과운동능력증진및삶의질향상에좋은결과를보이는새로운 device 치료들이현재유럽국가들에서활발히사용되고있다. 이러한 device 치료의장기대규모임상연구가진행되고있는데, 향후연구결과에서사망률이나심부전으로인한입원율감소가입증된다면심부전치료의새로운가이드라인치료에포함될것이고, 중재시술을많이하고있는심장내과와흉부외과가시술과소수술을협조하게되면새로운국면의치료방법으로자리매김할수있을것이라생각한다. 6. Rouleau JL, Michler RE, Velazquez EJ, et al. The STICH trial: evidence-based conclusions. Eur J Heart Fail 2010;12: Mazzaferri EL Jr, Gradinac S, Sagic D, et al. Percutaneous left ventricular partitioning in patients with chronic heart failure and a prior anterior myocardial infarction: results of the PercutAneous Ventricular RestorAtion in Chronic Heart failure PaTiEnts Trial. Am Heart J 2012;163: Costa MA, Pencina M, Nikolic S, et al. The PARACHUTE IV trial design and rationale: percutaneous ventricular restoration using the parachute device in patients with ischemic heart failure and dilated left ventricles. Am Heart J 2013;165: Meyns B, Klotz S, Simon A, et al. Hemodynamic response to long-term partial ventricular support with the synergy pocket micro-pump. J Am Coll Cardiol 2009;54(1): 참고문헌 1. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346: Burkhoff D, Ben Haim SA. Nonexcitatory electrical signals for enhancing ventricular contractility: rationale and initial investigations of an experimental treatment for heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H2550 H Meyns B, Ector J, Rega F, et al. First human use of partial left ventricular heart support with the Circulite synergy micro-pump as a bridge to cardiac transplantation. Eur Heart J 2008;29(20): Meyns B, Rega F, Barbone A, et al. New treatment Option For INTERMACS 4 Heart Failure patients: CircuLite SYNERGY System. Thorac cardiovasc Surg 2010;58:V

25 TOPIC 3. 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 이선화 전북의대심장내과 서론좌심실수축기능이보전된심부전 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 은전체심부전환자의 50% 이상을차지하고, 고혈압이나당뇨병이있는고령의여성에서흔히발생하며, 좌심실이완기능이상에의한충만장애가주요병인으로알려져있다. HFpEF 는좌심실수축기능이감소된심부전 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 과비슷한정도의나쁜예후를보였다. 하지만이러한임상적중요성에도불구하고많은심부전임상연구에서좌심실구혈률 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 이정상인환자들을배제하였기때문에 HFpEF에효과적인치료법에대해서는잘밝혀져있지않다. HFrEF 환자에서는안지오텐신전환효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신수용체차단제 (ARB), 베타차단제, aldosterone 길항제와같은약제들의생존율향상효과가입증되었지만, HFpEF 환자에서는이환율은일부감소시켰으나생존율에는이득이없다고보고되었다. 최근개정된미국심장학회 / 미국심장협회 (ACC/AHA) 와유럽심장학회 (ESC) 의심부전치료지침에서는 HFpEF의치료로이전과같이고혈압을적절히치료하여이완기능장애의원인및악화요인을조절하는것과울혈이있을경우증상완 화를위한이뇨제의사용을가장중요한치료로제시하고있다. 또한관상동맥질환이동반된경우심근허혈에대한약물치료와함께혈관재개통치료를고려할수있고, 심방세동동반시가이드라인에따라적절히치료하도록권장하고있다. 본리뷰에서는 HFpEF 환자를대상으로시행되었던중요한임상연구와가능성이있는치료약제로대두되고있는약제에대한최근의연구결과를간단히살펴보고자한다. 약물치료 1. RAAS 억제제 1) ACE 억제제, ARB, ARNI ACE 억제제와 ARB를이용한레닌-안지오텐신-알도스테론시스템 (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) 억제는 HFpEF 환자의좌심실질량을감소시키고간질섬유화를억제시켜이완기능을호전시킴으로써이득이될것으로예상되었으나, 여러연구에서생존율의향상을입증하지못하였다. HFpEF 환자에서시행된최초의대규모무작위배정연구인 2003년 CHARM (Candesartan in Heart failure-assessment of Reduction of Mortality and TOPIC 3 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 25

26 CARDIOVASCULAR UPDATE morbidity)-preserved 연구는심부전의적정약물치료에 ARB인 candesartan을추가투여하여효과를평가하였다. LVEF 40% 인심부전환자 3,023명을포함하였고, 중간추적관찰기간은 36.6개월이었다. Candesartan 투여군에서 1차복합종말점인심혈관사망과심부전입원율이감소하는경향을보였는데, 심혈관사망률의차이는없었고심부전입원율은유의하게낮았다. 2006년 PEP- CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) 연구는 HFpEF 환자에서 ACE 억제제인 perindopril의효과를평가한연구로서 LVEF 45% 인 70 세이상의환자 850명을대상으로하였고, 중간추적관찰기간은 2.1년이었다. 초기 (1년) 에는 perindopril 복용군에서 1차종말점인모든원인에의한사망과심부전관련입원율이감소하는경향을보이고, 임상증상과운동능력이호전되었으나, 최종결과인 3년결과에서는 1차종말점의유의한차이를보이지않아서 ACE 억제제의뚜렷한이득을입증하지못한연구이다. 2008년 I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) 연구는현재까지 HFpEF에서시행된가장큰규모의연구로 60세이상, LVEF 45% 인환자 4,128명에서평균추적관찰기간 49.5개월동안 ARB인 irbesartan 의효과를평가하였다. 그러나 1차종말점인모든원인에의한사망또는심혈관입원율, 2차종말점인전체사망, 심혈관원인의입원등에서 irbesartan의이득을입증하지못하였다. 최근 2012년에발표된 PARAMOUNT (Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failure with preserved ejection fraction) 연구는 301명의 LVEF 45% 인 HFpEF 환자에서최초의안지오텐신수용체 neprilysin 억제제 (angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI) 인 LCZ696의효과를 valsartan과비교한제2상무작위배정연구이다. LCZ696는 RAAS를억제하고 BNP (B-type natriuretic peptide) 와같은 natriuretic peptide의순환율을높인다고알려져 LCZ696 Valsartan NYHA class Worsened Unchanged Improved p=0.11 p= NT-proBNP (pg/ml) p=0.063 p=0.005 p=0.20 Proportion of patients (%) Weeks after randomization 0 LCZ696 Valsartan LCZ696 Valsartan Week 12 Week 36 그림 1. PARAMOUNT 연구. LCZ696 군에서 12 주째 NT-proBNP 가유의하게감소하고, 36 주째 NYHA class 가유의하게개선되었다. 26

27 있다. 연구기간은 36주였고, 1차종말점은 12주째 NTproBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide), 좌심실벽부하표지자의변화였다. 12주째 LCZ696 군에서 NT-proBNP가 23% 감소되어 valsartan군과유의한차이를보였고, 36주째에는감소율이 15% 로낮아졌지만, NYHA (New York Heart Association) class와좌심방직경, 용적, 용적지수의개선을보였으며, 내약성은차이가없었다 ( 그림 1). LCZ696의이러한효과가임상결과개선으로이어질지에관한대규모의전향적임상연구가진행중이다. 2) Aldosterone 길항제 Aldosterone은심근섬유화와비후에매우중요한역할을하며, HFpEF 환자에서 aldosterone이증가되었다고알려져있다. Aldosterone 길항제인 spironolactone은 HFrEF에서생존의이득이있음이밝혀졌으나, HFpEF 환자를대상으로한연구는없었다. 2013년 Aldo-DHF (Aldosterone receptor blockade in Diastolic Heart Failure) 연구는 HFpEF 환자의좌심실이완기능과최고 A E/e' medial velocity ratio 운동능력호전에대한 spironolactone의효과를평가하였다. 422명의 LVEF 50% 인만성심부전환자를 12개월동안추적하였고, 1차종말점은심초음파상의이완기능 (E/E ) 과최고산소소모량 (peak VO2) 이었다. Spironolactone군에서 E/E 이유의하게감소했지만 VO2는차이를보이지않았다 ( 그림 2). Spironolactone은좌심실질량지수와 NT-proBNP를유의하게감소시켰지만, 심부전증상과삶의질지수를개선시키지못했으며, 입원율과사망률에도영향이없었다. 또한 spironolactone은혈중칼륨농도를증가시키고, 사구체여과율을감소시켰다. 이연구에서는 spironolactone이좌심실비대를호전시켰지만증상과임상결과는호전시키지못하였다. 현재진행중인대규모 spironolactone과위약대조연구인 TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist) 연구의결과가나오면 aldosterone 길항요법이 HFpEF 환자에게이득이되는지를보다명확히알수있을것이다. Spironolactone보다부작용이적은 aldosterone 길항제인 eplerenone은 2011년에발표된 EMPHASIS-HF B Peak VO2 TOPIC 3 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 2 p p p=0.57 p = Change in E/e' Placebo Spironolactone Change in Peak VO2 ml/min/kg Baseline 6 months 12 months Time Since Randomization -1 Baseline 6 months 12 months Time Since Randomization 그림 2. Aldo-DHF 연구. Spironolactone 투여군에서 E/E 은유의하게감소하였으나 peak VO2 는차이를보이지않았다. 27

28 CARDIOVASCULAR UPDATE (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) 연구에서경증의 HFrEF 환자에서심혈관사망및심부전입원을 27% 감소시킨다고보고되었다. 같은해에발표된 RAAM-PEF (Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) 연구는 eplerenone이 HFpEF 환자의운동능력, 심초음파상의이완기능, 콜라겐변환표지자에미치는영향을평가한소규모의무작위배정연구이다. 44명의환자가포함되었으며, 연구기간은 6개월이었다. Eplerenone군에서 1차종말점인 6개월후의 6분보행거리는위약군과차이를보이지않았지만, 2차종말점인콜라겐변환표지자 (procollagen type I amioterminal peptide, carboxy-terminal telopeptide of collagen type I) 와심초음파상 E/E 의유의한감소를보였다. 이러한효과가이환율이나사망률감소와연관되는지에대한연구는아직없다. 2. 베타차단제베타차단제는혈압과후부하를감소시키고이완기충만시간을연장시켜 HFpEF 환자에게이득이있을것으로생각되었다. Propranolol 및 carvedilol을이용한소규모연구에서생존율과증상을개선시킨다는보고가있었지만, 일부에서는심부전을악화시켰다. 2006년 SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure) 연구는 2,128명의 70세이상심부전환자에서베타차단제인 nebivolol의효과를평가하였다. 평균 21개월의추적기간동안 nebivolol 투여군에서 1차종말점인모든원인에의한사망또는심혈관입원율이 14% 감소하였는데, 하위분석결과이러한이득은 LVEF 35% 와 35% 인군에서동등하게나타났다. 그러나연구에포함된 LVEF가정상 ( 50-55%) 인환자의수 가매우적었기때문에이결과로 HFpEF 환자에서베타차단제의역할을단정하기는어렵다. 2007년 OPTIMIZE-HF (Organized Program To Initiate lifesaving TreatMent In HospitaliZEd Patients With Heart Failure) 연구는 48,612명의심부전입원환자를포함한등록연구이다. 하위분석결과퇴원시베타차단제를처방받은경우 HFrEF에서는 1년사망률과입원율이유의하게감소했지만, HFpEF에서는영향을보이지않았다. HFrEF에서입증된베타차단제의긍정적인효과가 HFpEF에서는뚜렷하게증명된바없다. 3. 심박수를낮추는칼슘차단제 2개의소규모연구에서심박수를낮추는칼슘차단제 (CCB) 인 verapamil이 HFpEF 환자에서운동능력과증상을호전시킨다는것을보여주었다. 심박수를낮추는 CCB는 HFrEF 환자에게는수축기능억제효과때문에해로울수있으나, HFpEF에서는심방세동의심박수조절과고혈압, 심근허혈치료에유용하다. 4. Digoxin 2006년 DIG-PEF (Digitalis Investigation Group Congestive Heart Failure) 의부가연구는 LVEF 45%, 동성맥박인 HFpEF 환자 988명에서 digoxin의효과를평가하였고, 평균추적기간은 37개월이었다. Digoxin군에서 1차복합종말점인심부전입원과사망이첫 2년동안감소하는경향을보였지만연구종료시점에서는이득을보이지않았고, 모든원인에의한사망과입원율에도영향이없었다. 심부전입원율이다소감소한반면불안정협심증으로인한입원이오히려증가하는경향을보였다. 따라서 digoxin은부정맥이없는빈맥성 HFpEF 환자에서는사용이권장되지않는다. 28

29 5. 기타약물치료 1) Statin HFrEF 환자에서는다른적응증이없는한심부전자체가 statin 투여의적응증으로는권고되지않는다. 그러나 HFpEF 환자대상의소규모연구에서 statin이사망률을유의하게낮추었다고보고된바있다. 심혈관입원율감소에는영향이없었는데, 이는 statin군에서관상동맥질환, 당뇨병, 고혈압의동반빈도가높아서입원율에영향을미쳤기때문으로생각된다. HFpEF 환자에서 statin의사망률감소효과에대한대규모의연구결과는아직없는상태이다. 2) PDE-5 억제제 PDE (phosphodiesterase)-5 억제제는 cgmp (cyclic guanosine monophosphate) 의이화작용을차단하여농도를높이고, 심실-혈관강직감소, 내피세포기능호전, 폐혈관저항감소등의효과가있다. HFpEF에동반된폐동맥고혈압과우심실기능부전은나쁜예후인자로알려져있는데, 2011년 PH-HFpEF (Pulmonary Hypertension in Heart Failure with preserved Ejection Fraction) 연구는 PDE-5 억제제인 sildenafil이 HFpEF 환자의폐동맥고혈압과우심실부하에미치는영향에초점을두었다. 폐동맥고혈압이동반된 HFpEF (LVEF 50%, 폐동맥수축기압 40 mmhg) 환자 44명을 sildenafil 과위약군으로무작위배정하여 6개월, 12개월째에추적한결과 sildenafil군에서폐동맥압과우심실기능의유의한호전을보였다. 그러나최근 2013년에발표된 RELAX (PhosphdiesteRasE-5 Inhibition to Improve CLinical Status and EXercise Capacity in Diastolic Heart Failure) 연구의결과는실망스러웠다. 216명의안정적인 HFpEF (LVEF 50%) 환자에서 sildenafil이운동능력과임상적상태에미치는영향을평가하였는데, sildenafil 24주치료군에서 1차종말점인최고산소소모량의변화, 2차종말점인 6분보행거리, 사망또는입원까지의기간, 임상상태점수가모두위약군과차이를보이지않았다. 3) Ranolazine Ranolazine은새로운항협심증약제로 late Na + current를억제하여세포수준에서 ATP를효율적으로이용하도록하고심근미세섬유의칼슘민감도를조절하여이완기능을호전시킨다는보고가있다. 2013년 RALI-DHF (RAnoLazIne for the treatment of Diastolic Heart Failure) 연구는 EF 45%, E/E 15인 HFpEF 환자를대상으로한소규모연구이다. 연구결과 ranolazine의단기투여는침습적으로측정한좌심실이완기말압력과폐동맥쐐기압을감소시켰으나, 심초음파측정치나심폐운동검사결과, NT-proBNP 농도에는영향을미치지못하였다. 4) Serelaxin Serelaxin은임신중정상적으로분비되는 relaxin-2의재조합인간펩타이드호르몬으로서혈관탄성, 심박출량, 신혈류량을증가시켜급성심부전치료에효과가있을것으로생각되어왔고, 이전의예비연구에서급성심부전환자에서안전하고내성이좋으며임상결과를개선시킨다고보고되었다. 2013년 RELAX-AHF (Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure) 연구는 1,161명의수축기혈압 125 mmhg인급성심부전환자에서 serelaxin이호흡곤란증상호전에미치는효과를연구하였다. 환자들은내원 16시간이내에 serelaxin 군 (48시간동안정맥투여 ) 과위약군으로무작위배정되었다. Serelaxin은기저치부터 5일째까지 VAS AUC (visual analogue scale area under the curve) 로평가한호 TOPIC 3 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 29

30 CARDIOVASCULAR UPDATE 흡곤란증상을 19% 호전시켰고, Likert scale로측정한첫 24시간동안의호흡곤란을다소호전시켰다. 2차종말점인 60일째심혈관사망률, 심부전 / 신부전으로인한재입원율, 퇴원후 60일까지의생존일에는영향이없었지만, 6 개월째모든원인에의한사망과심혈관사망을 37% 유의하게감소시키는효과를보였다. 최근 RELAX-AHF의흥미로운하위분석결과가발표되었는데, 전체환자를 HFpEF와 HFrEF로나누어서 serelaxin의효과가동등한지분석하였다. Serelaxin은 5 일째까지 HFpEF와 HFrEF에서호흡곤란증상호전에유사한효과를보였지만첫 24시간동안에는 HFpEF군에서특히더효과적이었고, 2차종말점과사망률에는 HFpEF 와 HFrEF에서비슷한이득을보였다. 이하위분석결과는급성심부전으로내원한 HFpEF 환자에서긍정적인결과를보인최초의보고이다. 기타약물로 ivabradine을이용한 HFpEF 임상연구가진행중이다. 좌심실기능이저하된심부전환자중에서베타차단제로도심박수가 70회 / 분이하로저하되지않는환자를대상으로 ivabradine을투여한 SHIfT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) 연구는심부전으로인한사망률과입원율을각각 26% 감소시켰다. 여 EF 35% 인환자도 EF 35% 인환자만큼 CRT의이득이있는지를분석한결과가 2010년에발표되었다. 361 명의 PROSPECT 연구환자중 24% (86명) 가 EF 35% 였고, 이들에서도 EF 35% 인환자군과비슷한정도로 6 개월째의임상복합점수 (clinical composite score) 와좌심실수축기말용적의호전이관찰되었다. 그러나실제로전도지연이동반된 HFpEF 환자가많지않고, 좌심실수축기능이더보존된 HFpEF 환자에서 CRT의효용성을평가한대규모연구는아직없다. 운동훈련운동훈련은혈관내피세포기능과말초근육세포의산소이용을호전시키고, 건강한사람에서좌심실이완기능을개선시킨다고알려져있지만 HFpEF 환자에서운동훈련의효과에대해서는현재까지근거가많지않다. 2011년 Ex-DHF (Exercise training in Diastolic Heart Failure) 예비연구에서는 HFpEF 환자에서 3개월간의운동훈련후운동능력과최고산소소모량이개선될뿐아니라좌심실이완기능지표호전과심방재형성의역전이함께관찰되었다 ( 그림 3). 운동훈련은근육의대사개선, 근육량증가, 혈관밀도의증가와같은근육기능의호전과함께심실이완기능을개선시키는것으로생각된다. 심실재동기화치료심실재동기화치료 (cardiac resynchronization therapy, CRT) 는적절한약물치료에도증상이지속되고전도지연이동반된 HFrEF 환자 (QRS duration 120 ms, LVEF 35%) 의생존과증상호전에이득이있다는것이잘알려져있다. CRT 환자를대상으로한 PROSPECT (Predictors of Response to Cardiac Resynchronization Therapy) 연구의하위분석으로 LVEF를재분석하 결론현재 HFpEF의치료가이드라인에서는고혈압, 심근허혈, 심방세동과같은위험인자및악화인자에대한치료및울혈증상이있을경우이뇨제투여와같은대증치료를주로권고하고있다. 이는 HFpEF 환자의임상결과를뚜렷하게개선시키는치료법이아직밝혀져있지않기때문이다. 그러나 HFpEF의병태생리에대한이해도가높아 30

31 Spiroergometry 3 A 15 B Change in SF-36 physical functioning scale Change in E/e' ratio Change in peak VO2 (ml/min/kg) C E *** Training *** Training *** p Control p p p=0.001 Control Change in maximum workload (Watt) Echocardiography Change in left atrial volume index (ml/m 2 ) Quality of Life Change in MLWHFQ physical limitation scale D F *** Training *** Training * p p=0.04 Control Control TOPIC 3 좌심실수축기능이보전된심부전치료의최근연구결과 Training Control Training Control *** p for change within-group 그림 3. Ex-DHF 연구. 운동훈련군에서최고산소소모량과운동량, 심초음파지표, 삶의질지표가개선되었다. 31

32 CARDIOVASCULAR UPDATE 지면서 aldosterone 억제제나 LCZ696, serelaxin과같은새로운약제, 운동훈련과같이임상결과를개선시킬가능성이있는새로운치료법에대한연구가지속적으로이루어지고있다. 참고문헌 1. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012;380: Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo- DHF randomized controlled trial. JAMA 2013;309: Deswal A, Richardson P, Bozkurt B, et al. Results of the Randomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction trial (RAAM-PEF). J Card Fail 2011;17: van Veldhuisen DJ, Cohen-Solal A, Böhm M, et al. Betablockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: Data From SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2009;53: Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA, et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2013;309: Maier LS, Layug B, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Ranolazine for the treatment of diastolic heart failure in patients with preserved ejection fraction. The RALI-DHF proof-ofconcept study. J Am Coll Cardiol HF 2013;1: Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381: Chung ES, Katra RP, Ghio S, et al. Cardiac resynchronization therapy may benefit patients with left ventricular ejection fraction 35%: a PROSPECT trial substudy. Eur J Heart Fail 2010;12: Edelmann F, Gelbrich G, Düngen HD, et al. Exercise training improves exercise capacity and diastolic function in patients with heart failure with preserved ejection fraction: results of the Ex-DHF (Exercise training in Diastolic Heart Failure) pilot study. J Am Coll Cardiol 2011;58:

33 TOPIC 4. 심부전환자의 Outpatient 관리 주승재 제주의대심장내과 서론심부전은적절한약물치료에도불구하고급성악화에의한재입원과사망이많은질환이다. 국내에서시행된급성심부전등록사업결과에서급성심부전으로입원했던환자의퇴원 1년내사망과재입원율의합은약 20% 로보고되었으며, 재입원에의한의료비지출역시상당하였다. 심부전환자의사망과재입원을감소시키기위해서는외래진료시마다환자의적절한체액량평가를통해이뇨제와혈관확장제의용량을증감해야한다. 또한사망과재입원을감소시키는효과가증명된약물을적정용량투여해야한다. 체액량과혈역학적변화의평가우선적으로호흡곤란의정도를평가하는데 New York Heart Association (NYHA) 기능분류가간단하면서도환자의예후를평가할수있는좋은지표로사용되고있다. 이외에도좌위호흡 (orthopnea), 발작성야간호흡, 운동능력의감소, 피로감, 하지부종등의심부전증상이있는지확인한다. 진찰시환자의체중, 혈압, 맥박수등을측정하고경정맥확장, 간경정맥역류 (hepatojugular reflux), 간비대, 하지부종등이있는지관찰한다. 청진시제3심음, 심잡음, 폐수포음등이들리는지확인한다 ( 표 1). 최근에는외래에서매일환자의상태를평가하는것이불 가능하기때문에자가모니터링방법이환자치료에적용되고있다. 자가모니터링방법은환자가증상과체중의변화를매일전화로의료진에게전달하는방법으로부터기왕에삽입된영구형심박조율기와삽입형제세동기에저장된자료를이용하는방법, 폐울혈상태를반영하는흉부임피던스측정과직접압력측정센서를심장에삽입하여우심실압, 폐동맥압, 좌심방압등을측정하여환자의약물용량을즉각적으로조절하는방법등으로진화되고있다 ( 표 1). 좌심실충만압과폐동맥압은체액량증가, 호흡곤란정도, 예후등과밀접한상관관계가있다. 특히심부전증상이악화되어입원하기수일에서수주전에이미폐동맥압은상승되기때문에심장내압력을매일측정하여환자의임상상태를평가하고, 필요시심부전약물의용량을조절하는방법은심부전증환자의재입원을예방하는데도움을줄수있을것이다. 현재환자의몸에삽입하여우심실, 좌심방, 폐동맥등에서압력과심박수등을측정할수있는장비는다음과같다. Medtronic사에서개발한 Chronicle 은우심실압, St. Jude Medical사의 HeartPOD device는좌심방압, CardioMEM사의 HFS (heart failure sensor) 는폐동맥압을측정한다. 이중전향적치료-대조군임상연구에서재입원율을감소시킨것은폐동맥압을측정하는 HFS 가유일하다. HFS 는체외로돌출되는카테터가없으며, 15 3 mm 크기의 device를우심도자법으로폐동맥에위 TOPIC 4 심부전환자의 Outpatient 관리 33

34 CARDIOVASCULAR UPDATE 치시킨후외부에서동력을제공하여혈역학데이터를수집한다. CHAMPION (CardioMEMS Heart Sensor Allows Monitoring of Pressure to Improve Outcomes in NYHA Class III Heart Failure Patients) 연구에서는치료군의평균폐동맥압이 mmhg로유지되도록약물의용량을조절하여심부전에의한 6개월재입원을 30% 감소시킬수있었다. 그러나비록좋은혈역학감시도구를삽입해도환자가혈역학데이터를수집하지않거나수집된방대한데이터를적절히분석하여즉각적으로환자치료방향결정에이용하지않는다면소용이없을것이다. 또한이러한기구가반드시필요한환자를선별하고적절한예후예측지표가개발되어야할것이다. 생체표지자의측정심부전의진단과예후판정에가장흔히이용되는생체표지자 (biomarker) 는 B-type natriuretic peptide (BNP) 와 N-terminal pro BNP (NT-proBNP) 이다. 가장효용성이높은분야는심부전에의한호흡곤란을배재 하는음성예측력이다. 급성호흡곤란을호소하는환자에서 NT-proBNP 300 pg/ml 혹은 BNP 100 pg/ml 이면심부전에의한호흡곤란을배제할수있다. 또한퇴원전측정한 natriuretic peptide 수치가높으면예후가불량하다는결과가있고, 외래에서추적관찰한수치가낮아지면예후가좋다고알려져있다. 그러나아직여러임상연구에서외래내원환자의증상과진찰소견을바탕으로한약물조절방법에비해 natriuretic peptide 측정결과에기반한약물조절방법이환자예후에도움을줄수있는지에대해서는일관된결론을도출하지못하였다. 최근발표된 PROTECT (Pro-BNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy) 연구에서좌심실구혈률이 40% 이하인외래내원심부전환자를대상으로일반적인치료와 NT-proBNP 1,000 pg/ml를목표로하는치료를비교하였는데, NT-proBNP 1,000 pg/ ml을목표로하는치료군에서심부전의악화, 심부전으로인한입원, 심각한심실부정맥, 급성관상동맥증후군, 뇌졸중, 심질환에의한사망등을 56% 감소시킬수있었다. 그러나우리나라에서는외래에서측정한 natriuretic 표 1. 심부전모니터링방법 Patient-reported data Signs and symptoms of congestion - Signs: Jugular venous distension, peripheral edema, pulmonary congestion/rales, pleural effusions, S3 gallop - Symptoms: Dyspnea on exertion, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, fatigue, abdominal fullness, anorexia, nausea, vomiting Daily weight Sodium intake Medication adherence/persistence Laboratory data Natriuretic peptides (BNP and NT-proBNP) Other biomarkers Directly recorded data Heart rate, Blood pressure, Atrial/ventricular arrhythmias, Percentage pacing Pressure sensor data; RV outflow, Left atrial, Pulmonary artery Device parameters; Battery, Alerts, Leads BNP: B-type natriuretic peptide, NT-proBNP: N-terminal pro-b-type natriuretic peptide, RV: right ventricular. 34

35 peptide 가보험급여인정이되지않고아직효용성이확 실하지않기때문에외래심부전환자치료에 natriuretic peptide 수치를이용하는것은현재까지는권장되지않 경우에는아직효과적인치료방침이정립되어있지않기 때문에여기서는좌심실기능이감소한심부전환자의장 기약물치료를간단히기술하고자한다. 는다. 1. ACE 억제제 약물치료 증상이있는수축기심부전환자에서 ACE 억제제의치 심부전환자의치료목표는증상을완화시키고삶의질을향상시키며, 재입원을예방하고사망률을감소시키는것이다. 이러한목표를달성하기위해서과거심부전치료는이뇨제를이용한울혈상태의교정과디지털리스를이용한심근수축력의증강이전부였지만, 과다활성화된신경호르몬계를억제하는것이재입원율과사망률을감소시킨다고알려져최근에는안지오텐신전환효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신수용체차단제 (ARB), 베타차단제및알도스테론길항제등의신경호르몬계억제제가심부전치료의근간으로자리잡았다 ( 표 2). 좌심실기능이보존된심부전의표 2. 증상이있는심부전환자에서약물치료 (NYHA functional class II-IV) 료효과를증명한두개의중요한무작위배정, 환자-대조군연구는 CONSENSUS (COoperative North Scandinavian ENalapril SUrvival Study) 와 SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) Treatment 연구이다. ACE 억제제인 enalapril을투여하여사망률을각각 27%, 16% 감소시킬수있었다. 사망률의절대위험도감소는각각 14.6% 와 4.5% 여서 NNT (number needed to treat) 는 7명과 22명으로계산되어 ACE 억제제가심부전에의한사망률을감소시키는효과적인약물로자리잡게되었다. SOLVD-Prevention 연구에서는좌심실수축기 TOPIC 4 심부전환자의 Outpatient 관리 Recommendation An ACE inhibitor is recommended, in addition to a beta-blocker, for all patients with an EF 40% to reduce the risk of HF hospitalization and the risk of premature death. A beta-blocker is recommended, in addition to an ACE inhibitor (or ARB if ACE inhibitor not tolerated), for all patients with an EF 40% to reduce the risk of HF hospitalization and the risk of premature death An MRA is recommended for all patients with persisting symptoms (NYHA class II-IV) and an EF 35%, despite treatment with an ACE inhibitor (or an ARB if an ACE inhibitor is not tolerated) and a beta-blocker, to reduce the risk of HF hospitalization and the risk of premature death. An ARB is recommended to reduce the risk of HF hospitalization and the risk of premature death in patients with an EF 40% and unable to tolerate an ACE inhibitor because of cough (patients should also receive a betablocker and an MRA). Class I I I I Level of evidence A A A A An ARB is recommended to reduce the risk of HF hospitalization in patients with an EF 40% and persisting symptoms (NYHA class II-IV) despite treatment with an ACE inhibitor and a beta-blocker who are unable to tolerate an MRA. I A ACE: angiotensin-converting enzyme, ARB: angiotensin receptor blocker, EF: ejection fraction, HF: heart failure, MRA: mineralocorticoid receptor antagonist, NYHA: New York Heart Association. 35

36 CARDIOVASCULAR UPDATE 능은감소되어있으나증상이없는환자에서도 ACE 억제제를투여하여사망률과재입원율을 20% 감소시킬수있었다. 또한급성심근경색증후발생한좌심실수축기능장애가있는환자를대상으로 ACE 억제제를투여했을때에도사망률을 26% 감소시킬수있었다. 이러한임상연구결과를바탕으로 ACE 억제제는좌심실구혈률이 40% 이하인환자에서반드시투여해야할약물로권고되고있다. 2. 베타차단제증상이있는수축기심부전환자에서베타차단제의효과를보여준대표적인연구는 CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) II, COPERNICUS (CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed CUmulative Survival), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure) 연구이며, 각각 bisoprolol, carvedilol, metoprolol CR/XL이사용되었다. 연구에참여한환자의 90% 이상이이미 ACE 억제제나 ARB 를복용중이었다. 각각의연구에서 1년사망률을 34%, 심부전에의한재입원율을 28-36% 감소시킬수있었다. 1년사망률의절대위험도감소는 CIBIS II와 MERIT-HF 연구에서는 4.3%, COPERNICUS 연구에서는 7.1% 로 NNT 는각각 23명과 14명으로수축기심부전환자의사망률을감소시키는매우효과적인약물임이증명되었다. 70세이상의고령의심부전환자를대상으로한 SENIOR (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure) 연구에서는 nebivolol이투여되었는데, 사망률이감소하지는않았으나사망과심부전입원의 1차종말점이 14% 감소하였다. 이러한임상연구결과를바탕으로베타차단제도 ACE 억제제와더불어서좌심실구혈률이 40% 이하인환자에서반드시투여해야할약물로권고되고있다. 하지만 베타차단제중에서 bisoprolol, carvedilol, metoprolol CR/XL, nebivolol의효과만증명되었기때문에이외의베타차단제투여는권장되지않는다. 3. Mineralocorticoid/aldosterone Receptor Antagonists (MRA) RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study) 연구에서는좌심실구혈률이 35% 이하이고 NYHA class III 이상인심부전환자에서 spironolactone을투여했을때 2년사망률을 30%, 심부전에의한재입원율을 35% 감소시킬수있었다. 또다른 MRA인 eplerenone도수축기심부전환자에효과가있는데, EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) 연구에서는좌심실구혈률이 35% 이하이고 NYHA class II 이상인심부전환자에서심혈관계사망률을 24% 감소시켰으며, EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) 연구에서는급성심근경색증후좌심실구혈률 40% 이하인환자에게투여하여사망률을 15% 감소시킬수있었다. 그러나 ACE 억제제와같이투여하였을때고칼륨혈증발생의위험이높기때문에주기적으로혈청칼륨검사를해야하며, 특히신장기능저하를동반한심부전환자에투여할때세심한주의가필요하다. 4. ARB 수축기심부전환자에서 ACE 억제제와 ARB를비교한모든임상연구에서 ARB의우월성이증명되지않았다. 또한 ACE 억제제와베타차단제를복용중인환자에서 MRA 를추가복용시켜사망률을감소시킬수있었지만, ARB를추가복용시켰을때는부가적인효과를얻을수없었다. 따라서 ARB는좌심실구혈률이 40% 이하인심부전환자에 36

37 서부작용때문에 ACE 억제제를복용할수없거나 ACE 억제제나베타차단제복용에도불구하고심부전증상을호소하면서 MRA를복용할수없는환자에게투여하며, 임상연구에서어느정도효과가증명된 candesartan, valsartan이권고된다. 6. 기타약물과거주된심부전치료제였던디지털리스의사용은현재효용성이많이줄어들었는데, 좌심실구혈률이 45% 이하이고 ACE 억제제 ( 혹은 ARB), MRA ( 혹은 ARB) 를사용중인환자에서베타차단제를복용할수없거나베타차 단제복용에도불구하고증상을호소하는환자에서심부 5. 약물의용량 임상연구에서약물의효과를증명하기위해서투여한용 량은약물의최대용량으로일반적으로처방되는용량의 전에의한재입원을감소시키기위해서사용할수있는약 물 (class IIb) 로권고되고있다. 약 2 배이상에해당한다 ( 표 3). 고용량투여시저혈압, 고 칼륨혈증, 서맥등의부작용발생이증가한다. 또한우리 나라환자에게고용량투여가필요한가에대한연구결과 는없기때문에치료지침에서권장되는용량에반드시도 달할필요는없지만환자가견딜수있는가능한최대용 량을투여하는것이좋다. 표 3. 심근경색증후심부전발생환자를대상으로한주요무작위임상연구에서사용된최대약물용량 ACE inhibitor Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Trandolapril Beta-blocker Bisoprolol Carvedilol Metoprolol succinate (CR/ XL) Nebivolol ARB Candesartan Valsartan Losartan MRA Eplerenone Spironolactone Starting dose (mg) 6.25 t.i.d. 2.5 b.i.d o.d. 2.5 o.d. 0.5 o.d 1.25 o.d b.i.d. 12.5/25 o.d o.d. 4 or 8 o.d. 40 b.i.d. 50 o.d. 25 o.d. 25 o.d. Target dose (mg) 50 t.i.d b.i.d o.d. 5 b.i.d. 4 o.d. 10 o.d b.i.d. 200 o.d. 10 o.d. 32 o.d. 160 b.i.d. 150 o.d. 50 o.d o.d. ACE: angiotensin-converting enzyme, ARB: angiotensin receptor blocker, b.i.d.: bis in die (twice daily), MRA: mineralocorticoid receptor antagonist, o.d.: omni die (once every day), t.i.d.: ter in die (three times daily) 혈당조절제인 thiazolidinedione, amlodipine 과 felodipine을 제외한대부분의칼슘차단제, NSAID와 COX-2 억제제등은심부전을악화시킬수있으므로심부전환자에게는가급적투여하지않는것이좋다. ACE 억제제와 MRA를복용중인환자에서 ARB를추가투여하는것은신기능장애와고칼륨혈증의위험이높아지기때문에권장되지않는다. 결론심부전환자의외래방문시환자의체액량변화를적절히평가하여이뇨제와혈관확장제의용량을증감한다. 자가모니터링방법과혈중 BNP 혹은 NT-proBNP 측정결과에기반한약물용량조절은아직많은연구가이루어지지않아현재까지표준치료로권고되지는않는다. 사망과재입원을감소시키는것으로증명된 ACE 억제제, 베타차단제, MRA를적정용량투여하는지가가장중요한약물치료법이고, ACE 억제제를복용하지못하는환자에서는 ARB를대안으로사용할수있다. TOPIC 4 심부전환자의 Outpatient 관리 37

38 CARDIOVASCULAR UPDATE 참고문헌 1. Bui AL, Fonarow GC. Home monitoring for heart failure management. J Am Coll Cardiol 2012;59: Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC, et al. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomized controlled trial. Lancet 2011;377: McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33: Januzzi JL Jr, Rehman SU, Mohammed AA, et al. Use of amino-terminal pro-b-type natriuretic peptide to guide outpatient therapy of patients with chronic left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2011;58: The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316: The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325: The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327: Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355: Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:

39 MEDICAL HISTORY 인체순환의신비, 혈액 - ABO 만이아니다, 혈액형의모든것 예병일 연세원주의대 수혈의역사 피 라고하면일반적인사람들은어떤것을연상할까? 빨갛다, 무섭다, 귀신, 드라큘라, 약손가락을깨물어아버지를살린효자이야기, 헌혈차 등. 예로부터동서고금을막론하고인간이라면누구나자신의피를소중히여겼다. 특히유교문화권에속한우리나라의경우는말할것도없다. 피를나눈혈육 이나 피보다진한친구 라는말이그예다. 응급처치를할때기도유지다음으로행해야하는과정이지혈 ( 물론다리절단같은특수한경우에는지혈이더신속히요구될수도있다 ) 이며, 출혈이심할때는수혈로혈액을보충하지않으면자칫생명을잃을수도있다. 사슴녹용의피를마셔건강을지키려는습관은예로부터지금까지동양에서끊이지않고내려오는건강관리법인데, 만약옛사람들이인간의피를돈으로사고팔수있다면, 사슴피대신사람피를마시는반 ( 反 ) 인간적인전통이나역사가생겨났을지도모른다. 실제로서양에서는사람이사람의피를마시기도했다. 오위우스라는시인은젊은사람의피를마시고회춘한노인에대한시를지었으며, 교황이노켄티우스 8세는 1492년뇌졸중으로의식을잃었다가정신을회복하자주치의의권유에의해두소녀를희생시켜얻은피를마시고회춘하려는엽기적인행동을보이기도했다. 피에대한막연한환상은일반인들에게도 있었다. 강한사람의피를약한사람이마시면강해진다고믿었고, 도저히믿을수없지만강인한황소의피를마시고강한남자가되었다는기록도남아있다. 피 는타인과나눌수있는몇안되는인체의구조물이다. 심한빈혈증세로고생하는 15세중학생이현기증을느끼며쓰러져동생, 어머니, 친구와함께병원에왔다면, 누구의피를받아야할까? 당연하겠지만정답은혈액형이같은사람이다. 소량의피를채혈하여혈액형을확인한후같은혈액형을가진사람의피를환자에게주어야한다. 혈액형이다르다고반드시문제가생기지는않지만 A형과 B형을혼합하거나 AB형을 AB 형아닌사람의피에수혈한다면, 혈구응집반응에의해목숨이왔다갔다하는상황을맞이할수도있다. 따라서혈액형을아는것은응급상황에서무엇보다중요하다. 혈액형에는 ABO형만있는것은아니지만, 가장대표적인혈액형분류이므로역사적인중요성이가장크다. 오스트리아의면역학자인란트슈타이너 (Karl Landsteiner, ) 에의해혈액형이발견되기까지피와수혈에얽힌인류의역사에는과학자들의끊임없는노력이공존해왔다. 1604년독일의베게레우스는옛날부터전해온좋은피, 강한피를마시고자하는사람들에게 피는마시는것보다수혈하는것이더좋은효과를가진다 는주장을했다. 그당시의학문수준으로보아전혀과학적인뒷받침이없는이야기이지만선구자적인진리임에틀림없다. 혈액순환을발견한하비도수 MEDICAL HISTORY 39

40 혈에는관심이없었다. 현재는의학적인방법을평가하기위해인체실험에앞서동물실험을먼저하지만, 과거에는생명윤리, 실험윤리에대한개념이지극히희박했던까닭에곧바로사람에게시험하는경우가많았다. 그런데유독수혈실험은수십년에걸쳐동물실험이여러연구자들에의해선행되었다. 1665년윌킨스는동물에서동물로수혈한첫사례를남겼다. 개의정맥에서채취한혈액을일단돼지의방광에주입한다음, 금속판을통해이피를다른개의정맥에주입하고그경 위한간접수혈장치를고안했으며, 1840년에는그의조언을받은레인이혈우병환자치료를위해사람의피를수혈해좋은결과를얻었다. 이후의연구자들은수혈과정에서혈액응고와수혈시혈액알레르기반응을해결하기위해서노력했다. 이러한알레르기반응을연구해혈액형을처음으로알아낸사람이오스트리아의면역학자인란트슈타이너였다. ABO식혈액형발견자란트슈타이너 CARDIOVASCULAR UPDATE 과를관찰하는데성공한것이다. 같은해에로우어는개의경정맥에서피를제거해혼수상태에빠지게한다음, 다른개의경동맥과관으로연결하여정상개의피가흘러들어가게했다. 그결과혼수상태의개가정신을차리고일어남으로써수혈에관한동물실험에최초로성공했다. 1667년에는루이 14세의시의인드니 (Jean-Baptiste Denys, ) 가동물의피를사람에게수혈하려는시도를했다. 1667년 6월 15일고열로고생하던한소년에게새끼양의피를수혈했으나, 수혈부위인팔에열이난것을제외하고는별다른이상없이증세가호전되었다. 그뒤드니는다른환자를대상으로수혈을계속했으나수혈받은환자가사망하는바람에프랑스정부는수혈금지령을내렸다. 수혈이다시역사에등장한때는 19세기에접어든후였다. 스코틀랜드의블런델 (James Blundell, ) 은동물간의수혈을여러차례시험해본후이종동물의혈액은부적합하므로사람에대한수혈은사람의혈액만가능하다는원칙을세웠다. 이가설에따라자신의일을돕던조교들의피를채취하여중환자들에게수혈했으나잠시호전되는듯하다환자들이모두사망하고말았다. 그는 1822년, 분만후과다출혈을일으킨부인의몸에조수의혈액을수혈해환자를살리는데성공했다. 이때경험을바탕으로블런델은수혈중혈액응고를방지하기 1868년오스트리아에서출생한란트슈타이너는빈대학에서의학을공부하고, 졸업후에는화학분야에서일했다. 탄수화물및퓨린 (purine) 유도합성에관한연구로 1902년노벨화학상을수상한바있는피셔 (Hermann Emil Fischer, ) 의연구소에서배운화학지식은훗날그의훌륭한업적에밑바탕이되었다. 1898년부터빈대학에서병리생리학연구를시작한그는 1900년에혈액을연구하던중정상적인생리상태에서어떤사람의혈액을다른사람의혈액에첨가하면혈구가서로엉켜서작은덩어리가생기는것을처음발견했다. 이런현상의원인을알아내기위해계속연구하던그는다음해에혈액의응집성에따라혈액형을셋으로분류할수있다고발표했다. 그로부터 1년후데카스텔로 (Alfred von Decastello) 와스툴리 (Adriano Sturli) 가 AB형을더제시하면서네종류의혈액형이확립되었다. 이혈액형의중요성은 1910년확인되었다. 둥게른 (Emil Freiherr von Dungern, ) 과히르시펠트 (Ludwik Hirszfeld, ) 가혈액형의유전에관한연구를발표한후당시의모든선진국들이이와비슷하거나진보된결과를발표했다. 이후네종류의혈액형은의학에종사하는사람들이반드시알아야할내용이되었다. 이시기부터혈액형과유전의관련, 인종차이, 혈액형과체 40

41 질등많은연구가이루어졌다. 그리고수혈, 혈액의분리및동정, 친자확인등에이용되었다. 란트슈타이너의혈액형발견은그동안잠자고있던수혈요법을실현시켜주었고, 수많은사람들의생명을연장할수있는법이발전했다. 란트슈타이너가사람에게동물의혈액을수혈하면혈관안에서수혈된동물의혈구가응집되어파괴된다는사실을처음안것은 1875년의일이었다. 어린시절부터혈액과수혈에관 를통해매독균을증명했다. 여러분야를두루섭렵한정도로열정적이었지만, 다른사람들과어울리는것을기피하기도했다. 란트슈타이너는 1943년실험실에서심장발작을일으켜의식을잃고쓰러지던순간에도평생함께했던피펫 (pipette) 을손에쥐고있었다. 죽음이찾아와피펫을내려놓고연구를향한정열을접을수밖에없었던그는이틀후인 6월 26일세상을떠났다. 심이많았던그는이를학문적욕구로승화시켜사람의수혈 에서일어나는여러가지현상을관찰했다. 수혈할때발생하 는여러증상, 예를들어보면쇼크, 황달, 혈색소뇨증등이혈 O 형 구의응집과파괴와관련이있다는생각이었다. 그뒤란트슈타이너는오늘날우리가널리사용하고있는 ABO식혈액법분류를확립했다 ( 그림 1). 혈액형에관심을가진사람들은아주많았지만, 란트슈타이너가가장훌륭한업적을남기고노벨상수상까지이른배경에는화학적지식이자리하고있었다. ABO식혈액형은적혈 B 형혈청 항원 - 항체응집반응이나타나지않음 A 형 항원 - 항체응집반응 A 형혈청 MEDICAL HISTORY 구세포표면에존재하는탄수화물사슬의차이가원인이다. 피셔교수에게화학을배운그가다른의사들보다실험결과 A 형혈청 B 형혈청 를분석하고평가할능력이높았다. ABO 식혈액형발견으로 수혈요법이가능했고, 이로인해수많은사람의생명을구해낼 B 형 수있었으니노벨상을받기에조금도부족함이없었다. 하지만그는노벨상기념강연회에서수혈을가능하게한업적을인 항원 - 항체응집반응 정하면서도부족한점이많다고고백했다. 1939년록펠러연구소의명예교수로추천된란트슈타이너는환갑을넘긴나이에도식지않은열정을바탕으로의학연구에전력을다했다. 그리하여 1940년 ABO식외에다른혈액형관련인자인 Rh 인자를발견했으며, 혈액내의면역반응, 면역인자들의화학적연구를수행하는등화학을바탕으로많은발전을이루었다. 젊은시절그는소아마비의원인인폴리오바이러스 (poliovirus) 를발견했고, 암시야 ( 暗視野 ) 장치를이용한미생물연구 A형혈청 B형혈청그림 1. ABO식혈액형분류법 A형은적혈구표면에 A형항원 ( 응집원 ) 을, B형은 B형항원을, AB형은 A, B형항원을모두가지고있으며, O형은 A, B형항원이모두없다. 이와반대로혈청에는항체가들어있는데 A형은항B형항체 ( 응집소 ), B형은항A형항체, O형은이두가지항체를모두지닌다. AB형에게는두항체가모두없다. A형항원은항A형항체와, B형항원은항B형항체와응집반응을일으키며, 응집원이없으면응집반응은일어나지않는다. 41

42 심장과혈관은연 4 회발행되며, 매호마다다음과같은주제를상세히조명하여 심혈관질환에대한이해를높이고있습니다. CARDIOVASCULAR UPDATE 제 1호 VOL 1 NO 고혈압 제 2호 VOL 1 NO 협심증 제 3호 VOL 2 NO 고지혈증 제 4호 VOL 2 NO 심장부정맥 제 5호 VOL 2 NO 심부전증 제 6호 VOL 2 NO 심장판막증 제 7호 VOL 3 NO 심장질환환자의비심장수술에있어서의수술전 후관리 제 8호 VOL 3 NO 대동맥과말초혈관질환 제 9호 VOL 4 NO 심근및심낭질환 제10호 VOL 4 NO 당뇨병과심장혈관질환 제11호 VOL 4 NO 항혈전제와혈전용해제 제12호 VOL 4 NO 심혈관보호약물 제13호 VOL 5 NO 관동맥질환의진단 제14호 VOL 5 NO 급성관동맥증후군 제15호 VOL 5 NO 고혈압 제16호 VOL 5 NO 2003 대사증후군 제17호 VOL 6 NO 심방세동 제18호 VOL 6 NO 뇌졸중 제19호 VOL 6 NO 이상지질혈증 제20호 VOL 6 NO 죽상동맥경화 제21호 VOL 6 NO 돌연심장사 제22호 VOL 7 NO 심부전 제23호 VOL 7 NO 성인선천성심장질환 제24호 VOL 7 NO 심혈관생체표식인자 제25호 VOL 7 NO 심장판막질환의진단과치료에서새로운이해 제26호 VOL 7 NO 전신성질환 제27호 VOL 7 NO 임신과심혈관질환 제28호 VOL 8 NO 스트레스와심혈관질환 제29호 VOL 8 NO 알코올과심혈관질환 제30호 VOL 8 NO 운동과심혈관질환 제31호 VOL 8 NO 흡연과심혈관질환 제32호 VOL 8 NO 당뇨병과심혈관질환 제33호 VOL 8 NO 급성심근경색증 제34호 VOL 9 NO 심장질환에서 Device 치료 제35호 VOL 9 NO Cardiac Emergency 제36호 VOL 9 NO 고혈압 제37호 VOL 9 NO 심방세동 제38호 VOL 9 NO 폐동맥고혈압 제39호 VOL 9 NO Key Issues in New Guidelines 제40호 VOL 10 NO 대동맥과말초혈관질환 제41호 VOL 10 NO 혈관기능의평가 제42호 VOL 10 NO 심혈관계수술의최신지견 제43호 VOL 10 NO 이상지질혈증 제44호 VOL 10 NO 심부전 제45호 VOL 10 NO 심혈관질환에서레닌-안지오텐신계의차단 제46호 VOL 11 NO 부정맥 제47호 VOL 11 NO 고혈압합병증관리 제48호 VOL 11 NO 협심증 제49호 VOL 11 NO 급성심근경색증 제50호 VOL 11 NO 대사증후군

43 제51호 VOL 11 NO 심근증 제52호 VOL 12 NO 심혈관질환진단의최신영상기법 제53호 VOL 12 NO 심장질환환자에서비심장수술전, 후의평가와관리 제54호 VOL 12 NO 스타틴의역할 제55호 VOL 12 NO 심장질환의비약물적접근 제56호 VOL 12 NO 당뇨병과심혈관질환 제57호 VOL 12 NO 고혈압치료의최신지견 제58호 VOL 13 NO 부정맥의최신지견 제59호 VOL 13 NO 증상에따른심혈관질환의접근방법 제60호 VOL 13 NO 심장판막증 제61호 VOL 13 NO 심부전 제62호 VOL 14 NO 새로운심혈관계약물 제63호 VOL 14 NO 심혈관질환의새로운중재적치료법 제64호 VOL 14 NO 여성과심장 제65호 VOL 15 NO 최근고혈압치료의변화 제66호 VOL 15 NO 심혈관질환의위험도평가지표 제67호 VOL 15 NO 심부전치료의최신지견 제68호 VOL 15 NO 급성심근경색증 CARDIOVASCULAR UPDATE 심장과혈관과월호는 에서보실수있습니다.

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