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창정 원
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1 병원약사회지 (2017), 제 34 권제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 34, No. 4, 450 ~ 459 (2017) 학술강좌 만성심부전의약물요법 안현영삼성서울병원 심부전의일반적정의는심장의기능적혹은구조적이상으로심실의혈액충만혹은심실의혈액박출에이상이발생하여말초기관에필요한만큼의산소를전달하지못하는상태로울혈혹은피로등으로발현하는임상증후군을말한다. 1) 일반적으로는숨찬증세, 다리부종, 피로등의증상과폐음의수포음, 경정맥의경정맥압상승등의신체징후로발현된다. 과거에심부전은수축기능이저하된수축기심부전 (systolic heart failure), 수축기능은정상이고확장기능의장애가원인인확장기심부전 (diastolic heart failure) 으로구분하였으나박출률만으로수축기장애를모두표현할수없기때문에현재는수축기, 확장기심부전이라는용어대신에박출률감소, 보존심부전이라는용어를사용한다. 대개의전향적무작위연구에서좌심실박출률이감소된심부전환자에서는약물에의한생존기간연장효과가잘입증된반면박출률이보존된심부전에서는생존기간을연장시킨약물이아직없다. 미국이나유럽심부전진료지침에서박출률감소심부전 (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF) 은좌심실박출률 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 이 35-40% 이하로, 박출률보존심부전 (Heart Failure with preserved EF, HFpEF) 은 50% 이상으로정의한다. 2),3) 이번리뷰에서는박출률감소심부전치료약물을생존률개선을위한약물과증상개선을위한약물로나누어다루어보고, 최근승인을받은새로운기전의약물과더불어약물유발성심부전악화와연관이있는약물에대하여살펴보고자한다. 1. 생존률개선을위한약물 (1) 레닌 -앤지오텐신-알도스테론계통차단제 (Renin- Angiotensin-Aldosterone System inhibitor, RAAS inhibitors) 1 앤지오텐신전환효소억제제 (Angiotensin Converting Enzyme inhibitors, ACE inhibitors) 앤지오텐신전환효소억제제는앤지오텐신 II의생성을억제하여교감신경흥분저하및알도스테론생성을감소시키며, 혈관수축을저해하여전부하, 후부하를줄인다. 더불어브래디키닌의대사를억제하여혈관확장효과를가져온다. ACE inhibitors 는좌심실수축기능감소심부전환자의증상을호전시키며, 사망률과재입원율을낮춘다. 초기에는저용량부터시작하여서서히증량해야하며, 무작위연구에서생존율향상이관찰되는용량은증상호전을보이는용량이아니라레닌-앤지오텐신-알도스테론계통의충분한억제효과를달성하기위해초기에제시된목표용량까지올렸을때효과가있다. 따라서이전에증상이있었거나현재증상이있는좌심실박출률감소심부전환자에서금기증이없다면 ACE inhibitors 를사용해야하고, 심혈관사건을줄인것으로보고되었던목표용량까지가능하면올려야한다. 다양한 ACE inhibitors 에서효과가증명되었으며현재까지는약물의종류에따른차이는없는것으로여겨지고있다. 4) 투약 1-2 주이내또는용량증량시에는혈청칼륨및신기능검사를위해크레아티닌을확인해야한다. 앤지오텐신 II 억제로사구체에서나가는혈관인수출세동맥의수축상태가유지되지못하고이완상태가되면서사구체여과압이감소하

2 안현영 : 만성심부전의약물요법 므로약물유발성신장기능저하가나타날수있고알도스테론생성저하로혈청칼륨이증가할수있으므로혈청크레아티닌이 3 mg/dl 이상, 양측신동맥협착혹은혈청칼륨이 5 meq/l 이상인경우에는투약을매우조심스럽게결정해야한다. 수축기혈압이 80 mmhg 이하로매우낮은경우도투약에신중해야한다. 앤지오텐신전환효소억제에의한앤지오텐신억제와동시에키닌분해가억제되어브래디키닌에의한부작용이있다. 기침이가장흔하여투약환자의 20% 까지나타날수있으며, 일부에서는심한혈관부종이발생할수있다. 이전에투약중심한혈관부종이발생한적이있었거나임신을하였을경우에는절대투여하지않는다. 2 앤지오텐신수용체길항제 (Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) 앤지오텐신수용체길항제는앤지오텐신 II 수용체중수용체 1에특이적으로결합하여알도스테론생성을저하시키고혈관수축을저해한다. ACE inhibitors 가레닌 -앤지오텐신-알도스테론계통을차단하더라도전환효소계가아닌다른시스템을통해앤지오텐신 II 가지속적으로생성되고, 키닌분해를억제하여기침과혈관부종의부작용을발생시키는두가지우려를이론적으로극복할수있는레닌 -앤지오텐신-알도스테론계통차단제이다. 이전에증상이있었거나현재증상이있는좌심실박출률감소심부전환자에서특히 ACE inhibitors 에내약성이없는경우, 금기증이없다면 ARBs 를사용해야한다. ARBs 역시무작위연구에서생존율향상이관찰되는용량은목표용량까지충분히증량했을때인것으로알려져있다. ACE inhibitors 와같이임신시에는절대투여하지말아야하며, 수축기혈압이 80 mmhg 이하로매우낮을경우, 크레아티닌이 3 mg/dl 이상, 양측신동맥협착혹은혈청칼륨이 5 meq/l 이상인경우에는투약을매우조심스럽게결정해야한다. ACE inhibitors 투여중발생한혈관부종혹은기침으로투여가어려울경우대체약물로사용할수있으나일부에서는혈관부종혹은기침이나타날수있다. Table 1. ACE inhibitors and recommended dosing Drug Initial dose Target dose Maximum dose Captopril 6.25 mg TID 50 mg TID 50 mg TID Enalapril 2.5 mg BID mg BID 20 mg BID Fosinopril 5-10 mg daily 40 mg daily 40 mg daily Lisinopril mg daily mg daily 40 mg daily Perindopril 2 mg daily 8-16 mg daily 16 mg daily Ramipril mg daily 10 mg daily 10 mg daily Trandolapril 0.5 mg daily 4 mg daily 4 mg daily BID; twice daily, TID; three times daily Table 2. ARBs and recommended dosing Drug Initial dose Target dose Candesartan 4-8 mg daily 32 mg daily Valsartan 40 mg BID 160 mg BID Losartan 50 mg daily 150 mg daily

3 JKSHP, VOL.34, NO.4 (2017) (2) 베타차단제 (beta blockers) 베타차단제중 bisoprolol, 5) 지속형 metoprolol, 6) carvedilol, 7) nebivolol 8) 의 4가지약제만심부전에서생명연장및심부전악화방지효과를입증하였으며심부전환자에서사용이가능하다. 카테콜아민차단으로심박수및심근의산소소모량을줄이며, 심실부정맥의위험을감소시킴으로써심부전환자에게이득을준다. Carvedilol 은알파 -1 수용체의차단, nebivolol 은 nitric oxide 의존적인혈관확장작용에의해후부하및혈압감소를기대할수있다. 아주낮은용량부터시작하여서서히증량하며수주에서수개월후목표용량에도달하게한다. 베타차단제복용중심부전이악화되는경우인급성비대상성심부전 (acute decompensated heart failure) 에도가능하면베타차단제를유지하나낮은심박출량이심부전악화의원인인경우에는베타차단제를감량하거나일시적으로중단하고, 포스포디에스테라제억제제 (milrinone) 같은강심제를투여한다. 서맥의위험을증가시키는 digoxin, ivabradine 등과병용투여시주의하고 diltiazem, verapamil 은절대적으로필요한경우가아니면중단을고려한다. 9) 천식환자에서베타차단제가기관지폐쇄의증가, 흡입베 타효능제효과의저항성을증가시키므로천식을동반한환자에서금기이다. 그러나베타차단제가만성폐쇄성폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 환자에서는 COPD 악화위험을줄이고생존을향상시킨다는관찰연구등을바탕으로금기가아니므로구분할필요가있다. COPD 환자의경우베타차단제를소량으로시작하여, 점차적으로용량을올리는것이추천되며선택적베타 1-차단제인 bisoprolol, metoprolol, nebivolol 은안전하게사용할수있다. 10) (3) 염류코르티코이드길항제 (Mineralocorticoid Receptor Antagonists, MRAs) 심부전병태생리에서알도스테론은자율신경계의균형을저해시키며콜라겐합성을증가시켜심혈관계의재형성에관여하는중요한역할을하는데, 레닌-앤지오텐신-알도스테론계통차단만으로는억제가부족하므로염류코르티코이드길항제를사용하며기존의 ACE inhibitors, ARBs 와베타차단제를사용하고있는환자에게추가하여사용해야한다. 더불어염류코르티코이드길항제는신장에서칼륨손실을감소시켜심실부정맥위험을줄이고 Na 와수분의저류를줄이는작용으로심부전환자에게사용의이득이있다. 심부전 Table 3. Beta-blockers and recommended dosing Drug Initial dose Target dose Maximum dose Bisoprolol 1.25 mg daily 10 mg daily 10 mg daily Carvedilol mg BID 25 mg BID 25 mg BID * Metoprolol succinate mg daily 200 mg daily 200 mg daily Nebivolol 1.25 mg daily 10 mg daily 10 mg daily * 50 mg BID if weight 85 kg Table 4. Mineralocorticoid Receptor Antagonists and recommended dosing Drug estimated GFR 50 ml/min/1.73 m 2 Initial dose Maintenance dose estimated GFR ml/min/1.73 m 2 Initial dose Maintenance dose Spironolacton mg daily 25 mg daily OR BID 12.5 mg daily OR every other day mg daily Eplerenone 25 mg daily 50 mg daily 50 mg every other day 25 mg daily

4 안현영 : 만성심부전의약물요법 치료와관련된 RALES 연구에서는심박출률이 35% 미만이며 NYHA(New York Heart Assoication) 기능등급 III 이상호흡곤란이있는환자에서 spironolactone mg 을기존약물치료에부가적으로사용하여 30% 의사망률감소, 35% 의입원율감소효과를보여주었다. 11) 2016 년국내심부전지침에서는베타차단제와 ACE inhibitors 또는 ARB 의사용에도불구하고 NYHA 기능등급 II- IV 정도의지속되는증상과 35% 미만의심박출률을보이는모든환자에서염류코르티코이드길항제의사용을권고하고있다. 대표적으로 spironolactone 이있으며 eplerenone 은우리나라에서사용하기어렵다. 부작용으로고칼륨혈증이발생할수있으므로혈중칼륨농도를 mmol/l 이하로유지하여야하며, 주기적인칼륨농도확인이이루어져야한다. 특히 ACE inhibitors 또는 ARBs 의용량이증량되는경우초반에더빈번한혈중칼륨농도의모니터링이필요하다. 신기능평가가약물투여전후로이루어져야하며 spironolactone 을안전하게사용할수있는신기능은예측사구체여과율 (estimated GFR) 30 ml/min/1.73 m 2 이다. 그외에주의할부작용으로 spironolactone 사용시에여성형유방이나통증등이있을수있다. (4) Hydralazine-isosorbide dinitrate 병용요법 Hydralazine 은주로동맥이완제로, isosorbide dinitrate 는동맥보다정맥에좀더우세한혈관확장제로, 여러연구에서흑인환자에게효과가증명되었다. 그외의경우금기가없다면약에불내성이있거나, 저혈압또는신기능부전등의이유로 ACE inhibitors 나 ARBs 를복용할수없는경우, 좌심실박출률감소심부전환자에게치명률과이환율감소에도움이될수있다. Hydralazine 37.5 mg, isosorbide dinitrate 20 mg 을 1일 3회복용하는것으로시작해서용량을 2 배까지증량할수있다. 1일복용횟수및 1회당복용해야할알약의수가많고두통, 현기증등부작용빈도가높아사용의제약이따르나천천히증량하면서내약성을기른다면 hydralazine-isosorbide dinitrate 사용에따른이득을기대할수있다. 2. 증상개선을위한약물 (1) 이뇨제체액량을평가하고적절한체액균형을유지하는것은심부전환자의치료에있어필수적이다. 체액량과다를시사하는대표적인소견은폐울혈, 말초부종, 경정맥압의상승이며심부전환자에서과도한체내수분을제거하기위해고리작용이뇨제 (loop diuretics) 를선택하는것이일반적이다. 고리작용이뇨제는세뇨관의헨레고리후 (thick) 상행각에서 Na 재흡수를억제함으로써가장강한이뇨효과를나타내며일반적으로 furosemide 가가장많이쓰인다. 체액량과다소견을보이는급성심부전환자의경우 furosemide 를정맥으로주사한다. 티아지드계열이뇨제 (thiazide diuretics) 에의한염분배설효과는이론적으로는 1주일이내에사라지게되며이후에는혈관저항감소에의한혈압조절효과가나타나게된다. 따라서체액량조절목적으로는고리작용이뇨제를사용하는것이적절하나티아지드계열이뇨제를고리작용이뇨제와함께사용할경우원위세뇨관에서염분재흡수를억제함으로써고리작용이뇨제만으로는이뇨효과가불충분한환자에서좀더효과적인이뇨효과를얻을수있다. 12),13) 고리작용이뇨제는사구체에서신세뇨관으로배설이되어신세뇨관의내강안에도달하여야효과를나타내므로일정수준의역치를넘지못하는낮은용량에서는이뇨작용효과가없다. 따라서초기용량에반응을보이지않는경우두배용량으로증량하여투여하는것이두번투여하는것보다효과적이다. Furosemide 초기용량은 mg 을하루 1-2 회투여한다. 과도한이뇨효과로인해체액부족상태가되는경우심박출저하로인해조직관류저하가일어날수있으며이는저혈압, 혈액요소질소 (blood urea nitrogen, BUN) 및혈청크레아티닌상승등신장기능악화와같은문제로나타날수있다. 저칼륨혈증, 저마그네슘증그리고주로혈량저하에따른항이뇨호르몬분비로인하여저나트륨혈증과같은전해질불균형이흔히나타날수있으며이중저칼륨혈증이가장빈번하며부정맥발생과도연결되므로중요하다. 따라서이뇨제를사용하기전부터칼륨 3.5 meq/l의저칼륨혈증을보이는환자에서는주의해서사용해야하며칼륨보존이뇨제를같이사용하거나칼륨보충을같이시행한다. 부종이심한환자의경우 furosemide 는장에서의흡수가불

5 JKSHP, VOL.34, NO.4 (2017) 충분할수있으므로단기간정맥주사로투여하거나 torsemide 로변경하는것을고려할수있다. (2) Digoxin Digoxin 은좌심실수축기능이저하된환자에서매우오래전부터치료제로사용되어왔다. Na-K ATPase 펌프억제로세포내 Na 를증가시켜 Na-Ca 교환펌프를통한 Ca 의세포내유입증가로결국심근수축력을향상시킨다. 또한 digoxin 은심장의압력수용체의감수성을개선시키면서교감신경긴장을줄인다. Digoxin 에대한대규모임상연구로 DIG 연구가대표적이며, LVEF 45%, NYHA 기능등급 II-IV 심부전환자들을 digoxin 투여군과대조군으로나누어평균 3 년정도추적관찰하였을때생존율에서는차이가없었으나재입원율, 특히심부전악화에따른재입원율에서유의한개선효과를입증하였다. 14) Digoxin 은박출률보존심부전 (HFpEF), 즉 LVEF 45% 의심부전환자에서사망률이나입원률의이득이관찰되지않았으므로투여하지않는다. 15) 좌심실박출률감소심부전환자에서저용량을투여하거나낮은혈중농도를유지하는경우에비하여고용량의 digoxin 을투여하거나또는높은혈중농도를유지하는것이임상적이득이없이부작용만증가하는것으로알려져있다. 16) 심방세동치료시 3-4회에나누어 부하용량을투여하는것과는달리심부전에투여시부하용량의필요성이없으며보통 mg 또는 0.25 mg 1일 1회로유지하며고령환자, 신부전환자, 낮은제지방체중환자에서 mg 격일투여를고려한다. 약의 60-70% 이상이신장에서배설되므로신기능모니터링이필요하며독성에의한부작용발생에주의가필요하다. Digoxin 독성의대표적증상으로오심, 구토, 식욕부진등소화기계증상과시각장애, 지남력장애, 착란등신경계증상이있으며부정맥도발생할수있다. 이러한 digoxin 독성은고령환자, 신부전이동반된경우, 저칼륨혈증이나저마그네슘혈증등의전해질이상이동반된경우, p-glycoprotein 억제등에의한약물상호작용으로 digoxin 농도를상승시키는 amiodarone, c larithromycin, itrac onazole, cyclosporine 등과병용시위험이증가한다. 농도를측정하여독성발현을예측하거나배제하기어려우므로 17) digoxin 혈중농도를측정하기보다는저용량으로투여하며독성이발생하지않는지임상적으로경과관찰하는것이중요하다. 심부전에투여시 digoxin 혈중농도의일상적인모니터링에대한명확한합의는없으며저용량으로투여하며독성을의심할만한증상이없으면일상적으로확인할필요가없으나독성증상의심시, 신장기능의악화또는변동이있는경우, 혈중농도상승이예상되는약물을시작하는경우혈중농도확인이 Table 5. Oral diuretics and recommended dosing Drugs Loop diuretics Initial dose Usual maintenance dose Maximum dose Furosemide mg daily or BID mg 600 mg Torsemide mg daily mg 200 mg Thiazide diuretics Hydrochlorothiazide 25 mg daily or BID mg 200 mg Chlorthalidone mg daily mg 100 mg Indapamide 2.5 mg daily mg 5 mg Metolazone 2.5 mg daily mg 20 mg K sparing diuretics Amiloride 5 mg daily 5-10 mg 20 mg

6 안현영 : 만성심부전의약물요법 필요하다. 농도확인시에는조직에충분히분포되기전에채혈되어혈중농도가높게나타나는거짓농도를배제하기위해경구투여후적어도 6-12 시간경과후에채혈하도록한다. 3. 기타약물치료 (1) Ivabradine 심부전환자에서심박수는중요한예후인자로잘알려져있다. Ivabradine 은동심방결절 (sinoatrial node, SA node) 세포의 I f channel 을억제하여동율동인환자에서심박수를낮추며심혈관계다른채널에는작용하지않으므로박출률감소심부전환자에서심근수축력에영향을미치지않고심박수만감소시킨다. Ivabradine 의효과를평가한 SHIFT 연구에서박출률감소심부전환자에게베타차단제를포함한기본적인약물치료에 ivabradine 을추가하는것이심혈관사망및심부전의입원을감소시키는등심부전환자의예후를개선시켰다. 18) 좌심실박출률 35% 이하, 심박수분당 70회이상인동율동의심부전환자에서베타차단제및 ACE inhibitors 를사용함에도불구하고 NYHA 기능등급 II-IV의심부전증상이지속될경우 ivabradine 을사용하는것을고려할수있고베타차단제를사용할수없는경우에도 ivabradine 사용을고려할수있다. 심부전급성증상이없는안정된상태에서투여시작하고권장초회용량은 5 mg, 1일 2회투여하여 2주후심박수에따라용량을조절한다. 지속적으로 50회 / 분미만의서맥증상이지속되면순차적으로감량하거나중단한다. 투여전안정시심박수가분당 70회미만이거나심인성쇼크, 급성심근경색, 중증의저혈압 (90/50 mmhg 미만 ) 환자에서투여금기이고강력한 CYP3A4 억제제인 itraconazole, clarithromycin 등과병용투여하지않으며중등도 CYP3A4 억제제인 fluconazole 등과의병용은 ivabradine 을감량하여투여하는경우고려할수있다. (2) Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor (ARNI) 네프릴리신 (neprilysin) 억제제인 sacubitril 과 ARBs인 valsartan의작용기를가지고있는 angiotensin receptor neprilysin inhibition(arni) 계열약제로혈관부종의위험을최소화하도록만들어진이중저해제이다. 네프릴리신이라는엔도펩티다제는나트륨이뇨펩티드, 브라디키닌등여러내인성혈관활성펩티드를비활성화시키는데, 이네프릴리신을억제시킴으로써내인성혈관활성펩티드의체내농도를증가시키게되며, 이는결국혈관확장, 나트륨배설항진, 세포자멸감소, 섬유화예방등의효과를기대할수있다. 19) 투여시에는 ARBs 와병용투여하지않으며혈관부종의위험이있으므로 ACE inhibitors 와병용하지않고 ARBs 또는 ACE inhibitors 를대신하여다른심부전치료제와병용하여투여한다. ACE inhibitors 에서전환하는경우 wash out 시간을고려하여투여중단 36시간이후에이약을시작한다. 초기용량은 100 mg 1일 2회이며이전에 ACE inhibitors, ARBs 를복용하고있지않은환자는 50 mg 1일 2회로감량하여시작한다. 2-4주간격으로두배씩증량하여목표유지용량 200 mg 1일 2회에도달하도록한다. egfr 30 ml/min/1.73m 2 또는 Child-Pugh class B환자에서유지용량을 50 mg 1일 2회로감량한다. ACE inhibitors 와마찬가지로혈관부종, 혈청크레아티닌, 칼륨농도의모니터링이필요하다. (3) 바소프레신길항제 (Vasopressin antagonist) 심부전의직접치료약이라기보다합병증치료제로, 심부전환자에서자주발생하는고혈량성 (hypervolemic) 또는정상혈량성 (euvolemic) 인저나트륨혈증 (Na 125 meq/l 또는증상이있으며수분제한에의한보정을할수없는저나트륨혈증 ) 의치료에투여한다. 선택적인 vasopressin V(2) 수용체길항제로신장의집합관에서 V2 수용체에약물이결합함으로써, aquaporin 2 발현을저해하여수분재흡수가억제되며 free water 제거를증가시킨다. 이뇨제와달리전해질손실없이수분배설을촉진해체액감소, 뇨량증가, 뇨삼투압감소, 혈청나트륨농도를정상화시킨다. 초기용량 15 mg 1일 1회로시작하고, 목표혈청 Na 농도에도달하기위하여, 최소 24시간이상간격으로 30 mg 1일 1회로증량하며, 최대 60 mg 1일 1회로증량할수있다. 간손상의위험을최소화하기위하여 30일을초과하여투여하지않으며혈청나트륨농도급격

7 JKSHP, VOL.34, NO.4 (2017) 한교정을예방하기위해투여후첫 24 시간동안에는수분을제한하지않도록한다. 바소프레신길항제는용적과부하가동반된저나트륨혈증에서혈중나트륨농도를증가시킬수있으나 20) 심부전환자에서장기사용이생존율을개선시키지는못하였고장기적인효과나안전성은아직확립되어있지않다. 4. 심부전환자에서투여를피하거나주의해야하는약약물유발성심부전악화를피하기위하여심부전을악화시키는기본기전이 Na 저류, 음성변력효과 (negative inotropic effect), 약물의직접적인심장독성임을이해하고, 약물기전및효과로위의작용을나타내는약의사용을피하도록한다. 심부전환자에서부작 Table 6. Drugs associated with increased risk of adverse effects in patients with heart failure 21) Drug or drug class Adverse effects Anti-inflammatory medications Glucocorticoids NSAIDs Sodium retention(particularly with fludrocortisone, hydrocortisone) Sodium retention, blunt diuretic response Cardiovascular medications Class I antiarrhythmic agents Class III antiarrhythmic agents (other than amiodarone, dofetilide) Calcium channel blockers (other than amlodipine or felodipine) Minoxidil Diabetes medications Metformin Thiazolidinediones Phosphdiesterase inhibitors Anagrelide Cilostazol Miscellaneous Amphetamines Trimethoprim-sulfamethoxazole Itraconazole Negative inotropy; proarrhythmia Proarrhythmia Negative inotropy; neurohumoral activation Sodium retention Lactic acidosis Sodium retention Palpitations; tachycardia; sodium retention Ventricular tachyarrhythmias Sympathetic agonist activity; hypertension; tachycardia; tachyarrhythmias Risk of hyperkalemia or acute kidney injury when taken with ACE inhibitor or ARB Risk of hyperkalemia when taken with MRA Negative inotropic effect; also can increase serum digoxin concentrations NSAIDs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; SVR: systemic vascular resistance; HF: heart failure

8 안현영 : 만성심부전의약물요법 용위험증가와관련이있는약을 table 6에서살펴볼수있다. 맺음말심혈관질환위험요인의증가와급속도로진행되는고령인구의증가로인하여심부전유병률은앞으로크게증가할것으로예상된다. 박출률감소심부전의약물치료목표는입원위험을포함한증상의개선, 심근기능악화를서서히진행시키거나역전시키는것, 그리고사망률감소이다. 베타차단제, ACE inhibitors, ARBs, ARNI, hydralazine-isosorbide nitrate, 알도스테론길항제는생존률향상및증상개선이증명되었으나이뇨제와 digoxin은생존률이득의근거는제한적이며증상개선을위해사용된다. Ivabradine, sacubitril-valsartan은최근개발된새로운기전의약물로생존률향상및입원률감소효과의근거가있다. 각약물별기전및기대되는효과, 시작용량및증량방법, 발생가능한부작용및모니터링방법, 상호작용등을이해하고적용함으로써박출률감소심부전환자의적절한약물치료가이루어질것이다. 참고문헌 1) Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acuteand chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC(HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine(ESICM). European journal of heart failure. 2008;10(10): ) McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA) of the ESC. European heart journal. 2012;33(14): ) Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119(14): e ) Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Jama. 1995;273(18): ) The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet. 1999; 353(9146): ) Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial In Congestive Heart Failure(MERIT-HF). Lancet. 1999;353(9169): ) Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. The New England journal of medicine. 2001;344(22): ) Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure(seniors). European heart journal. 2005;26(3):

9 JKSHP, VOL.34, NO.4 (2017) 9) McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA) of the ESC. European heart journal 2012; 33: ) Stefan MS, Rothberg MB, Priya A, Pekow PS, Au DH, Lindenauer PK. Association between beta-blocker Therapy and outcomes in patients hospitalized with acute exacerbations of chronic obstructive lung disease with underlying ischaemic heart disease, heart failure or hypertension. Thorax. 2012;67(11): ) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The New England journal of medicine. 1999;341(10): ) Oster JR, Epstein M, Smoller S. Combined therapy with thiazide-type and loop diuretic agents for resistant sodium retention. Annals of internal medicine. 1983;99(3): ) Sica DA, Gehr TW. Diuretic combinations in refractory oedema states: pharmacokineticpharmacodynamic relationships. Clin Pharmacokinet. 1996;30(3): ) DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant RC, Wright R. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. The New England journal of medicine. 1989;320(11): ) Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial. Circulation 2006; 114: ) Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. Jama. 2003; 289(7): ) Ingelfinger JA, Goldman P. The serum digitalis concentration- does it diagnose digitalis toxicity? The New England journal of medicine. 1976;294(16): ) Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376: ) Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin rec eptor-neprilysin inhibitor(arni). Journal of clinical pharmacology. 2010; 50(4): ) Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2- receptor antagonist, for hyponatremia. The New England journal of medicine. 2006;355(20): ) Amabile CM, Spencer AP. Keeping your patient with heart failure safe: a review of potentially dangerous medications. Arch Intern Med 2004; 164:

10 안현영 : 만성심부전의약물요법 문제 1. 다음중박출률감소심부전 (HFrEF) 환자에게사용시생존률개선을입증하지못한약물을고르시오. A) Nebivolol B) Digoxin C) Spironolactone D) Hydralazine-isosorbide dinitrate E) Candesartan 2. 다음중 ivabradine 에대한설명중옳지않은것을고르시오. A) Sinoatrial node 세포의 I f channel을억제하여동율동인환자에서심박수를낮춘다. B) 심근수축력향상의이득이있다. C) 심인성쇼크, 급성심근경색, 중증저혈압환자에서투여하지않는다. D) 권장초회용량은 5 mg, 1일 2회투여이다. E) 강력한 CYP3A4 억제제인 itraconazole, clarithromycin 과병용하지않는다. 3. 다음중심부전환자에서기전상이뇨효과의 synergic effect 를기대하여 furosemide 와병용을고려할수있는약물을고르시오. A) Amiloride B) Tolvaptan C) Torsemide D) Hydrochlorothiazide E) Spironolactone 4. 다음중 sacubitril-valsartan 에대한설명중옳지않은것을고르시오. A) ARNI(angiotensin receptor neprilysin inhibitor) 라는새로운계열의약제이다. B) Sacubitril 은 natriuretic peptide, bradykinin 등을분해하는 neprilysin 이라는엔도펩티다제를억제함으로써내인성혈관활성펩티드의농도를높인다. C) ACE inhibitors 에서전환하는경우 wash out 시간을고려하여투여중단 36 시간이후에이약을시작한다. D) 2015 년 FDA 승인을받은약물로박출률보존심부전환자에서생존률향상이증명된유일한약이다. E) 간부전, 신부전에따른용량감량이필요하다. 5. 다음중심부전환자에게사용시, 심부전악화위험및부작용증가위험이있는약물과그기전이맞지않는것을고르시오. A) NSAIDs - Na retention B) Class Ⅰ antiarrhythmic agent - negative inotropic effect C) Pioglitazone: Na retention D) Trimethoprim/sulfamethoxazole- risk of hyperkalemia when taken with ACE inhibitors or ARBs E) Glucocorticoids-tachyarrhythmia 제 34 권 3 호정답 1. A) 2. B) 3. A) 4. D) 5. C)

심장2.PDF

심장2.PDF (Treatment of Hypertension with Associated Diseases) 1.. (140/90 mmhg). 80 mmhg. ( ). (atenolol ), (amlodipine ) 1. -1 nitrate. ACE diltiazem, verapamil. ACE. ( )., ACE diltiazem,, diltiazem, verapamil.