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채원 영
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1 대한내과학회지 : 제 67 권제 5 호 2004 종 설 고혈압치료의새로운약제 고려대학교의과대학순환기내과 박창규 =Abstract= Recently several kinds of new antihypertensive agents were introduced. Diuretics such as indapamide, metyrazone and eprelerone have less side effects compared to thiazide, and have an effect in renal insufficiency. Carvedilol, combined - and - adrenergic blocker, has a vasodilating property and an effect on heart failure. The lipid soluble third generation calcium antagonists such as amlodipine, lacidipine and lercardipine are slow onset and long acting and have less side effects, which provide continued effect even if daily doses are missed. Multiple angiotensin converting inhibitors and angiotensin receptor blockers, and the specific aldosterone antagonist eprenolone to block renin-angiotensin-aldosterone system are now available. Additionally new class antihypertensive drugs such as the vasopeptidase inhibitor, the endothelin receptor blocker and the renin inhibitor have been under investigation and shown favorable clinical results, and will be available for clinical use soon. 서 론 일반적으로대부분의질병에대하여최신치료가있듯 이고혈압에도가장 update 한치료법이제시되고있다. 그렇지만최신치료는신약뿐아니라기존약의재발견 이되는경우가있으며고혈압약물치료에서 thiazide 계 이뇨제의재평가가그와같은예이다 1). 본장에서는새 로이개발된고혈압약제나고혈압약제로개발되진않 았지만강압효과를지닌약제를위주로최신치료를소 개하고자한다. 최근고혈압약제는어떤것들이있는가? 1. 새로운이뇨제 Indapamide (thiazide 계) Indapamide 는 thiazide 계이뇨제로서, 이뇨작용과더 불어혈관반응성과혈관저항을감소시켜서강압작용 을나타낸다. Indapamide 는 thiazide 와동등한강압효과 가있으며, 그효과가 24 시간지속된다. 그러나 thiazide 와는달리지질대사에영향을주지않으며, 항산화 (antioxidant) 효과가있어서저밀도저단백 (LDL) 의과산 화(peroxidation) 을억제하므로심혈관계합병증을보다 줄일수있을것으로추측된다. LIVE 연구에따르면 indapamide 는 enalapril 에비해강압효과와좌심실비대 퇴축효과가더뛰어난것으로보고됐다 2). Metyrazone (thiazide 계) Metyrazone 은더지속형이고강력한 quinazoline thiazide 계이뇨제다. GFR이 40 ml 이하로감소된신기 능저하시 thiazide 이뇨제가거의작용을못하는것과 달리효과적으로이뇨작용을나타내기때문에신기능 저하나저항성고혈압환자에서효과적인강압제( 이 3) 뇨제) 로사용되고있다 mg/day 의저용량으로도 thiazide와 비슷한강압효과를보인다. 이이상초과용량 을사용시급격한이뇨작용과저나트륨증에빠질수있 기때문에주의해야하며일반적으로절반용량부터시 작하여환자상태에따라천천히증량해야한다. Torasemide (loop 계) 고리이뇨제인 furosemide 의작용시간이 6시간이내 로짧은데비해 torasemide 는간에서주로대사되고 20% 만이대사되지않은형태로소변으로배설되기때문

2 Korean Journal of Medicine : Vol. 67, No. 5, 2004 에 12시간작용이가능하다 Torasemide 는 furosemide 에비해서더지속적으로수분과전해질을소변으로배 설시키고, 하루 mg의저용량투여시 hydrochloro- thiazide 25 mg과동등한강압효과가있으며 potassium 의배설은더증가시키지않는다. 만성부종상태나신부 전에서는고용량이필요하다 4). Eprelerone ( 알도스테론차단이뇨제 ) Spironolactone 은비선택적알도스테론차단제의대 표적인약제인 20 년이상사용되어왔으며저레닌, 식염 에예민한고혈압에효과적이고조직의섬유화를감소 시켜심부전에서생존률을높이는것으로보고되었다. 그러나월경불순, 여성형유방, 발기부전등의부작용이 잘나타나는반면, eprelerone 은선택적알도스테론차단 제로 spironolactone 사용시나타나는여성형부작용즉 발기부전이나여성형유방발생이거의일어나지않는다. Eprelerone 은경증및중등도고혈압에효과적이며좌심 실비대와당뇨환자에서도효과적이다 5). ACE 억제제 나 angiotensin receptor blocker ( ARB) 가흑인에서효 과가떨어지는것과달리백인과흑인에서똑같은효과 를나타낸다. 단독또는 ACE 억제제나 ARB, 칼슘차단 제나베타차단제와병용요법하여도효과적이며최근미 국 FDA 승인을받았다. 2. 새로운베타차단제 협심증, 심근경색, 빈맥성부정맥에특히효과적인베 타차단제는심장에선택성이있는베타1 선택성약제가 주로사용된다. 특히최근에는심부전치료에효과가있 는 carvedilol, metoprolol 및 bisoprolol 이많이쓰이는 추세다. Carvedilol Carvedilol 은고혈압과협심증에효과적이며베타 용체를차단하여혈관을확장시켜주로강압효과를나 타낸다. 고용량에서칼슘유입을차단하며항산화작용이 있다. 선택적으로 1 교감신경차단작용으로말초저항을 감소시켜심박출량을증가시켜심부전에서도효과적으 로작용한다. Carvedilol 은지용성이높은약물이어서주 로간에서대사되므로신기능저하시에용량조절이필 요없으나, 간기능장애가있는환자에서는감량하거나 가급적사용하지않는것이좋다. 수 3. 새로운칼슘길항제 Dihydropyridine 계칼슘길항제 6) 최근에개발된칼슘길항제는대부분 dihydropyridine 계약물이기는하나말초혈관확장효과는강화되고심 박수와심근수축력에대한효과는완화되어비교적혈 관선택성 (vasoselectivity) 을갖고있다. 새로운칼슘길 항제의특징은기존의 nifedipine 으로대표되는빠른작 용을가졌으나, 작용시간이짧은약제를복용했을때서 서히약을방출 (release) 시키는 Slow-Release (Retarded) 제제와 amlodipine 으로대표되는천천히약효가나타나 며, 작용시간이긴 slow-onset / long-acting 제재로양분 되며전자에속하는약제로는 nifedipine-gits, felodipine, israpidine, nicardipine, verapamil-sr, diltiazem-sr 이 있으며, 후자에속하는약물로는 amlodipine, lacipidine, lercarnidipine, cilnidipine, barnidipine, manidipine, 이 있으며이군에속하는대부분의약제는체내지방에친 화적이어서지방에흡수되어천천히방출되며작용을 나타내기때문에강력한혈관확장작용에도불구하고, reflex tachycardia 와 sympathetic activation 이나타나 지않는다. 이중 amlodipine 과 lacipidine 은죽상동맥경 화의지표로사용되는경동맥내중막두께의감소를보 여죽상동맥경화에효과적인약물로추천되고있으며 cilnidipine 은기존의 L형 calcium channel 뿐아니라 N형 calcium channel 도차단하는효과가있어교감신경차단 에더효과적일것으로기대되고있다. 이와같은최근 에개발된 dihydropyridine 계약물의특징은심장에는 별영향없이혈관에선택적으로작용하여확장작용을 나타내기때문에심장기능이저하된환자에도고혈압과 관상동맥연축(spasm) 에의한협심증에사용이용이하 다는것이다. Non-Dihydropyridine 계칼슘길항제 다른계열의칼슘길항제인 mibefradil 은 verapamil 과 비슷한심박수감소와심장전도속도를낮추는작용이 있음에도불구하고, verapamil 과는달리 negative inotropic 효과가없어심부전환자에서도협심증과빈맥증등에 효과적으로사용할수있는장점을가졌다. 그러나최근 미국 와 FDA로부터심각한서맥이발생할수있다는경고 rhabdomyolysis 를일으킬수있다는경고를받아현 재사용이되지않고있는상태이다

3 Chang Gyu Park : New Drugs for Treatment of Hypertension Table 1. 미국 FDA 승인 ACE 억제제 4. ACE 차단제 ACE 차단제는 angiotensin II 생성을차단하고, 교감 신경계를억제하며 bradykinin 농도를증가시켜강압작 용을나타낸다. 특히 ACE 차단제는 ( 단백뇨가있는) 신 부전이나심부전, 심근경색후등표적장기손상에효과 적인것이지만흑인에서강압효과가떨어지고뇌졸중 예방효과가타약제에비해떨어지며특히동양인에게 기침의부작용이많아사용에제한이있다. 표 1는미국 FDA 에서심부전과심근경색후심부전, 당뇨병성신증및고위험군심혈관질환에사용을승인 한 약품고혈압심부전당뇨병성신증 Captopril Benazepril Enalapril Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril * Tradolapril * ACE 차단제를나열했다. 5. Angiotensin 수용체길항제 Angiotensin 는 ACE 효소이외의다른경로에의 해서도생성될수있어 ACE 억제제만으로는 RAS 기능 을완전차단할수는없다. 더욱이 ACE는 bradykinin 의 대사에도작용하기때문에 ACE 억제제는 bradykinin 의 농도를증가시켜마른기침을유발시킬수있다. 이와 같은 ACE 억제제의약리적한계와부작용을없애기위 해최근 angiotensin type 1 receptor antagonists (ARB) 가경구용혈압강하제로소개되었다. 강력한혈관수축효과가있는 (post-mi) (post-mi) (post-mi) (post-mi) ; 고위험군심혈관질환에 FDA승인 angiotensin 가결합 하는수용체에는 AT 1 과 AT 2 의두가지종류가있으며, 혈관수축작용은 AT1 과결합하여생긴다. ACE 억제제 는 angiotensin 의생성을억제하는반면에 ARB는 angiotensin 가 AT1에결합하는것을방해하여강압 효과를나타낸다. 또한 ARB는 bradykinin 대사에관계 없이작용하므로 bradykinin 증가에의한기침의부작용 이거의없다. 더욱이 ARB는 AT 1 수용체를선택적으로차단하지 만 angiotensin 가 AT2 수용체에결합하는것을허용 함으로써 AT 2 의혈관확장작용을보존하며내피세포 증식, 혈관수축, 조직비대를억제할수있어 ACE 억제 제보다장점을가질것으로기대되고있다. ARB 중최 근강압제로사용되는대표적인약제로는 losartan 이있 다. Losartan mg 투여후강압효과는 enalapril 1025 mg 의강압효과가유사하고, 하루 50 mg 투여시 경증및중등도고혈압환자의반수에서정상혈압이유 지된다. Losartan 은 bradykinin 의대사에영향을미치지 않으므로 ACE 억제제에비해서혈압강하효과가완만 하나 bradykinin 과관련된마른기침이드물다. 그외 bipenyl tetrazoles 계열에 candesartan, irbesartan, tasosartan 등이있으며, non-biphenyl tetra-zoles 계열 에 eprosartan, telmisartan 이있고, non-heterocyclic 계 열에 valsartan 등이있다 7). 기타새로운고혈압약제 1. Endothelin (ET) 길항제 Endothelin (ET) 은혈관내피세포에서분비되는현 재까지알려진가장강력한혈관수축물질이다. 이중 ET-1이 ET의작용을나타내는가장중요한 isoform 으로혈관평활근에서 ETA와 ETB 수용체에결합하 여혈관수축, 세포증식, 세포비대, 섬유화등을초래 한다. ET는중등도이상의식염에예민한고혈압과 심부전에관계하는것으로알려져있으며, 그외만성신 부전, erythropoietin 과 cyclosporin 에의한고혈압, pheo- chromocytoma, 임신중고혈압과관계가있는것으로 보고되고있다. 현재 ET-1 의형성을억제하는 Endothelin converting enzyme inhibitor (ECEI) 와 ET의작용을수용체단위에 서직접차단할수있는 ET 수용체차단제가고혈압과 심부전증의치료에최근임상연구중에있다. 항 ET 길 항제로현재사용중인약제로는 ETA/ ETB 수용체비선 택적차단제로 Bosentan 이있으며, 반응성교감신경항 진없이용량의존적으로혈압강하효과가있다 8). 2. Vasopeptidase (NEP/ACE) 억제제 Atrial natriuretic peptide (ANP) 를대사시키는효소 인 neutral endopeptidase (NEP) 와 angiotensin 을대사

4 대한내과학회지 : 제 67 권제 5 호통권제 531 호 2004 하는 ACE는 cross- reactivity 를가지고있어동일한구 조의물질로두효소를동시에차단시킬수있다. 이러 한목적으로개발된약제가 vasopeptidase (NEP/ACE) 억제제이며, 이중대표적인것이 omapatrilat 이다. Oma- patrilat 은 ACEI의약효에다 ANP의 natriuretic 이뇨효 과를더할수있기때문에체내 sodium 과 에상관없이강력한강압효과를볼수있다. renin status Omapatrilat 은작용시간이길고경구투여할수있으 며, ACEI에비해혈중 renin 의증가빈도가낮고, 전부 하의감소가현저하여심실확장이감소되고, 이뇨와염 분배설작용과신기능보호작용이있고, 좌심실재형성 의개선효과가더큰장점이있다. 동물실험에서 vasopeptidase 억제제는 captopril 에비 해심근비대를경감시키고, 좌심실질량/ 용적비를증가 시키며, 생존기간을연장시키는것으로나타났다. 심부 전증환자에서 omapatrilat 는 lisinopril 에비해사망, 입 원및심부전악화에의한투약중단의위험을유의하게 감소시키고, 중증의심부전증환자에서 NYHA 등급이 더호전되는것으로나타났다. Omapatrilat 은 ACEI에 비해염분배설과신기능개선작용이있기때문에혈중 크레아티닌상승의빈도는 1/3 이하이지만부작용으로 혈관확장에의한저혈압과어지러움증과위장관( 오심, 구토, 설사, 변비) 부작용의발생빈도가증가하고, 혈관 부종의발생이약 3 배까지증가할수있다. 따라서 oma- patrilat 는 ACEI 에비해심부전증환자, 특히신기능장 애가동반되어있는경우에예후와삶의질을향상시키 는장점이있을수있으나, 혈관부종의위험이수배증 가할수있으므로주의를요한다 9). 3. 레닌억제제 Aliskiren 은새로운, 비펩타이드성경구복용가능한레 닌억제제로서 angiotensinogen 이 angiotensin I으로전 환되는것을억제한다 10). Aliskiren 은하루한번투여로 혈압을효과적으로낮추며경증및중등도고혈압에서 하루 150 mg 투여로 ARB인 irbesartan 과비슷한강압 효과를보인다. 미국, 벨기에, 독일의 56개센터에서평 균이완기혈압 95 이상 110 미만인고혈압환자 652명을 aliskiren (150 mg, 300 mg, or 600 mg), irbesartan 150 mg, 또는 placebo 를 8주간투여한전향적이중맹검비교 연구를시행하였다. 이연구에서 aliskiren은 placebo에 비해수축기와이완기혈압을유의히게감소시켰으며 (p<.001), aliskiren 150 mg은 irbesartan 150 mg과비슷 한혈압강하를보였다 (DBP vs mm Hg, SBP vs mm Hg). Aliskiren 300 mg 과 600 mg은 irbesartan 150 mg에비해우수한강압효 과를나타냈다 (p<.05). 실험에사용된 aliskiren 의모든 용량과 irbesartan 은 placebo 와비슷한안정성을보였고, 부작용으로투약을중단한경우는모든그룹에서비슷 했다(range, 2.2% to 3.9%). 국내에도현재임상연구가 계획되어있으며조만간시판될가능성이높다. 4. Imidazolines Imidazolines 계약물은중추적교감신경억제제인 clonidine 과화학적으로비슷한구조를가졌으며현재 moxonidine 11) 과 rilmenidine 12) 이개발되었고, 심박출량에 는변화없이말초저항을줄여효과적으로혈압을강하 시키는것으로나타났다. 이러한새로운약제는 clonidine 보다수용체에훨씬 affinity 가낮아졸음, 구갈등의 CNS 증상이적게나타나환자가잘복용할수있는장 점이있다. 5. Alagebrium Alagebrium 은 advanced glycation end product (AGE) 길항제로서조절되지않는수축기고혈압에서혈압을 낮추는데유용하다. AGE crosslinks 는조직, 장기및혈 관을경화시키고시간경과에따라기능을손실시키는데 노인성질환과당뇨병에서증가된다. Alagebrium 는 AGE crosslinks 를분해하는최초의약제로특히수축기 고혈압과심부전치료제로개발되었다. Alagebrium 을 하루한번경구투여하여수축기고혈압에서 LVH가없 는경우(35, 70, 140, or 210 mg/day) 와 LVH가있는경 우(210 mg/day) 각각을 6개월이상 placebo 와비교연구 했을때 alagebrium 는모든용량에서안전하고부작용 이적었다. 3개월과 6개월뒤 24시간보행혈압 data 분석 은 alagebrium 35-mg 용량에서 placebo 에비해유의한 SBP 의감소를보였다 ( -4.0 mm Hg8.9 vs (p<.05) 13). 고혈압약제가아니면서강압효과가있는약제들 1. Thiazolidinediones (glitazones) 기존의혈당강하제인 sulfonylurea 계나 metformin 같

5 박창규 : 고혈압치료의새로운약제 은인슐린기능항진제가혈압에영향을미치지않는데 반해 glitazone 은말초혈관의저항을감소시켜혈압을 감소시킨다 14). 로시글리타존을 4 mg bid로 52주간사용 한경우수축기혈압이 3.5 mmhg, 이완기혈압이 2.7 mmhg 감소하였다. Glitazone 의강압효과의기전은아 직확실하지않지만손상된내피세포의기능을회복시 키는것에의한것으로생각되고있다. 그러나다른임 상연구들은 보고되고있다 15). 2. Statin glitazone 이별다른강압효과가없는것으로 Statin 을사용후상당기간이지나면( 보통 23 개월) 경증고혈압환자에서혈압이 510 mmhg 감소하는 효과를관찰할수있다 16). 이러한강압효과는 statin의 지질저하효과때문이아니라혈관구조에미치는영향으 로생각되고있다. 즉, 혈관내피세포기능을항진시키고 말초혈관의 compliance 를좋게하며 free-radical 생성을 줄이고혈관평활근세포의증식을억제하고항염증작용 을하여혈관구조를좋게하는데기인하는것으로보인 다. 이러한 statin의강압효과는칼슘길항제와 ACE 억 제제와병용했을때더효과적이다. 3. Selective phosphodiesterase inhibitors (PDEs) PDEs특히 PDE-5 는 cgmp의대사에중요한효소이 다. PDEs 억제제는혈관내피세포의 NO synthase를활 성화시키고, 혈관평활근에 cgmp를증가시켜혈관확 장작용을나타내게된다. PDE-5 억제제인 sildenafil 을 사용시정상혈압군에서혈압을평균 4/4 mmhg 감소시 킨것으로나타났다 17). 그렇지만 sildenafil 은작용시간이 나생체이용도가다양해서아직까지고혈압제로이용 된적은없다. 4. Progestin drospirenone /17beta-estradiol 폐경기여성에서 hormone replacement therapy (HRT) 로서개발된 progestin drospirenone 과 17beta-estradiol (DRSP/E2) 의저용량병합제는경증수축기고혈압을 가진폐경기여성에서혈압을낮추는것으로나타났다 18). DRSP/E2 는항남성화작용뿐아니라항aldosterone 효 과도갖고있다. 수축기 mmhg 또는이완기 9099 mmhg 의폐경기여성 212 명(aged years) 을 placebo 또는 DRSP 3 mg/e2 1 mg 하루한번투여 Table 2. 새로운고혈압약제와고혈압약제가아니면서강압효과가있는약제들 새로운 하여 12주간다기관이중맹검비교한연구에서진료실 과 24-시간보행혈압모두 DRSP/E2 군에서 placebo에 비해의미있게감소한것을관찰했다. DRSP/E2 은현재 미국에서는시판되지않지만유럽에서는폐경기여성에 서폐경기증후군과골다공증의예방을위해사용중이다. 결 론 최근고혈압약제는이뇨제로서혈당상승의부작용 이없고신기능저하시에도사용할수있는 indapamide 나 metyrazone 등과 eprelerone 과같은항알도스테론제 가개발되었고, 베타차단제로는혈관확장작용이있는 carvedilol 이협심증과심부전에효과적으로사용되고 있으며, 그외장시간작용하고안면작열감이나발목부 종, 빈맥등의부작용은줄이면서심기능저하작용이적 은지질친화성 DHP 계칼슘길항제가개발되었다. 또한 최근에는레닌-엔지오텐신 -알도스테론계를효과적으로 차단시켜심부전및당뇨와신질환에효과적인 ACE 억 제제와 class의고혈압약제 Endothelin 길항제 Vasopeptidase 억제제 레닌억제제 (Aliskiren) Imidazolines Alagebrium ARB 가계속적으로개발되고있으며, 새로운고 혈압치료제로항 endothelin 길항제, vasopeptidase 억 제제, 레닌억제제, imidazolines 및 alagebrium 이개발 되어향후효과적인고혈압치료제로서기대되고있다. REFERENCES 고혈압약제가아니면서강 압효과가있는약제들 Thiazolidinediones Statin Selective phosphodiesterase inhibitors Progestin drospirenone /17beta-estradiol 1) The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 288: , ) Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Gueret P, Karpov Y, de Leeuw PW, Palma-Gamiz JL, Pessina

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