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주미 성
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1 한국임상약학회지제 23 권제 3 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy Available online at pissn: 항고혈압약물 3 종복합제에대한선진외국의임상자료심사사례비교 왕소영 1 손수정 2 엄정윤 2 임화경 2 임숙 2 강승호 3 이선희 2 * 1 식품의약품안전처의약품안전국, 2 식품의약품안전평가원의약품심사부, 3 연세대학교응용통계학과 (2013 년 7 월 31 일접수 2013 년 9 월 2 일수정 2013 년 9 월 6 일승인 ) Comparison of Clinical Development and Evaluation of Triple Antihypertensive Therapy in Advanced Foreign Countries So Young Wang 1, Soo Jung Shon 2, Jung Yoon Um 2, Hwa Kyung Lim 2, Sook Lim 2, Seung Ho Kang 3, and Sun Hee Lee 2 * 1 Pharmaceutical Safety Bureau, Ministry of Food and Drug Safety, 187 Osongsaengmyeong2-ro, Osong-eup, Cheongwon-gun, Chungcheongbuk-do , Korea 2 Drug Evaluation Department, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, 187 Osongsaengmyeong2-ro, Osong-eup, Cheongwon-gun, Chungcheongbuk-do , Korea 3 Department of Applied Statistics, Yonsei University, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea (Received July 31, 2013 Revised September 2, 2013 Accepted September 6, 2013) Background: Fixed drug combinations are formulations containing two or more active ingredients in a single dosage form. Such combination therapies are commonly applied to improve efficacy, reduce adverse events and replace coadministration, etc. National and international guidelines for hypertension treatment recommend addition of other classes of antihypertensive drugs rather than incremental dose of mono-therapy, when blood pressure is not adequately controlled. Thus, many dual combinations of antihypertensive drugs have been approved and pharmaceutical companies are recently interested in developing antihypertensive triple combinations. Clinical trial designs for the fixed combinations are various depending on the target patients, dosage and clinical endpoints. Thereby, further discussions for the clinical trials of antihypertensive triple therapies are required regarding the indication claimed. Conclusion: This article provides a review for the assessment of the label and medical reports of the clinical trials on antihypertensive triple therapies in advanced foreign countries. Key words - Antihypertensive drug, Triple combination therapies, Initial therapy, Add-on/switch therapy, Substitutional/replacement therapy 고혈압은심혈관질환 ( 예 : 뇌졸중, 심근경색등 ) 의주요위험인자로, 높아진혈압강하시심혈관질환의이환율및사망률을감소시키는사실이많은임상연구를통해입증되었다. 1-3) 이에국내, 미국, 유럽등지에서는고혈압진료지침에목표혈압 ( 일반적으로수축기혈압 / 이완기혈압 140/90 mmhg 미만, 당뇨등심혈관질환고위험환자인경우 130/80 mmhg 미만 ) 을정해놓고, 혈압조절을위한여러치료전략들을제시하고있다. 1-3) Correspondence to : Sun Hee Lee Drug Evaluation Department, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation 187 Osongsaengmyeong2-ro, Osong-eup, Cheongwon-gun, Chungcheongbuk-do, , Korea Tel: , Fax: sunheekfda@korea.kr 현재약리기전이상이한많은종류의항고혈압약물이국내외에서시판되고있으며 (Table 1), 1종의항고혈압약물로혈압이적절히조절되지않아 2종이상의약물을투여하는경우도상당히많다. 4) 또한국내외고혈압치료지침에따르면혈압이다소높거나 ( 예 : 160/100 mmhg 이상 ) 심혈관질환에대한위험이높은경우초기치료로서로다른약리기전을가진항고혈압약물 2종을병용투여할것을권고하고있다 (Fig. 1). 1-3) 이러한병용투여는혈압저하효과를증가시킬뿐만아니라, 개별주성분의용량의존적부작용발생우려를낮출수있어매우유효하다. 특히 ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) 임상연구를통해암로디핀과페린도프릴병용투여의우수성이알려지면서, 5) 암로디핀과같은칼슘채널차단제 (Calcium Channel Blocker, CCB) 와페린도프릴과유 239

2 240 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 3, 2013 사약리기전을갖는안지오텐신수용체차단제 (Angiotensin II Receptor Blocker, ARB) 의병용투여가권장되는추세이다. 복합제란하나의제제안에 2종이상의주성분을함유하는의약품으로, 2종이상약물의병용투여대신복합제로투여할경우, 복용하는알약수감소등약물복용법간편화를통해복약순응도를증가시키고궁극적으로치료효과를높일수있게된다. 6) 실제병용투여가증가함에따라복합제개발도활발히진행되고있다. 다만, 복합제투여로인해 1종의약물로혈압이조절될수있음에도 2종의약물을투여받거나병용투여에비해용량조절이쉽지않아고용량을투여받게될경우, 과도한혈압강하로인해저혈압, 실신등의부작용이발현될소지가있어, 복합제개발시병용요법에대한치료효과대비안전성을충분히고려하여투여용량범위를결정하여야한다. 7,11) 현재가장많이시판되는 2종복합제는칼슘채널차단제 (CCB)/ 안지오텐신수용체차단제 (ARB) 또는안지오텐신수용체차단제 (ARB)/ 히드로클로로티아지드 (Hydrochlorothiazide, HCTZ) 계열의약물을배합한것이다. 또한최근칼슘채널차단제 (CCB)/ 안지오텐신수용체차단제 (ARB)/ 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 계열약물의 3종복합제개발에대한많은연구가진행중이며, 일부품목은국내외에서허가된사례도있다. 다만, 복합제는투여목적에따라각나라별임상자료요건이상이하여임상시험수행전규제당국의심사방안을사전에파악하여임상시험디자인에반영하는것이무엇보다중요하다. 이에, 본논문에서는항고혈압약물의신규복합제에대한각나라별임상시험가이드라인을통해임상자료의주요심사요건을살펴보고, 최근허가된칼슘채널차단제 (CCB)/ 안지오텐신수용체차단제 (ARB)/ 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 계열약물의 3종복합제에대한실제심사사례를비교 검토하고자한다. 연구방법 본연구에서는국내외에서발간된항고혈압약물의임상시험가이드라인및치료지침등을토대로, 7-12) 복합제관련임상자료요건및최근허가된칼슘채널차단제 (CCB)/ 안지오텐신수용체차단제 (ARB)/ 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 3종복합제의허가당시제출된주요임상자료와허가사항에대해조사연구를실시하였다. 외국자료는규제당국 ( 미국 FDA, 유럽 EMA 등 ) 의홈페이지, 외국의약품집등을활용하여허가사항및심사보고서를조사하였으며, 13,14,16,17) 관련임상시험정보는 및문헌을통해검색하였다. 국내자료는식품의약품안전처홈페이지자료실에게시된항고혈압약물관련매뉴얼 / 지침및의약품등심사결과정보공개내용등을참고하였다 ,22) 이를바탕으로각나라별임상자료심사내용, 허가사항등을정리 비교하였다. 연구결과 항고혈압약물복합제관련선진외국의임상시험가이드라인이미단일성분으로시판되고있는항고혈압약물에대해신규복합제개발시, 복합제투여목적에따라임상시험대상자, 디자인, 주요평가항목, 고려사항등이달라질수있어, 국내및선진외국의규제당국에서는주요심사방안, 제안사항등을기술한임상시험가이드라인을마련 운영중에있다. 7-12) 우선, 항고혈압약물복합제의투여목적은크게 3가지로나누어볼수있다. 8) 1) 추가 / 전환요법 (Add-on/Switch therapy) 또는이차요법 (Second-line therapy) 현재투여받고있는항고혈압약물로혈압이적절히조절되지않거나, 용량-제한적부작용발현우려가있어해당약물의용량을증량하지않고약리기전이다른약물을추가투여하여혈압저하효과를증가시키는경우를말한다. 2) 초기요법 (Initial therapy) 또는일차요법 (First-line therapy) 복합제를구성하는개별성분의항고혈압약물을투여받은경험이없는환자에고혈압치료초기부터항고혈압약물복합제를투여하는경우를말한다. 예를들어, 중증고혈압환자와같이기저 (baseline) 혈압수치가높아신속하게혈압을낮추기위해치료초기부터복합제를바로투여하는경우가해당된다. 3) 대체요법 (Replacement therapy or Substitution therapy) 2종이상의항고혈압약물병용투여로혈압이적절히조절되고있는고혈압환자에대해복용하는약물개수를줄이고자동일용량의항고혈압약물을함유하는복합제로대체투여하는경우를말한다. 앞서설명한복합제투여목적중추가 / 전환요법, 초기요법은기존항고혈압약물로혈압이적절히조절되지않아신규복합제를투여하는경우이고, 대체요법은이미 2개이상의항고혈압약물로혈압이적절히조절되어신규복합제를 ( 대체 ) 투여하는경우이다. 미국의경우항고혈압약물 ( 복합제포함 ) 에대한임상시험가이드라인으로국제통용기준인 ICH guideline (E12A) 을적용하고있다. 9) 동가이드라인에는복합제에대한임상시험수행시적용가능한임상시험디자인에대해간략히설명되어있으나, 복합제의투여목적별임상시험요건에대해서는구체적으로기술되어있지않아, 본논문에서는이에대한설명을생략하였다. 유럽의경우복합제에대한일반적인가이드라인뿐만아니라, 항고혈압약물의임상시험가이드라인에복합제투여목적별임상시험요건이상세히기술되어있다. 7,8) 1) 이차또는삼차요법 (Second- or Third-line therapy) 시판중인 1종이상의항고혈압약물로혈압저하효과가충

3 항고혈압약물 3 종복합제에대한선진외국의임상자료심사사례비교 241 Table 1. Commonly used drugs approved for treatment of hypertension. 10) Pharmacologic Class aldosterone antagonists alpha adrenergic blockers angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE) angiotensin II receptor blockers (ARB) arteriolar vasodilators autonomic ganglionic vasodilators beta adrenergic blockers catecholamine-depleting sympatholytics central alpha-2 adrenergic agonists calcium channel blockers dihydropyridine calcium channel blockers loop diuretics potassium-sparing diuretics renin inhibitors thiazide diuretics thiazide-like diuretics Approved Drugs eplerenone, spironolactone doxazosin, prazosin, terazosin benezapril, captopril, enalalpril, lisinopril, perindopril, ramipril candesartan, eprosartan, irbesatan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan hydralazine, minoxidil mecamylamine acebutolol, atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, propranolol deserpidine, reserpine clonidine, methyldopa diltiazem, verapamil amlodipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nisoldipine furosemide, torsemide amiloride, triamterene aliskiren chlorothiazide, hydrochlorothiazide chlorthalidone, indapamide 분하지않아다른약리기전을가진약물을추가투여하는경우로, 최근고혈압치료지침에따르면혈압저하효과를증가시키기위해용량을증량하기보다는이러한추가요법이더권장되는추세이다. 1-3) 일반적으로이러한목적의임상시험은시판중인 1종이상의항고혈압약물을일정기간투여한후목표혈압에도달하지못한무반응자 (non-responder) 를대상으로기존치료제에비해신규복합제 ( 또는변용투여 ) 가통계적 임상적으로유의하게더우위한혈압저하효과를가지며, 추가적인안전성우려가없음을입증하는경우가많다. 2) 일차요법 (First-line therapy) 중증고혈압환자나심혈관질환에대한고위험환자로, 복합제를구성하는개별항고혈압약물에대한치료경험은없으나, 1종의약물투여로혈압이적절히조절될가능성이낮아, 치료초기단계부터복합제를투여하는것이권장되는추세이다. 1-3) 만약복합제를구성하는개별항고혈압약물모두가잘알려진약물로, 이차요법등두약물의병용투여에대한안전성 유효성및임상적유용성이충분히입증된경우, 이를일차요법의복합제로개발시상기조건을만족하는고혈압환자를대상으로신규복합제 ( 또는병용투여 ) 가동일용량의개별항고혈압약물 ( 단일제 ) 에비해혈압저하효과가더우위하며, 안전성을입증하는 3상임상자료가요구된다. 만약복합제를구성하는개별약물중어느하나의약물이잘알려지지않은성분이거나, 병용투여에대한안전성 유효성이확립되어있지않다면, 복합제의용량-반응에대한탐색적연구가요구될수있으며, 이를위해개별성분의여러용량과이러한용량들의조합으로구성된신규복 합제모두를비교할수있는요인설계 (factorial design) 가권장될수있다. 9) 또한, 드문경우이기는하나, 경증및중등증의고혈압환자를대상으로복합제를구성하는개별약물의가장낮은치료용량보다더낮은용량 (subtherapeutic doses) 의조합으로신규복합제를개발하는경우, 신규복합제가위약에비해통계적 임상적으로유의한혈압저하효과가있으며개별약물의가장낮은치료용량과비교했을때동등이상의혈압저하효과가있거나부작용발현이더적음을입증하는임상시험자료가요구된다. 3) 대체요법 (Substitution therapy) 복합제를구성하는개별항고혈압약물은이미잘알려진약물로, 2종이상의항고혈압약물병용투여에대한일차또는이차요법이입증되었거나, 약리기전등을감안할때두약물병용투여의타당성이인정되며장기간 ( 예 : 5년이상 ) 사용경험이축적된경우등병용요법에대한안전성 유효성이확립되어허가사항에반영된경우대체요법으로복합제를개발하는것이가능하다. 이러한경우에요구되는임상시험자료는 2종이상의항고혈압약물병용투여시개별약물의약동학에유의한영향이없음을입증하는약물상호작용시험자료와병용요법과복합제간의생물학적동등성을입증하는임상시험자료이다. 본논문에서주로논의하고자하는 3종의항고혈압약물복합제에앞서살펴본복합제투여목적별임상시험요건을적용할경우현실적으로많은문제점이발생하게된다. 예를들어, 일차요법으로요인설계디자인의임상시험수행시, 너무많은투여군 ( 예 : 개별성분이각각 2개의용량으로허가

4 242 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 3, 2013 Fig. 1. Possible combinations of antihypertensive drugs. Preferred combinations are represented as thick lines (ESC 2007). 2) 된경우최대 27개투여군필요 ) 이요구되어수천명의시험대상자를참여시켜야하는상황이발생할수있다. 또한, 추가요법으로개발시 2종의항고혈압약물에대한혈압조절율 ( 목표혈압에도달하는비율 ) 이 90% 라가정하면, 2종의항고혈압약물복합제로혈압이적절한조절되지않는시험대상자를무작위배정하기위해목표시험대상자수의 10배에해당하는시험대상자를모집해야만한다. 따라서이러한문제점들을해결하기위해서는위에서언급한임상시험방법이외의다른디자인이고려되어야하며, 좀더구체적인내용을알아보기위해실제선진외국의허가신청시제출된임상시험자료와허가사항 ( 효능 효과, 용법 용량 ) 을비교 검토해볼필요가있다. 항고혈압약물 3종복합제에대한임상자료심사사례 1) 발사르탄 / 암로디핀 / 히드로클로로티아지드 (VAL/AML/ HCTZ) 복합제발사르탄 (Valsartan, VAL), 암로디핀 (Amlodipine, AML), 히드로클로로티아지드 (Hydrochlorothiazide, HCTZ) 각각은서로다른약리기전을가진항고혈압약물로 (Table 1), 단일제뿐만아니라 2종의약물을배합한발사르탄 / 암로디핀, 발사르탄 / 히드로클로로티아지드복합제도국내외에서시판되고있다. 또한이들 3종의약물을모두배합한복합제가총 5개의용량 (VAL/AML/HCTZ 160/5/12.5 mg, 160/5/25 mg, 160/ 10/12.5 mg, 160/10/25 mg, 320/10/25 mg) 으로미국및유럽에서시판허가되었는데, 특이한사항은미국 FDA와유럽 EMA에허가신청시제출된주요임상시험자료가거의유사함에도불구하고각나라별로허가사항이상이하다는점이다. 우선, 주요임상시험자료의디자인과결과에대해살펴보 도록하자. 제출된주요임상자료중복합제투여목적 ( 일차 / 이차 / 대체요법 ) 에해당하는허가사항과직접적으로연관된임상자료로 1상 3편, 3상 1편이제출되었다. - VAL/AML/HCTZ 복합제 160/5/12.5 mg와 VAL 160 mg+ AML 5 mg+hctz 12.5 mg의병용투여간의상대적생체이용률 ( 생물학적동등성 ) 을평가하기위한공개, 무작위배정, 단회투여, 교차시험 (1상, VEA489A2305) 13,14) - VAL/AML/HCTZ 복합제 160/10/25 mg와 VAL 160 mg+aml 10 mg+hctz 25 mg의병용투여간의상대적생체이용률 ( 생물학적동등성 ) 을평가하기위한공개, 무작위배정, 단회투여, 교차시험 (1상, VEA489A2306) 13,14) - 고혈압환자를대상으로발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드의저용량 (160/5/12.5 mg) 및고용량 (320/10/25 mg) 에대한약동학적약물상호작용을평가하기위한공개, 무작위배정, 반복투여, 평행군시험 (1상, VEA489A2104) 13,14) - 중등증및중증고혈압환자 2,271명을대상으로 VAL, AML, HCTZ의 2종병용투여대비 3종병용투여의안전성 유효성을평가하기위한 8주, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 평행군시험 (3상, VEA489A2302) 13-15,21) 1상임상시험결과, VAL/AML/HCTZ 복합제 160/5/12.5 mg 및 160/10/25 mg와개별항고혈압약물병용투여간의상대적생체이용률을평가한결과, 발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드모두약동학평가변수 AUC 0-last, AUC 0-, C max 에대한평균비 ( 복합제 / 병용투여 ) 의 90% 신뢰구간이생물학적동등성인정범위 (80~125%) 에포함되었으며, 생물학적동등성시험을실시하지않은 3개의용량에대해서는 biowaiver가적용되었다. 또한약물상호작용을평가한결과, 임상적으로유의한영향이관찰되지않았다. 13,14) 3상임상시험의일차목적은발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드의 3종병용투여 (VAL+AML+HCTZ) 가 2종병용투여 (VAL+AML, AML+HCTZ, VAL+HCTZ) 에비해혈압저하효과가더우위함을입증하기위한것으로, 중등증및 Fig. 2. Design of the VAL/AML/HCTZ study (VEA489A2302). 21) VAL-valsartan; AML-amlodipine; HCTZ-hydrochlorothiazide

5 항고혈압약물 3 종복합제에대한선진외국의임상자료심사사례비교 243 중증고혈압환자를 4개의투여군 ( 대조군 : 2종병용투여군 (VAL+AML, AML+HCTZ, VAL+HCTZ), 시험군 : 3종병용투여군 (VAL+AML+HCTZ)) 으로무작위배정하여 2주간저용량을투여한후고용량으로강제적정하여 6주간투여하도록설계되었다 (Fig. 2). 투여용량은개별단일성분이 2개이상의용량으로투여가가능함에도불구하고최고용량인발사르탄 320 mg. 암로디핀 10 mg, 히드로클로로티아지드 25 mg 을투여하였다. 일차유효성평가변수는 8주투여후기저치대비좌위이완기혈압 (seated diastolic blood pressure, SeDBP) 및좌위수축기혈압 (seated systolic blood pressure, SeSBP) 의변화량으로, 2종병용투여에비해 3종병용투여시수축기혈압및이완기혈압모두통계적 임상적으로더많이감소하였다 (Table 2). 13,14,21) 미국 (FDA) 에서는앞서설명한 1상및 3상임상시험결과등을근거로 Exforge HCT 이라는상품명으로허가되었다. 효능 효과는혈압감소를통한고혈압의치료로, 3상임상시험을 2종의항고혈압약물병용투여로혈압이적절히조절되지않는환자가아닌중등증및중증고혈압환자를대상으로초기투여로 2종또는 3종약물을병용투여한후혈압저하효과를비교하는임상시험디자인으로수행하였음에도불구하고추가요법또는전환요법 (2종복합제로혈압이적절히조절되지않아다른기전의약물을추가하거나, 부작용발현우려가있어더낮은용량으로배합된 3종복합제로전환하여투여하는경우 ) 으로허가되었으며, 초기요법으로는허가되지않았다. 또한대체요법에대해서도인정되었다. 용법 용량은 1일 1회투여로, 2주간격으로최대 VAL/AML/ HCTZ 320/10/25 mg까지증량할수있으며, 용량증량방법에대해서는특별히언급되어있지않다. 13) 유럽 (EMA) 에서는앞서설명한임상시험결과등을근거 로 Exforge HCT film-coated tablet이라는상품명으로, 발사르탄, 암로디핀, 히드로클로로티아지드의병용투여로혈압이적절히조절되는고혈압환자에대한병용투여의대체요법으로만허가되었다. 또한 3종복합제를투여하기전에개별항고혈압약물로적절히증량할수있도록개별약물에대한단일제의 3종병용투여또는 2종복합제와단일제의병용투여로혈압이안정적으로조절되는개별약물의적정용량을찾은후동일용량의복합제로전환할것을권고하였다. 14) 2) 올메사탄 / 암로디핀 / 히드로클로로티아지드 (OM/AML/ HCTZ) 복합제올메사탄 (Olmesartan, OM), 암로디핀 (Amlodipine, AML), 히드로클로로티아지드 (Hydrochlorothiazide, HCTZ) 각각은앞서설명한발사르탄 / 암로디핀 / 히드로클로로티아지드복합제와동일약리기전을가진항고혈압약물들을배합한복합제로 (Table 1), 단일제뿐만아니라 2종의약물을배합한올메사탄메독소밀 / 암로디핀, 올메사탄메독소밀 / 히드로클로로티아지드복합제도국내외에서시판되고있다. 또한이들 3종의약물을모두배합한복합제가총 5개의용량 (OM/AML/ HCTZ 20/5/12.5 mg, 40/5/12.5 mg, 40/10/12.5 mg, 40/5/25 mg, 40/10/25 mg) 으로미국, 영국등에서시판허가되었는데, 특이한사항은미국과영국의허가신청시제출된임상시험자료는다르나, 허가사항이유사하다는점이다. 다시말해유사허가사항에대해각나라별임상자료요건이상이하다는것이다. 미국의허가신청시제출된임상시험자료중허가사항과직접적으로연관된자료로 1상 5편, 3상 1편이제출되었다. - 생물학적동등성시험 (1편) : OM/AML/HCTZ 복합제투여군과 OM/HCTZ 복합제 + AML 단일제의병용투여군간의생물학적동등성을평가하기위한공개, 무작위배정, 단회투여, Table 2. Reductions in SeSBP and SeDBP depending on the treatment and proportions of patients with controlled BP (<140/90 mmhg) in the VAL/AML/HCTZ study and the OM/AML/HCTZ study. 21) LSM change in SeSBP/SeDBP (mmhg) LSM difference versus three-drug combination in SeSBP/SeDBP (mmhg) Controlled patients (%) VAL/AML/HCTZ study VAL/AML/HCTZ 320/10/25 mg 39.7/ VAL/AML 320/10 mg 33.5/ * / 3.3 * 54.1 * VAL/HCTZ 320/25 mg 32.0/ * / 5.1 * 48.3 * VAL/AML/HCTZ 10/25 mg 31.5/ * / 5.3 * 44.8 * OM/AML/HCTZ study OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg 37.1/ OM/AML 40/10 mg 30.0/ * / 3.8 * 52.9 ** OM/HCTZ 40/25 mg 29.7/ * /4.9 * 53.4 ** AML/HCTZ 10/25 mg 27.5/ * / 6.7 * 41.1 ** P values are versus relevant three-drug combination. * P<0.0001; ** P<0.001; VAL-valsartan; OM-olmesartan; AML-amlodipine; HCTZ-hydrochlorothiazide; LSM-least squares mean; BP-blood pressure; SeDBP-seated diastolic blood pressure; SeSBP-seated systolic blood pressure

6 244 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 3, 2013 Fig. 3. Design of OM/AML/HCTZ study (CS8635-A-U301 (TRINITY study)- (a) randomized, double-blind treatment period and (b) open-label extension period). 20,21) OM-olmesartanl; AMLamlodipine; HCTZ-hydrochlorothiazide; P-placebo 교차시험자료 (1 상, CS8635-A-E105) 16) * 투여용량 : OM 20 mg, AML 5 mg, HCTZ 12.5 mg 및 OM 40 mg, AML 10 mg, HCTZ 25 mg - 약물상호작용시험자료 (4편) : OM/HCTZ/AML 3종병용요법과 OM/HCTZ 복합제및 AML 단일제각각의투여군의생체이용률비교시험 (1상, CS8635-A-U101, 102, 103, 104) 16) - 중등증및중증고혈압환자 2,492명을대상으로 OM+ AML+HCTZ 3종병용요법이 OM+AML, OM+HCTZ, AML +HCTZ 2종복합또는병용요법보다혈압저하효과가우위함과안전성을입증하기위한무작위배정, 이중맹검, 12주투여평행군시험 (TRINITY study) (3상, CS8635-A-U301, Fig. 3(a) 참조 ) 16,18,20,21,24) 1상임상시험결과, 3종약물투여에따른유의한약물상호작용이관찰되지않았으며, OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg 및 20/5/12.5 mg에대한 3종병용투여와복합제투여간의생물학적동등성도입증되었다. 16) 3상임상시험은중등증및중증고혈압환자 2,492명을대 상으로실시되었으며, Exforge HCT 의임상자료와비교해볼때, 일부항고혈압약물 ( 발사르탄 320 mg 올메사탄메독소밀 40 mg), 무작위배정및용량증량방법, 피험자선정기준 ( 혈압범위 ), 투여기간 (8주 12주 ) 만이다를뿐매우유사하게디자인되었으며 (Fig. 3a), 16,21) 2종약물병용투여에비해 3종약물병용투여시수축기혈압및이완기혈압모두통계적 임상적으로더많이감소함이입증되었다 (Table 2). 16,18,20,21) 미국 (FDA) 의경우앞서설명한 1상및 3상임상시험결과등을근거로 Tribenzor 이라는상품명으로허가되었으며, Exforge HCT 과거의동일하게추가요법또는전환요법, 대체요법으로허가되었으며, 초기요법으로는허가되지않았다. 16) 유럽 EMA에서는아직허가되지않았으나영국등일부국가에서 Sevikar HCT film-coated tablets이라는상품명으로허가되었다. 비록이에대한심사보고서가공개되지않아제출된임상시험자료목록을정확히확인할수없었으나, 영국허가사항및문헌등을고려해볼때미국허가신청시제출된 3상임상자료이외에 2편의추가임상자료와 TRINITY- 연장시험결과가제출된것으로추정된다. - 중등증및중증고혈압환자 2,690명을대상으로품목허가를신청한 OM/AML/HCTZ 3종복합제의총 5개의용량군에대해 OM/AML/HCTZ 3종복합요법이개별용량조합에상응하는 OM/AML 2종복합요법보다혈압저하효과가우위함과안전성을평가하기위한무작위배정, 이중눈가림, 평행군시험 (3상, CS8635-A-E302, Fig 4. 참조 ) 17,19,24) - OM/AML 40/10 mg 8주병용투여로목표혈압에도달하지못한 808명의중등증및중증고혈압환자에 HCTZ 12.5 mg 및 25 mg 추가투여시안전성 유효성을평가하기위한무작위배정, 이중맹검, 추가시험 (3상 CS8635-A-E303) 17,24) - Trinity study의이중맹검치료기 (12주) 를완료한환자 2,112명을대상으로 OM/AML/HCTZ 40/5/12.5 mg를 2주간투여한후목표혈압에도달하지못한환자에최대 40/10/25 mg 까지선택적으로증량했을때의안전성 유효성을평가하기위한공개연장시험 (3상, CS8635-A-U301, Fig. 3(b) 참조 ) 17,20,24) 추가제출자료의주요내용은총 5개의용량군에대해 OM/AML/HCTZ 3종병용요법이개별용량조합에상응하는 OM/AML 2종병용요법보다혈압저하효과가우위하였으며 (Table 3), 19) OM+AML 2종병용요법으로혈압이적절히조절되지않는환자에 OM+AML+HCTZ 3종병용투여시추가적인혈압저하효과가관찰되었고, 17,24) 3종복합요법의저용량으로혈압이적절히조절되지않는환자만선택적으로고용량으로증량시에도추가적인혈압저하효과가관찰되었다는점이다. 17,20,24) 이것은앞서설명한복합제의투여목적중추가요법 ( 또는 2차요법 ) 을입증하기위한임상시험자료로볼수있다. 다만, 비교대상용량군이너무많고용량증량단계가다소복잡하다보니, 일부자료는대조군없이단일군으로투여하여용량증량전후의혈압차이를평가하였으며, 일부용량군에서는 2종병용요법대비 3종병용요법의혈압저

7 항고혈압약물 3 종복합제에대한선진외국의임상자료심사사례비교 245 Table 3. Changes over baseline at 10 weeks after initiation of the treatment (a) SeDBP and (b) SeSBP (CS8635-A-E302 study). 19) LSM change in SeSBP (mmhg) LSM change in SeSBP (mmhg) OM/AML 20/5 mg OM/AML/HCTZ 20/5/12.5 mg * OM/AML 40/5 mg OM/AML/HCTZ 40/5/12.5 mg * OM/AML/HCTZ 40/5/25 mg ** OM/AML 40/10 mg OM/AML/HCTZ 40/10/12.5 mg OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg * P<0.05; P<0.01; * P<0.001; ** P< for comparison between triple and dual treatments; OM-olmesartan; AML-amlodipine; HCTZhydrochlorothiazide; LSM-least-squares mean; SeSBP - seated systolic blood pressure; SeDBP - seated diastolic blood pressure. Fig. 5. Dose ascending scheme of OM/AML/HCTZ combination (UK label of Sevikar and Sevikar HCT). 17,23) Fig. 4. Design of OM/AML/HCTZ study(cs8635-a-e302).19) OM-olmesartan; AML-amlodipine; HCTZ-hydrochlorothiazide. 하효과가통계적으로유의하지않았다. 17) 영국의허가사항을보면, 유럽에서대체요법으로만허가된 VAL/AML/HCTZ 복합제 ( 상품명 :Exforge-HCT) 와달리, 추가요법 (OM+AML 2종병용투여로혈압이적절히조절되지않는환자에 OM+AML+HCTZ 3종병용요법투여 ) 에대해서도허가되었으며, 복합제의용량증량방법에대해서도허가사항에상세히반영되었다 (Fig. 5). 17) 고찰및결론 본연구에서는항고혈압약물의최근개발동향인칼슘채널차단제 (CCB)/ 안지오텐신수용체차단제 (ARB)/ 히드로클로로티아지드 (HCTZ) 계열약물의 3종복합제와관련된선진외국의임상시험가이드라인과심사사례에대해살펴보았다. 일반적으로효능 효과, 용법 용량등의허가사항은임상 시험자료등객관적자료를근거로정해져야한다. 국내의약품의품목허가 신고 심사규정에따르면복합제의효능 효과는원칙적으로개별유효성분의효능 효과를망라해서기재해서는안되며, 2종의유효성분배합에따른상승또는상가작용은객관성있는근거자료 ( 예 : 임상시험자료등 ) 를토대로기재하여야한다. 또한용법 용량은해당제품의약리학 제제학적자료, 임상시험성적에관한자료등명확한근거를바탕으로합리적 구체적으로명시되어야한다. 앞서설명한항고혈압약물복합제의임상시험가이드라인에따르면복합제투여목적에따라투여대상환자군이달라지게된다. 예를들어추가요법은단일제로혈압이적절히조절되지않는환자에투여하는경우를말하므로, 신규 2종복합제를추가요법으로개발하고자할경우일정기간 1종의항고혈압약물투여시목표혈압에도달하지못한환자를대상으로임상시험을실시하게된다. 이를 3종복합제에적용하면, 이미허가된 2종복합제로혈압이적절히조절되지않는환자를대상으로임상시험을수행하여야한다. 실제 OM/AML/HCTZ의영국허가신청자료로제출된임상자료에따르면 OM/AML 40/10 mg 8주투여후혈압이적절히조절되지않는환자 808명을무작위배정하기위해중등증및

8 246 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 3, 2013 중증고혈압환자 2,204명을모집하였으며, 복합제의용량증량단계별혈압저하효과를평가하기위해 2,690명의피험자를무작위배정하였다. 그럼에도불구하고일부용량군의경우복합제의혈압저하효과가우위함을입증하지못한경우도있었다. 앞서설명한임상시험수행상의어려움을감안하여, 임상자료 CS8635-A-U301과같이복합제를초기요법으로투여하여 2종복합제와 3종복합제의혈압저하효과를직접비교할경우, 임상시험을수행하기쉽고결과해석이용이하다는장점은있으나, 실제추가요법으로투여하는것과혈압저하효과정도가달라질수있는단점이있다. 초기요법으로투여한 CS8635-A-U301와추가요법으로투여한 CS8635-A-E303 의임상결과를간접적으로비교해보면 OM/AML 40/10 mg 투여군대비 OM/AML/HCTZ 40/10/25 mg의혈압저하효과는각각 -9.0/-6.7 mmhg, -3.6/-2.8 mmhg으로초기요법으로투여한결과가비교적더높았다. 다시말해초기요법과이차요법의투여대상환자군의특성이달라동일용량을투여하더라도혈압저하효과정도가달라질수있어초기요법임상시험자료를토대로이차요법으로인정하는것은타당하지않을수있다. 또한고용량에대해서만임상시험을수행할경우저용량군의혈압저하효과에대한임상정보가없어복합제전체의투여용량범위, 용량증량방법등을정하는데어려움이생기게된다. 국내의경우고혈압치료제에대한임상시험평가지침 (2009) 및순환계의약품복합제심사지침중고혈압복합제의안전성 유효성심사기준 (2011) 등을통해신규복합제허가시임상자료심사기준을제시한바있다 ) 대부분의임상자료요건은유럽가이드라인과매우유사하나, 대체요법은일차또는이차요법이확립된경우에한하여병용요법과복합제간의생물학적동등성입증시인정되고있다. 11) 그러나, 최근국내외제약사들의관심이높아지고있는 3종복합제에대해서는아직까지구체적인심사지침이마련되지않은바, 본논문에서제시한선진외국의심사기준, 심사사례등을참고하여합리적이고구체적인심사기준이마련될수있기를기대한다. 참고문헌 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al., Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42(6): Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al., 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The task force for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: Bae JH, Kim CH, Lee BH, et al., Korean Hypertension Treatment Guidelines. The Korean Society of Hypertension 2004; 5-15, Sung YN, Jang SM, Lim DH, et al., Prescribing Patterns of Antihypertensive Drugs by Outpatients with Hypertension in Kor J Clin Pharm 2011; 19(2): Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al., Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al., Fixeddose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: Guideline on clinical development of fixed combination medical products. EMA Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. EMA Principles for clinical evaluation of new antihypertensive drugs (E12A). ICH Park HJ, Oh WY, Na HS, et al., Guidance for the clinical trials evaluation for hypertension. Kor J Clin Pharmacol Ther 2009; 17(2): Guideline on the cardiovascular drug combination. KFDA Consideration for drugs combination development-focus on antihypertensive drugs. KFDA/NiFDS US label information, medical review and clinical pharmacology review of Exforge HCT (amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide) Tablet. US/FDA Summary of Product Characteristics and assessment report of Exforge HCT film-coated tablets. EMA Calhoun DA, Lacourciere Y, Chiang YT, et al., Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial. Hypertension 2009; 54: US label information, medical review and clinical pharmacology review of Tribenzor (olmesartan medoxomil, amlodipine, hydrochlorothiazide) Tablet. US/FDA Summary of Product Characteristics of Sevikar HCT filmcoated tablets. UK Oparil S, Melino M, Lee J, et al., Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adult patients with hypertension: The TRINITY multicenter, randomized, double-blind, 12-week,

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심장2.PDF

심장2.PDF (Treatment of Hypertension with Associated Diseases) 1.. (140/90 mmhg). 80 mmhg. ( ). (atenolol ), (amlodipine ) 1. -1 nitrate. ACE diltiazem, verapamil. ACE. ( )., ACE diltiazem,, diltiazem, verapamil.