작용시간 = 12~24 h ( 활성대사물 ) 병용요법 ; β 차단제와이뇨제 (loop) 유해작용 : hydralazine 보다교감신경흥분과체액저류가더잘발생 염분및체액축적 ( 보통고리이뇨제와같이처방 ), hypertrichosis(hirsuitism, 다모증 ), 심혈관

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지은 명
6 years ago
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1 3. 혈관확장제 1) Direct Vasodilators(Fig 참조 ) ( 교감신경반사가완전하여 -> 체위성저혈압이나성기능장애를일으키지는않지만, 보상작용때문에혈압강하작용에대한급성내성이발생 ) 경구용 : hydralazine, minoxidil a. Hydralazine(apresoline): 비경구용 : diazoxide, Na-nitroprusside, fenoldopam 동맥및소동맥민무늬근의직접이완 -> 전신혈관말초저항감소 체위성저혈압 ; not common 기전 : 불확실 누운자세나선자세비슷하게혈압하강 동맥의칼슘저장장소로부터칼슘유리에대한 IP 3 작용방해내피세포로부터 NO 유리혹은 Ca 2+ -activated K + - 통로열기 약리작용 : 선택적혈관저항성감소 (coronary, cerebral, 및 renal circulation)( 근과피부혈관 ; smaller) --> HR 및수축력증가 ( 교감신경계흥분탓 ), renin 활성증가 (RAA -> 체액축적 ) --> 심박출량증가 단독으로잘사용하지않음 ( 병합치료 ) 약동학 : 위장관에서잘흡수, 1st pass 중에간에서빠르게대사, 낮은생체이용률 ( 평균 25%) ( 장관이나간에서 N-acetylation) 유해작용 : * Slow acetylators; INH; 말초신경염, Dapsone; 적혈구용혈 Hydralazine 및 procainamide; LE-like syndrome peak= 1 h duration= 6 h( 혈관조직에강한결합 ) T 1/2 = 1.5~3 h( 신부전시연장 ) 신장배설 ; 10% unchanged 1) 1st type; 혈관확장과반사성혈류역학변화때문 ; 두통, 구역, 심계항진, 위장관장애 (N/A), 반사성빈맥, 체액축적, 발한및홍조, 허혈성심질환환자에서협심증이나허혈성 부정맥악화 2) 2nd type; 면역반응 (LE-like syndrome, & illness that resembles serum sickness, hemolytic anemia, vasculitis, & glomerulitis) 400mg/d 이상투여시 ( 보통 mg/d 투여 ) 발생빈도증가 ; 10-20% ( 관절통, 근육통, 피부발진및발열 ; LE 와유사증상 ) 3) 기타 ; 말초신경장애, 발열 (drug fever); 심각하지만흔하지않다. 용도 : 중증고혈압에서병용요법에사용함심부전환자에서 nitrates 와병합치료에효과적 ( 심부전 + 고혈압환자에유효 ; 아프리카계미국인 ) b. Minoxidil(Loniten): hydralazine 보다효력이크고오래작용 (hydralazine 대체약물 ) 기전 : 체외에서는불활성상태 (prodrug) 간의 sulfotransferase 에의해 minoxidil sulfate 로대사 ( 활성대사물 ) 되어작용 소동맥민무늬근이완 (high conductance K- 통로의활성화 -> 근세포막과분극, ROC 통한칼슘유입억제, VDC 폐쇄, 활동전압생성억제 ) [ROC= receptor-operated Ca-channel, VDC= voltage-dependent Ca-channel] 약리작용 : 피부, 골격근, 위장관, 콩팥및심장으로혈류증가시킴 약동학 : 위장관에서잘흡수 ( 경구용으로만사용 ) 97%= 신장통해배설 (20 % 정도 unchanged form), 일부간대사로제거 (T 1/2 = 4 h)

2 작용시간 = 12~24 h ( 활성대사물 ) 병용요법 ; β 차단제와이뇨제 (loop) 유해작용 : hydralazine 보다교감신경흥분과체액저류가더잘발생 염분및체액축적 ( 보통고리이뇨제와같이처방 ), hypertrichosis(hirsuitism, 다모증 ), 심혈관작용 ; 심근수축력증가, 심박수약간증가, 심박출량증가및심장막삼출, 부종, 발한, 두통 - β 차단제와병용 용도 : hydralazine 의최대용량에효과가없거나, 잘반응하지않는신부전과중증고혈압환자, 남성형대머리 (2% solution; Rogaine); 1 혈류증가 2 hair shafts 를이루는세포의성장및성숙을자극 c. Diazoxide(Hyperstat IV): nondiuretic congener of thiazide drugs 기전 : ATP sensitive K- 통로활성화 -> 소동맥민무늬근의과분극빠르게말초저항및평균동맥압이감소 ; 빈맥과 CO 증가동반 약동학 : 정맥투여 ( 비경구 ), 혈관조직및혈장알부민에광범하게결합 투여 : 소량으로시작 (50-150mg); 5 분마다 150mg 씩반복투여 주입 ; 15-30mg/min(CRF 환자는더소량투여 ; 소량에서도혈압하강 ) 대사및배설 = 일부는간에서대사및나머지는신장통해배설 유해작용 : 지나친혈압하강 ( 가장중요한독작용 ; 300mg 을고정투여하기때문 ) -> 뇌졸중, 심근경색체액및염분축적 - 단기간사용되므로큰문제는없다. 고혈당증 (insulin 분비억제 ), 빠른맥, 고요산증, 허혈심장질환환자 ; 반사성교감신경반응으로협심증, 허혈증및심부전증악화기타 ; hypertrichosis, 자궁민무늬근이완 용도 : 중증고혈압 (nitroprusside 로대체 ) 및종종고혈압응급치료에사용, insulinoma 에서 2 차적으로나타나는저혈당치료에이용 ( 고혈당에서금기, 특히신부전환자 ) d. Sodium Nitroprusside(Nitropress): Na 2 Fe(CN) 5 NO; hydrated nitrosyl pentacyano ferrate 기전 : nitrosothiol 형성 -> NO- 유리 -> cgmp --> -> 혈관확장 ( 그림 12-3) ( 소동맥및소정맥 ) 약리작용 : preload(vr) 및 afterload( 말초저항 ) 감소 -> 효과적혈압하강 약동학 : 국소혈류에는거의영향없음 ( 신혈류및신사구체여과 ) 심부전 (-); BP 감소, CO 변화없거나약간감소 심부전 (+), low CO; CO 흔히증가 수용액에서불안정 ( 강알칼리액및빛에예민 ); 투여직전제조하여사용 - 보관용기빛차단 지속적주입 [onset; 30 sec, peak; 2 min, disappearance; within 3(1-10) min]; 모니터링 Breakdown= Ferrous ion 이혈관벽및적혈구막에결합된 -SH 기와반응 -> 불안정한 nitroprusside radical -> cyanide 및 nitric oxide 로분해 (cyanide= 미토콘드리아 rhodanase 에의해독성이적은 thiocyanate 로빠르게대사되어신장을통해천천히배설 ) 유해작용 : 지나친혈관확장및혈압강하 -> N/V, 발한, 불안, 두통, 빈맥, 흉통 methemoglobinemia 가발생하기도함 Cyanide; 축적 ; 대사성산증, 부정맥, 지나친혈압하강, 사망

3 [Tx: Na-thiosulfate; sulfur 공여자로 - SCN 형성) hydroxocobalamin; 독성이 없는 cyanocobalamin 형성 Na-nitrite; methemoglobin 형성] 신부전 환자; thiocyanate 축적 -> 식욕부진, 구역, 피로, 지남력 상실, 근육 연축, 경련 및 중독성 정신병 지연성 갑상샘 저하증(갑상선에서 iodine uptake억제) 용도: 고혈압위기 및 심한 심부전 e) Fenoldopam(Corlopam): 작용: D1-R 효능제(일부 특별 혈관에 작용)로 말초 소동맥 확장제 - 나트륨이뇨촉진 용도: 고혈압 위기 및 수술 후 고혈압에 주사제로 사용(주입), 약동학: T1/2= 10분 {결합(conjugation)반응에 의해 빨리 대사}, 정맥 주입 부작용; 반사성 빠른맥, 두통, 홍조, 저칼륨혈증, 안압 상승(녹내장에 사용 금기) 2) Calcium-통로 차단제: 지속적 유리형과 긴 반감기를 가진 약물이 만성 고혈압 치료에 이용 (단기형; 심근경색 위험성 혹은 사망률 증가 보고) a. DHP= dihydropyridine; 불활성 상태의 Ca-통로에 작용 Nifedipine(Adalat) 및 nicardipine(cardene): 빛에 민감, single therapy 작용: 일차적으로 혈관확장(소동맥), 경 및 중간정도의 반사성 빈맥, (치료용량에서 심장에 대한 작용은 없다) 유해작용: 두통, 저혈압, 홍조, 어지러움, 말초부종, 심근허혈증 악화(빈맥 -> cardiac work) (Nifedipine; 서방형에 비해 일반형은 혈관에 대한 반응으로 reflex를 잘 유발) Nimodipine: 지주막하 출혈 치료에 사용 (relatively selective action on cerebral vasculature) 기타 amlodipine(norvasc), felodipine(plendil), isradipine(dynacirc) Clevidipine: IV로만 사용 - 수술 중에 발생하는 급성 고혈압에 정맥 주입 (경구 치료 할 수 없을 때 - nifedipine, nicardipine, verapamil, diltiazem도 IV use) b. Diphenylalkylamine: 활성 상태의 Ca-channel(open channel)에 작용 Verapamil(Calan, Isoptin): DHP보다 말초혈관저항에 대한 작용은 적다. 작용: 심장; slow Ca-channel 차단 및 slow Ca-channel 회복 비를 낮춤 (major; 심장 전도를 늦춤)(동방 및 방실 결절 억제) 약동학: 1st pass effect 가 크다 -> 생체이용률 = 20% 간에서 제거(active isomer - selectively metabolized) N-demethylation(norverapamil); biologically active(verapamil보다는 효력이 낮다) T1/2 = 3~5 h 유해작용: 서맥, 일시적 심정지, 심부전 악화, 변비 c. Benzothiazepine: 활성 상태의 Ca-channel에 작용 Diltiazem: DHP 및 verapamil 중간 활성; verapamil과 유사 유해작용: 느린맥, 심장 억제 Drugs 혈관확장 수축력 억제 자율성 억제 전도 억제 (관상동맥 혈류) (동방결절) (방실결절) - 3 -

4 Nicardipine Nife. 및 Nimo Verapamil Diltiazem ANGIOTENSIN 억제제 RAA system에 작용하는 약물: [3 class: renin antagonist(aliskiren), ACEI, ARB] 1) Angiotensin 전환효소억제제(Converting Enzyme Inhibitors)[ACEI] 혈장 renin 활성이 정상이거나 높은 환자에 효과적(본태고혈압 환자의 20 % 정도만 높다) A. ang. II 고농도: Local tissues(pulmonary vasculature = ACE 활성이 가장 크다) intrarenal Ang. II 형성 -> 항나트륨배설 및 항이뇨 작용 brain tissue -> 교감신경 긴장도 증가, heart -> tropic changes(심근 비대) High renin; 신동맥 협착, 일부 형태의 내재성 신장질환 및 악성 고혈압 본태 고혈압 환자에 나트륨 제한, 이뇨제 혹은 혈관확장제로 치료 후 B. ang. II 정상치: 순환 중인 ang II에 과반응 * Effects of Ang. II; Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ① 직접 혈관수축(skin, splanchnic, renal) ② Aldosterone 유리(Ang.III도 동일) ③ CA 유리(말초 및 부신) ④ 중추 교감신경 자극 ⑤ Dipsogenic effect ⑥ ADH 분비 ⑦ 신장의 나트륨 및 수분 축적 ⑧ 직접 심장 자극 ⑨ 기타; 여러 종의 호르몬 분비 촉진 내지 유리 감소 약리작용: ① 고혈압에서 전신 말초저항 및 평균, 이완기 및 수축기 혈압 감소 (초기; PRA와 Ang. II 농도 감소와 밀접한 관련이 있으나, 계속 투여 시 관련 없음) (혈압하강은 말초저항 감소 때문이며, 심박출량과 심장박동수는 크게 변화되지 않음) ② 신혈류 증가(GFR; no change), 뇌 및 관상동맥 혈류; 잘 유지됨 용도: 고혈압, 당뇨병성 신증(단백뇨 감소 및 신기능 안정화), 심부전 및 심근경색 후(좌심실 기능 보존) (신부전 -> 고혈압, 심부전, 심실확장 초래) a. Captopril(capoten); SH-containing ligand(ace의 active site Zn에 결합) 약동학: 위장관에서 빠르게 흡수, peak time; about 1 h 생체이용률= 70%(taking food; 30-40%), T1/2 = 2 h, duration = 6~10 h 신장으로 제거(40 %; unchanged)(captopril 불활성화에 주요 역할) 작용: ① 혈압하강; RAA system에 대해 억제 작용 (혈장 Aldosterone 및 Ang. II levels 감소) kallikrein-kinin system 자극(대사억제로 bradykinin )(Fig 11-5) (bradykinin antagonist: icatibant로 증명) ② 압력수용체 반사의 downward-resetting(hr, CO, 혹은 수축력 증가 없음) - 4 -

5 ( 반사성빠른맥발생이없음 ; 압수용체의하향조절과부교감신경활성증가탓 ) ( 허혈성심질환에안전하게사용가능 ) * 신기능장애자 ( 만성신부전 -> secondary HT) 에투여시신장및심장보호효과를나타냄 ( 단백뇨감소및신기능안정화 - 고혈압유무에관계없이당뇨환자에유익 ) 심부전증치료및심근경색이후에매우유용, 심혈관계질환위험환자의당뇨병유발억제 부작용 : 상당부분이약물이지닌 -SH group 과관련 (penicillamine 도유사한부작용 ) 지속적인마른기침, 미각소실 ; common ( 기침및혈관부종 ; bradykinin 혹은 subtance P 증가와관련 ) 중추 ( 어지러움, 두통 ), 위장관 ( 구역, 구토, 설사 ), 심혈관 : 저혈압 ; 1st dose hypotension in hypertension & CHF [ 어떤 ACEI 이든처음투여시 hypovolemic 환자 ( 이뇨제사용, salt 제한, 위장관체액손실 ) 에서심한혈압하강현상이발생할수있다 ] 단백뇨및 neutropenia: 신기능부족환자에 captopril 고용량사용시 고칼륨혈증 ( 신기능부족증이나당뇨병에서흔히발생 ); ( 이뇨제와 ACEI 병용시혈압하강효과를나타내며, 이뇨제에의한 K + -loss 를감소시킴 -> K + - 보존이뇨제와같이사용하지말것 ) 임신 : 태아비정상및사망 (2nd 및 3rd trimester)(1st trimester: teratogenic) 기타 minor: 알레르기성피부발적, 약물발열 CIx( 금기 ): 모든 ACEI 해당 양측성혹은단측성신동맥질환 (renal a. stenosis) 가진환자 -> 급성신부전 (ARF) 혹은역설적으로악성고혈압초래 (Ang II: efferent arteriole 의수축으로사구체여과유지 ) 임신 : 태아의저혈압, 무뇨증및신부전초래, 종종기형, 태아사망과관련 hepatic b. Enalapril(Vasotec; carboxyl ligand): prodrug > enalaprilat(active, T 1/2 = 11 h) metabolism 약동학 : 빠르게흡수, peak time = 3~4 h (enalaprilat; 고혈압응급시에정맥주사로만사용 ) 신장을통해배설 부작용 : 피부발적, 미각장애, 호중성백혈구감소증, 단백뇨 (rare) c. Lisinopril(Prinivil): lysine analog of enalaprilat( 활성물질 ) 약동학 : 경구투여시느리고불완전하게흡수, peak time = 6~8 h, T 1/2 = 12 h 작용 : 심박출량을감소시키는것을제외하고 captopril 과 enalapril 과유사 d. Other prodrugs: benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril * 약물상호작용 : Potassium 보충제나 K-보존성이뇨제와병용시 ; 고칼륨혈증초래 NSAIDs(PG 합성억제 ); 혈압하강효과감소 (bradykinin의혈압하강효과에 PG 관련 ) Capsaicin; cough 악화 Digoxin과 lithium의혈중농도증가제산제 ; ACEI의생체이용률감소 ARB와병용금지 2) Angiotensin 수용체차단제

6 a. Saralasin = Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala (ang-ii 의처음과끝부분을대체 ) Sarcosyl substitution; aminopeptidase에의한가수분해에저항성을부여하고, (Asp -> Sar) angiotensin 수용체에서해리를지연시킴 Phe -> Ala 치환 ; 수용체에대한친화성은거의변화가없으나, 내적활성은크게감소 약동학 : IV 혹은 infusion(peptides) 작용 : 혈압초기상승 ( 부분효능제특성 ) -> 감소 (angiotensin II 의혈압상승효과와 aldosterone 유리차단 ) 부작용 : Major; 심한저혈압, rebound hypertension( 악성고혈압환자에서가장흔함 ) 및 급성고혈압 (renin 치가낮은형태의고혈압에서가장현저 ) 용도 : ( 주사제로만사용해야하고, 부분효능제로작용하며, 다른 nonpeptide 들이개발되어임상적으로잘사용되지않음 ) 1 진단보조 = angiotensin- 의존성고혈압증명 2 악성고혈압및고혈압위기의병원치료 b. Losartan: 경구용활성을나타내는 AT 1 - 수용체경쟁적길항제 (ARB), T 1/2 = 2 h 약동학 : 광범한대사 (5-carboxylic acid; active metabolite, T 1/2 = 6-9 h) 부작용 : ACEI 와유사 ( 임신시의유해작용포함 ) ( 예외 ; 기침및혈관부종이나타날수도있지만 - less than ACEI) c. 기타 : Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Eprosartan, Olmesartan, Telmisartan

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<B4E7B4A2BAB4C0BB20B5BFB9DDC7CFB4C220B0EDC7F7BED020BEE0B9B0C4A1B7E1C0C720C3D6BDC5C1F6B0DF5FB0A8BCF6BFCFB7E15FC3D6BAB4C3B62E687770> 당뇨병을동반하는고혈압 약물치료의최신지견 저자이경림 / 맹지혜이화여자대학교약학대학장약학정보원학술자문위원 / 이화여자대학교박사후연구원 개요 제2형당뇨병환자의 3분의 2 이상에서고혈압이발병하는데, 혈당이높은당뇨병환자에서혈압이상승하는원인에대해서는여러병태생리학적기전들이제시되고있다. 당뇨병환자에서고혈압은다른심혈관계질환의위험도를증가시키므로당뇨병환자는더욱더적극적인혈압조절이요구된다.