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재황 순
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1 병원약사회지 (2014), 제 31 권제 6 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 31, No. 6, 1124 ~ 1130 (2014) 학술강좌 새로운저혈압치료제 : Droxidopa 조민휘 a, 윤현옥 a, b 경상대학교약학대학약학과 a, 경상대학교약학연구소 b 사람이누웠거나앉았다갑자기일어나면중력으로인해피가아래로몰리게되고, 이로인하여피가충분히심장으로가지못하여저혈압이된다. 우리몸의경동맥동, 대동맥궁등에위치한압력수용체가이와같은저혈압상태를인식하고자율신경계의활성을변화시켜혈압을올리게된다. 하지만이기능이제대로작동하지못하면어지러움을느끼고심하면실신을하기도한다. 이처럼기립후, 3분이내측정하여수축기혈압 20 mmhg 이상또는이완기혈압 10 mmhg 이상지속적으로감소하는경우를기립성저혈압으로정의한다. 최근새로운저혈압치료제 droxidopa ( 상품명 : Northera ) 가개발되어 Food and Drug Administration (FDA) 의승인을받았다. 본리뷰에서는기존의저혈압치료제와더불어새로운저혈압치료제의약물학적특징과임상적인치료결과에대해살펴보고자한다. 1. 원인원인은신경원성과비신경원성두가지로나눌수있다. 신경원성은자율신경계기능이상에의한경우이며비신경원성은출혈, 탈수, 여러심장및내분비질환등에의한경우를말한다. 자율신경계의활성을변화시키는압력수용체반사 (baroreceptor reflex) 기능에이상 이생기면저혈압상태가나타난다. 자율신경계기능이상이아닌경우는맥박수가증가하여혈압이떨어지는것을보상한다. 여기서는신경원성기립성저혈압을살펴보고자한다. 혈압이내려가면혈압감수성뉴런 ( 대동맥궁과경동맥동에있는압력수용체 ) 이척수에있는심혈관중추에신호를적게보내도록한다. 이것은심장과혈관계로가는교감신경반사를증가시키고부교감신경반사를감소시킴으로써혈관을수축시키고심박출량을증가시킨다. 하지만압력수용체에이상이생겨민감도가떨어지면혈압저하가일어나도보상되지않는다. 1) 2. 기존의저혈압치료제신경학적인원인에의한기립성저혈압을치료하기위해서 fludrocortisone, midodrine, ephedrine 등의약물이사용되어왔다. 특히기립성저혈압치료제로 FDA 승인을받은약물은 midodrine이유일했지만, 최근 2014년 2월에 Northera (droxidopa) 라는새로운약물이기립성저혈압치료제로 FDA 승인을받았다. 본리뷰에서는기존의약물과더불어새로운약물의특징과임상적인치료결과에대해살펴볼것이다. 먼저기존의약물에대해간략히정리해본다 (Table 1, 2)

2 조민휘 : 새로운저혈압치료제 : Droxidopa Table 1. Drugs for the neurologic orthostatic hypotension 1) 기준 용량 용량 부작용 기타 Volume-expanding agent 9-α-fluorohydrocortisone 체내나트륨과수분의보유를통해혈액용적과혈압을증가시킴 mg daily 수면중고혈압, 두통, 발목부종, 저칼륨혈증, 심부전 효과연장을위해칼륨섭취필요 Vasoconstricting agents Midodrine Direct α1-agonist mg 2-4 times a day 수면중고혈압, 가려움증, 서맥, 소화기계증상, 요폐 기립성저혈압치료제중유일하게 FDA 승인을받음복용후 4 시간이내눕지말것 Pseudoephedrine Direct/Indirect α 1 -agonist mg 3 times a day 수면중고혈압, 빈맥, 불안, 떨림 복용후 4 시간이내눕지말것 Ephedrine Direct/Indirect α 1 -agonist mg 3 times a day 수면중고혈압, 빈맥, 불안, 떨림 복용후 4 시간이내눕지말것 Supplementary agents Desmopresssin acetate Vasopressin analogue Nasal spray: 5-40 mcg daily Oral: mcg daily 수분중독, 저나트륨혈증 수분과체내전해질농도를항상주의깊게살펴야함. Erythropoietin Pyridostigmine 정확히밝혀지지않음. Acetylcholinesterase inhibitor U/kg, subcutaneous, 3 times a week, 적혈구용적율이정상범위에도달할때가지투여 ; 그이후보다적은유지용량투여 mg 3 times a day 수분중독, 저나트륨혈증 과도한타액분비, 오심, 구토 수분과체내전해질농도를항상주의깊게살펴야함. 기립상태에서복용할것 Table 2. Existing drug vs New drug 2),5) 분류 Midodrine Droxidopa 작용기전 Direct α 1 -agonist 에피네프린혹은노르에피네프린으로전환되어교감신경뉴런을활성화시킴. 적응증 기립성저혈압 기립성저혈압 생체이용률 (BA,%) 93% 90% 반감기 0.5시간 2.5시간 상호작용 Fludrocortisone 과의병용은고칼륨혈증이나안압증가유발. 강심배당체, 항정신병약, 베타차단제와병용시서맥증가. α 효능제는혈압을증가시키고 α 길항제는 midodrine 의효과를감소시킴 Carbidopa 등파킨슨병치료시사용하는약물들과의상호작용. 용량조절을통해조정가능. 부작용 수면중고혈압, 소화기계증상, 서맥, 요폐 수면중고혈압, 고열증, NMS(neuroleptic malignant syndrome) 등 임부에서투여 FDA 분류 C FDA 분류 C 신질환에서투여 2.5 mg 으로시작 GFR 30 ml/min 의심각한신질환에서용량조절필요

3 JKSHP, VOL.31, NO.6 (2014) 1) Fludrocortisone Synthetic mineralocorticoid인 fludrocortisone은혈압하강시 renin-angiotensin system에의해분비되는 aldosterone과같은역할을한다. 원위세뇨관에서Na + 의재흡수증가로체액을증가시킨다. 체내나트륨과수분의보유를통해혈액용적과혈압을증가시킨다. 다. 신경말단에서저장되는 norepinephrine을유리하여간접효능작용을나타내며직접적으로 α및 β수용체를활성화시킨다. 그결과, 혈관수축작용과심장흥분작용에의해수축기및이완기혈압을상승시킨다. 하지만이약물들의 β 2 혈관이완작용이 α 1 의혈압상승효과를약화시킨다. 2) 4) Desmopressin acetate 2) Midodrine Midodrine은대사체인 desglymidodrine이되어활성화된다. 이약물은장기간작용하는선택적 α 1 -agonist로서확장기, 이완기혈압을상승시킨다. 혈관-뇌장벽을거의통과하지못하기때문에중추신경계에대한부작용이없다. 기립성저혈압에대해 FDA 승인을받은약물이다. Desmopressin은항이뇨호르몬인 vasopressin 유사체이다. Vasopressin은신장의집합관에서 V 2 수용체와결합하여수분흡수를증가시킨다. 이외에도 vasopressin의또다른효과가혈관의평활근등에서발견되는 V 1 수용체에의해서매개된다. 하지만 desmopressin은 V 1 수용체에서활성이약하기때문에혈압상승효과는거의없다. 따라서주로혈액용적보충과야뇨증을개선하는데에사용된다. 3) Ephedrine, pseudoephedrine 이약물들은 mixed-acting adrenergic agonists 이 5) Erythropoietin 혈압상승효과에대한메커니즘은명확히밝혀지지않았지만, 적혈구크기와혈액용적의증가, 혈관벽에서의 Fig. 1 Droxidopa; mechanism of action 3)

4 조민휘 : 새로운저혈압치료제 : Droxidopa 신경호르몬의효과증가등이있다. 2) 6) Pyridostigmine Acetylcholinesterase inhibitor인 pyridostigmine 을신경원성기립성저혈압환자에사용시, 혈압상승효과를이끌어냈다는보고가있다. 2) 3. 새로운저혈압치료제 1) 작용기전 (Fig. 1) 3) Droxidopa ( 또는 L-DOPS, L-threo-dihydroxyphenylserine) 는다음의 3가지방식, 중추신경계교감신경을자극하며, 말초신경계교감신경신경전달물질과순환호르몬으로써역할을하여혈압상승효과를이끌어낸다. Droxidopa는혈관-뇌장벽을통과할수있기때문에중추신경계의교감신경을자극할수있으며 epinephrine으로전환되어척수의교감신경절전뉴런을활성화시킬수있다. 4) 또한, droxidopa는말초신경계의교감신경절후뉴런에서흡수되어신경뉴런안에서 norepinephrine으로전환된후, 교감신경이활성화될때방출되어신경전달물질로서의역할을한다. 4) 그리고 droxidopa를 norepinephrine으로대사시키는 aromatic L-amino acid decarboxylase (LAAD), 또는 DOPA decarboxylase (DDC) 로알려진효소는위, 신장, 간등우리몸전체에걸쳐발현된다. 따라서 droxidopa는신경뉴런바깥에서도 norepinephrine으로전환될수있고, 혈류로방출되어혈압상승효과를일으키는등순환호르몬으로서의역할을한다. 4) Droxidopa의혈압상승효과는 norepinephrine으로대사되어나타난다. 그런데그대사과정이임상시험을통해중추신경계바깥에서일어남을확인할수있었다. 따라서중추신경계교감신경을자극하는과정으로인한혈압상승효과는사실상없다고봐야할것이다. 4) 태로복용시흡수율이높다 ( 생체이용률 90%). 혈장최대농도 (Cmax) 는투여 1-4시간 ( 평균 2시간 ) 후에나타나고, 약물반감기는 2.5시간이다. 하루 3회투여를하되, 저녁에는수면중고혈압가능성을방지하기위해적어도잠들기 3시간전에복용토록한다. 증상에따라복용량을증가시키되, 처음에는 100 mg/ 회하루 3회로시작한다. 최대 600 mg/ 회하루 3회까지복용가능하다. 고지방음식은 Cmax와 AUC의값을각각 35%, 20% 씩감소시킬수있다. Cmax 값에도달하는시간도대략 2시간정도연장시키는등의영향을끼칠수있다. 5) b. 분포 Droxidopa는혈관-뇌장벽을통과할수있으며혈장단백질결합률은 100 ng/ml에서 75%, 10,000 ng/ml에서 26% 에이른다. 5) c. 대사 Droxidopa는 catecholamine 경로에의해대사된다. 처음에는 catechol-o-methyltransferase (COMT) 에의해대사되어 methoxylated dihydroxyphenylserine (3-OM-DOPS) 이된다. 이후 DDC에의해 norepinephrine으로대사되거나 DOPS aldolase에의해 protocatechualdehyde 로대사된다. 5) d. 배설 Droxidopa와그대사체가배설되는주경로는신장이다. 동물실험결과, 경구투여후, 24시간동안약 75% 가배설되었다. 약동학적인측면에서나이, 성별, BMI, 간기능에따른임상적인특이점은없었다. 신기능측면에서도심각한신기능부전 (GFR < 30 ml/min) 이아니면용량을조절할필요가없다. 5) 2) 약동학 3) 상호작용 a. 흡수 Droxidopa는 100 mg, 200 mg, 300 mg 캡슐형 약물간상호작용에의해효과는다양하게나타난다. 기존의저혈압치료제와병용할때에는수면중고혈압

5 JKSHP, VOL.31, NO.6 (2014) Table 3. Most common adverse reactions occurring more frequently in the Northera group 5) 임상적적응증 기립성저혈압 임상연구명 Study 301 and Study 302 Study 306 연구디자인이중맹검, 무작위이중맹검, 무작위 연구기간 1-2 주 8-10 주 약물 Placebo (N=132) Droxidopa (N=131) Placebo (N=108) Droxidopa (N=114) 부작용 두통어지럼증오심고혈압 4(3.0) 0 8(6.1) 5(3.8) 8(7.4) 5(4.6) 5(4.6) 1(0.9) 15(13.2) 11(9.6) 10(8.8) 8(7.0) 의위험을증가시킬수있으니주의해야한다. 파킨슨병치료시사용하는 dopa-decarboxylase inhibitors ( 예 :carbidopa) 는말초신경계에서 droxidopa의대사를막는다. 그로인해 norepinephrine의혈중농도가저하되고혈압상승효과가약화된다. 따라서 droxidopa 와 carbidopa를병용투여시, 환자의기립성저혈압치료에영향을줄수있다. Droxidopa 대사를완전히억제하기위해필요한 carbidopa 양은 200 mg 이지만, 파킨슨병치료에필요한 carbidopa 양은이보다적은양이기에 droxidopa의용량조절을통해서충분히병용가능하다. 3) 4) 안전성 부작용중하나로고열, 근경직, 침묵또는흥분등을나타내고심하면사망에이르기도한다. Droxidopa는기존의허혈성심장질환, 부정맥, 울혈성심부전증등을악화시킬수있으며고열증을일으킬수있다. 5) Droxidopa의용량을변경하거나, 혹은병용하는 levodopa의용량을갑자기줄이거나, 끊은경우에도환자를세심히관찰할필요가있다. 5) Droxidopa는 FD+C Yellow No.5 (tartrazine) 이라는식용색소성분을포함하고있어알러지반응을일으킬수있다. 이런알러지반응의빈도는낮지만아스피린과민성환자들에게간혹일어난다. 5) 일반적인부작용으로두통, 오심, 현기증, 고혈압등이나타날수있다 (Table 3). 기립성저혈압환자가 droxidopa를복용하고잠들면, 수면중고혈압을유발하거나악화시킬우려가있다. 따라서환자는잠들지않고누워서휴식을취하거나, 잠을자려면머리를침대높이보다높여야한다. 혈압은곧게누워있는자세와머리를올려누운자세모두측정해야한다. 만약수면중고혈압상태가지속된다면 droxidopa의용량을줄이거나끊어야한다. 5) 일본에서약품판매후감독 (post-marketing surveillance) 기간동안, droxidopa 복용중 neuroleptic malignant syndrome (NMS) 과관련된보고가있었다. NMS는항정신병약투여중에생길수있는중증 5) 새로운저혈압치료제의역할및응용현재신경원성기립성저혈압치료제로사용되는약물들이있으나, 수면중고혈압발생의위험성이있어서치료가제한되기도한다. Droxidopa는신경원성기립성저혈압을치료하는또하나의선택치료제가될것으로기대된다. 3. 결론신경학적인원인에의한기립성저혈압은주로자율

6 조민휘 : 새로운저혈압치료제 : Droxidopa 신경계기능이상에의한경우이다. 파킨슨병을앓고있는환자뿐아니라나이가들면서압력수용기반응성, 심장탄력성, 교감신경전달등이저하된노인들에게이질환의발생빈도가높아지고있다. 이러한증상을치료하기위해서 fludrocortisone, midodrine, ephedrine 등의약물이사용되어왔지만, 수면중고혈압등부작용이심각하여이들약물에의한치료는제한되었다. 최근새로운경구용저혈압치료제로 FDA 승인을받은 droxidopa의출시로인해파킨슨병환자들의저혈압증상치료가더욱탄력을받을것으로예상된다. Droxidopa는 carbidopa 등파킨슨병에사용하는약물들과상호작용발생가능성이있지만용량조절을통해서충분히병용가능하다. 여러가지임상시험에서기립혹은수면중혈압상승을비교해볼때단기효과와내인성등에서좋은결과를보여주고있다. 또한, 치료효과의지속성을확인하기위해더많은연구가진행중이다. 참고문헌 1) Richard A. Harvey : Lippincott s Illustrated Reviews:Pharmacology, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Republic of China, 228 (2012) 2) Roy Freeman, M.B., Ch.B : Neurogenic orthostatic hypotension. N Engl J Med, 358(6), (2008) 3) Kaufmann H. : L-dihydroxyphenylserine (Droxidopa): a new therapy for neurogenic orthostatic hypotension. Clin Auton Res, 18(1), (2008) 4) Kaufmann H. : Could treatment with DOPS do for autonomic failure what DOPA did for Parkinson s disease?. Neurology, 47, (1996) 5) FDA Label(Droxidopa) : 202lbl.pdf

7 JKSHP, VOL.31, NO.6 (2014) 문제 1. 신경원성기립성저혈압환자로부터혈압상승효과를가장보기어려운약물은? A) Fludrocortisone B) Ephedrine C) Midodrine D) Desmopressin E) Pyridostigmine 2. Droxidopa의혈압상승기전으로가장거리가먼것은? A) Epinephrine으로전환되어척수의교감신경절전뉴런을활성화시킬수있다. B) 신경뉴런안에서 norepinephrine으로전환된후, 교감신경이활성화될때방출되어신경전달물질로서의역할을한다. C) Desglymidodrine이되어활성화되며선택적 α 1-agonist로서확장기, 이완기혈압을상승시킨다. D) 신경뉴런바깥에서도 norepinephrine으로전환될수있으며, 혈류로방출되어혈압상승효과를일으키는등순환호르몬으로서의역할을한다. 3. Droxidopa를사용시가장주의해야할환자는? A) Levodopa/carbidopa를복용하는파킨슨환자 B) Metformin을복용하는당뇨환자 C) Bisphosphonate를복용하는골다공증환자 D) Atorvastatin을복용하는고지질혈증환자 E) Levofloxacine을복용하는감염증환자 4. Droxidopa 의복약지도와거리가먼것은? A) 하루 3회투여를하며저녁에는적어도잠들기 3시간전에복용토록한다. B) 환자는누워서휴식을취하거나수면중일때머리를침대로부터낮추어야한다. C) 수면중고혈압의위험을증가시킬수있으니주의해야한다. D) 기립성저혈압환자에게사용하는혈압상승을유도하는약물이다. E) Tartrazine 식용색소성분을포함하고있으므로이성분에민감한사람들은알러지반응을일으킬수있으며, 아스피린과민성이있는사람은주의해야한다. 5. Droxidopa의특징으로맞지않는것은? A) 캡슐형태로복용시생체이용률 90% 로흡수율이높다. B) COMT에의해대사되어 3-OM-DOPS가된이후 DOPA decarboxylase (DDC) 에의해 norepinephrine으로대사되거나 DOPS aldolase에의해 protocatechualdehyde로대사된다. C) 배설되는주경로는신장이며심각한신기능부전 (GFR < 30 ml/min) 이아닌이상용량조절의필요성이없다. D) 혈장최대농도 (Cmax) 는투여 1~4시간 ( 평균 2시간 ) 후에나타나고, 약물반감기는 2.5시간이다. E) 혈관-뇌장벽을통과할수없다

E-III 진정 : 더높은곳을향하여 E Room 새로운진정약물소개 : Fentanyl, Etomidate, Ketamine, Dexmedetomidine, Remimazolam 등 장동기 동국대학교의과대학동국대학교일산병원내과학교실 Novel Agents for Seda

E-III 진정 : 더높은곳을향하여 E Room 새로운진정약물소개 : Fentanyl, Etomidate, Ketamine, Dexmedetomidine, Remimazolam 등 동국대학교의과대학동국대학교일산병원내과학교실 Novel Agents for Sedative Endoscopy: Fentanyl, Etomidate, Ketamine, Dexmedetomidine