I. 항부정맥제제의기초약리학 작용기전 : 치료목표 : ectopic PM activity 를감소시키고, 재진입회로에서전도혹은불응성을조정하여 1. 이용가능한기전 : 원운동 (circus movement) 을없애는데있다. (1) Na- 통로차단 ( 제 ) (2) 교감신경차

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하선 장
5 years ago
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1 I. 항부정맥제제의기초약리학 작용기전 : 치료목표 : ectopic PM activity 를감소시키고, 재진입회로에서전도혹은불응성을조정하여 1. 이용가능한기전 : 원운동 (circus movement) 을없애는데있다. (1) Na- 통로차단 ( 제 ) (2) 교감신경차단 ( 제 ) (3) ERP 연장 ( 제 ) (4) Ca- 통로차단 ( 제 ) 2. 항부정맥제 : 1 동방결절의정상적인 PM 보다 ectopic PM 의자율성을감소시키고, 2 정상적으로분극화된조직보다탈분극화된조직에서전도및흥분성을낮추고, 불응기를연장시켜야한다. Na- 혹은 Ca- 통로차단제 ; 탈분극세포를선택적으로차단활성화혹은불활성화된통로에높은친화성을나타내나, 휴식기통로에는친화성이낮다. 빠른빈맥이나휴식기막전위가매우낮은경우에효과적 ; use- or state- dependent 1) 비정상적인자율성을가진세포 : 1 Na- 혹은 Ca- 통로차단제 ; K- 투과성에대한 Na( 혹은 Ca) 투과성의비를감소시켜 P-4 기울기를낮춰막전위를 E k 근처로안정화시킨다. 2 β- 수용체차단제 ; NE 의심장박동수증가작용을차단 -> P-4 기울기감소 ( 간접작용 ) 3 일부제제는문턱값 ( 역치 ) 를상승 (more positive) 2) 재진입성부정맥 : 기전 : 전도를느리게함 ( 대부분의항부정맥제 ) a) 이용가능한이온통로수를감소 -> 흥분성전류를감소시킴 b) 이온통로의회복시간연장 -> ERP 연장 초기 extrasystole 은전파될수없고, 후기충동은더느리게전파되어양방향전도가차단됨 3) 항부정맥제의문제점 : 투여량이증가되면 ; 정상조직의전도도억압 -> 약물에의해부정맥이유도됨 치료용량에서도 ; 심장박동수가빠르고, 산증, 고 ( 저 ) 칼륨혈증혹은허혈중에부정맥을유발 II. 특이성부정맥치료제 분류 : Class I : Na- 통로차단제 ; slow the fast Na + inward current --> 탈분극의최대상승비 (V max ) 감소, 흥분성역치증가, 전도속도감소, ERP 및 APD 연장, 자발성이완기탈분극감소 IA= P-0 의중등도억제, APD 및 ERP 연장 - QRS(2+), QT interval Na- 통로로부터중간속도로해리 (intermediate kinetics) - 회복시간 Quinidine, Procainamide, Disopyramide IB= P-0 에대해최소효과, APD 및 ERP 의단축 Na- 통로에서빠르게해리 (rapid kinetics) Lidocaine, Mexiletine, Tocainide, phenytoin IC= P-0 을가장강력하게억압, APD 및 ERP 에대한효과최소 - QRS (3+) Na- 통로에서가장느리게해리 (slow kinetics); Flecainide, Propafenone

2 * Na- 통로차단제 : 1 State- 의존성차단 : open &/or inactivated state 에서차단 (resting state 에서는거의친화성이없다 ) 2 Frequency- 의존성차단 : 충동발생이많은 ectopic PM 의이온통로를선택적으로차단 3 Time constant(τ recovery ) = 약물에의한차단으로부터의회복되는시간 ( 약물자체의 τ recovery 에따라차단정도가달라짐 ) a. Lidocaine(0.1 sec), phenytoin(0.2), mexiletine(0.3), tocainide(0.4) b. Amiodarone(1.6), procainamide(1.8), quinidine(3) c. Disopyramide(9), moricizine(~10), propafenone(11), flecainide(11) * Short τ recovery drugs: 실질적인 Na- 통로차단은빠르게작동하는조직 ( 허혈부위 ) 에서차단. Long τ recovery drugs: Na- 통로는수축기및이완기모두에서차단 ( 정상조직에서도 ) Class II : β- 수용체차단제 β- 수용체자극 --> 동방결절의 P-4 탈분극기울기및자발성충동생성비증가 방실결절의전도속도증가및불응기단축 칼슘 - 전류의크기증가시키고및칼슘 - 전류불활성화를늦춤 재분극성 K + 및 Cl - 전류의크기증가 병적인조건에서 DAD 및 EAD- 매개성부정맥발생증가 β- 수용체차단제 -> 방실결절불응성및전도시간증가, 자율성감소, 세동 (fibrillation) 에대한역치 ( 문턱값 ) 증가 -> 1 방실결절의재진입성부정맥종료및심방조동및세동의심실반응조절 2 선천성 long QT- 증후군에서물리적혹은감정적인스트레스에의해유발되는부정맥에유효 Class III : 활동전압기간 (APD) 및불응기연장 (Amiodarone, Dronedarone, Bretylium, Sotalol, Dofetilide, Ibutilide, Vernakalant) 대부분의약물이 delayed rectifier K-current 의 rapid component(i Kr ) 를차단 Class IV : Ca- 통로차단제 AP upstroke 가 Ca-dependent 한곳 (SA & AV node) 에서전도를늦춤 느린내향성칼슘 - 전류를선택적으로차단 --> CLASS I. Na- 통로차단제 방실결절에서활동전압빈도감소및시간 - 의존성흥분성회복과 ERP 연장 ( 심장박동수감소, 방실결절전도속도감소, 방실결절불응성증가 ) Class I A : Quinidine, procainamide, & disopyramide; 1. 심장에대한작용 : Quinidine: 자율성 : PM rate 억압 ( 특히. ectopic) 동방결절 ; 자율성직접감소 sinus rate 간접증가 ( 항콜린작용및반사성교감신경활성화때문 ) Purkinje 섬유 ; P-4 탈분극기울기감소및문턱값전압을 0 쪽으로이동 ( 역치상승 ) AP upstroke 및전도를늦추고, QRS 연장 (ECG); Na- 통로차단효과 APD 연장 ; 비특이성 K- 통로차단

3 ECG; P-R 간격, QRS 및 Q-T intervals 연장, T-wave 역전 작용기전 : 1 open-state(activated) Na-channel 에결합하여차단, 차단으로부터의회복 ; 탈분극조직에서더느리고덜완전 (less complete) 2 multiple cardiac K- 전류및 L-type 의 Ca- 전류차단 ( 고농도에서 ) Procainamide: quinidine 과유사 ; AP upstroke 및전도를늦추고, QRS 연장, APD 연장비정상적인 ectopic PM 활성억제는 quinidine 보다덜효과적이나, 탈분극세포에서 Na- 통로를차단하는데더효과적이다. SA 및 AV node 에대한직접억제작용 : 항콜린작용이 quinidine 보다약해 약간상쇄시킴 작용기전 : 열린상태의 Na- 통로차단제, 외향성 K- 통로차단 ( 비특이성 ) Disopyramide: quinidine 및 procainamide 와유사 2. Extracardiac effects: 항콜린작용 (quinidine 것보다훨씬더뚜렷 ) 심근수축력억제 Quinidine; α- 수용체차단작용 -> β- 아드레날린활성증가 (reflexly) -> sinus rate 증가및방실결절전도증가 ( 특히정맥주사시 ) 중간정도의항콜린효과 Procainamide; 신경절차단효과 -> 말초혈관저항감소, 저혈압 ( 특히정맥주사시 ) (caution; 심한좌심실기능부전환자 ) 치료농도에서의말초혈관효과 ; quinidine 보다덜현저함 아드레날린차단효과없고, 항콜린효과미약 Disopyramide; 아드레날린차단효과없고, 강한항콜린효과 * 혈류역학적효과 : 심근수축력억제 (Disopyramide > Procainamide = Quinidine) 3. 독성 : 1) Quinidine a) 심장독성 혈압하강 <- 심박출량감소및혈관확장 (α- 수용체차단, 근육이완 ) 항콜린작용 ( 간접작용 ) -> sinus rate 및방실전도증가 심방성조동및세동 -> 심실박동수증가 (undesirable effect) 예방 ; verapamil, β- 차단제혹은 digitalis 치료농도혹은그이하수준에서다형성심실빈맥 (polymorphic ventricular tachycardia, TDP) (TDP = twisting of the points - ECG; QRS complexes appear to be twisting around the isoelectrical line of the recording.) 원인 ; APD 및 ERP 연장 -> 느린심장박동수에서 EAD 유발 ( 특히세포밖 [K] 농도가낮을때 ) (reverse use-dependent effect) Syncope 혹은급성사망 <- 심실세동 <- TDP (quinidine syncope; 재발성 lightheadedness 및실신출현 ) 독성량 (> 5μg/ml) 및고칼륨혈증 ; 심장억제 -> 부정맥악화혹은심박동정지 ( 동방결절차단혹은정지, high-grade 방실차단, 심실성빈맥혹은심장정지 ) ( 수축력억제및혈압하강 ) (ECG; QRS 확장 (30% 까지 ; 심한독성의전구증상 ) 및 QT 간격연장

4 금기 (CIx): 1 Well tolerated congestive HF b) 심장이외의독성 ; 3 중증근무력증 (Myasthenia gravis) 2 Digitalis 중독 4 방실완전차단 1 GI; 가장흔함 - 구역 / 구토, 설사 -> 저칼륨혈증 -> TDP 발생유도 2 Cinchonism( 키니네혹은기나중독 ); 경증 ; 이명, 청각손실, 위장관, GI upset 중증 ; 두통, 복시, 눈부심및색깔인지이상, 어지러움, 착란, 섬망, 정신병, 구역 / 구토 / 설사, 복통 3 심한저혈압및 shock <-- 혈관확장 (IV 투여시 ) 4 모든근육억제 ( 민무늬근및골격근 ) 5 동맥색전증 (embolism) 6 과민반응 ; 발열, 드물게아나필락시스반응, 혈소판감소증 ( 가장흔함 ), 천식 - 유사호흡곤란, 간염, 혈관신경부종 (angioneurotic edema) 7 혈장 digoxin level 증가 -> digitalis 독성촉진 2) Procainamide: a) 심장독성 ; quinidine 과유사 ( 직접억제작용 )( 항콜린작용은미약 ) 전도를심하게늦춤 ( 고용량 ) 심실반응의모순적증가, 심근수축력의감소 TDP 및심한 QT 연장증후군 ; less common than quinidine b) 심장이외의독성 : 1 LE- 유사증후군 ; 장기간사용시오는가장골치아픈작용 (1/3 에서가역적루푸스증상 ) 발적, 작은관절통증, 흉막심장막염 (pleuropericarditis), 발열, 간비대, antinuclear Ab titer 2 저혈압 ( 과량을빠르게정맥주사시, 좌심실기능장애환자에서잘발생 ) 3 위장관 ; 식욕부진 / 구역 / 구토, 드물게설사 - quinidine 보다 less common 4 중추 ; 정신착란, 환각, 정신병, 현기증 5 과민반응 ; 발열, 피부발적, 무과립구증, 혈관염, Raynaud's 현상 3) Disopyramide: a) 항콜린작용 : 구강건조, 변비, 시력이상, 요축적 ; 다른약물들보다더흔함 금기 (CIx); 양성전립선비대증 (BPH), 녹내장, 요축적 b) 위장관 : N/V/D 및복통 - quinidine 보다 less common c) 심혈관 : 1 CO 및좌심실수행능력감소 <- 심근직접억제 ( 심부전증악화 ) 2 저혈압 3 전도장애, TDP 4. 약동학 : 1) Quinidine: 흡수및분포 : 보통경구로사용, 빠르게흡수 (sulfate), peak = 1.5 h, 반감기 = 6~8h 혈장단백과결합 (albumin 및 α 1 -acid glycoprotein); 80% 대사및배설 : 간에서광범위대사 ; 대사유도제에의해촉진되고, P450 2D6 의강력억제제들에의해억제 20%; 요를통해배설 (unchanged form); 여과및분비 ( 약염기이므로 산성뇨에서배설증가됨 ) digoxin 및 digitoxin 청소율감소 ; 혈중농도상승시킴

5 2) Procainamide: 경구, 정맥과근육주사로안전하게사용 흡수및분포 : 경구투여 ; 잘흡수 ( 빠르고완전 ); 생체이용률 (F) = 75% 15-20%; 혈장단백과결합정맥투여 ; 부하량 = 12 mg/kg, 0.3 mg/kg/min 유지량 = 2-5 mg/min 배설및대사 : T 1/2 = 3~4 h - 자주반복투여해야하는단점 3) Disopyramide: 약동학 : 5. 임상용도 : 신장배설및간대사 (acetylation) 70 %; 요를통해배설 N-acetylprocainamide=NAPA; 더느리게신장으로배설 T 1/2 = 6~10 h AP 연장 (Class-III 활성지님 ) slow acetylator; LE-like syndrome 이환율이더높고빨리시작 심부전증및신장장애자 ; 투여량감소해야하고, procainamide 및 NAPA 의혈장농도측정요함! ( 위장관및심장독성증가 ; > 8 μg/ml of procainamide, > 20 μg/ml of NAPA) 흡수및분포 : 경구로만사용 ( 미국 ); 90% 흡수, peak= 1-2 h 생체이용률 (F) = 50% 70%; 혈장단백과결합 ( 포화성 ) 심부전증촉진위험성때문에부하량투여는하지않음 (150mg 3/d, 1g/d 까지사용 ). 배설및대사 : T 1/2 = 6~8 h 간장대사 ( 약한활성대사물 ) 및대사없이신장통해배설 Quinidine: 심실위 ( 심방성조동및세동 ) 및심실성빈맥 - 부작용으로잘사용되지않음 malaria( 정맥투여하기도함 ) Procainamide: 대부분의심방성및심실성부정맥에효과적 ( 장기간치료를피하라 ; frequent dosing & LE-related effects) ( 급성심근경색 -> 지속적인심실부정맥 ; lidocaine 에이어 2 차선택약 ) Disopyramide: 심방성및심실성부정맥 ( 미국에서는 1 차약물로사용되지않고심실성부정맥에만승인 ) ( 심방조동및세동 ; 방실전도를낮추는약물을병합투여 ) Class I B : Lidocaine, tocainide & mexiletine 1. Lidocaine: 1) 심장에대한작용 : 자율성 ; Purkinje 섬유에서정상적인 P-4 탈분극의기울기감소 digitalis-induced DAD 에서오는 triggered activity 감소 흥분성및역치 ; 심실세동에대한역치상승 APD; Purkinje 및심실섬유에서감소 ( 심방섬유에는불변 ) ERP; 단축

6 작용기전 ; open 및 inactivated Na- 통로차단제 (I > O) 2) 유해작용 : AP; Purkinje 및심근세포에서 long plateau; Na- 통로의많은분획이억제됨 Diastole; 정상적으로분극화된세포에서 Na- 통로대부분은 drug-free( 회복 ) 상태로있다. Lidocaine: APD 단축 (diastole 연장 ) -> Na- 통로회복에이용되는시간이늘어남 ( 정상심장조직효과적음 ) 탈분극된조직의 Na- 통로 (inactiva.); 이완기중에도상당부분이차단 Lidocaine 은탈분극된 (ischemic, arrhythmogenic) 조직의전기활동을억압하므로탈분극과관련있는 ( 예. 허혈, digitalis 중독 ) 부정맥을억제하는데매우효과적이다. 그러나정상적으로분극화된조직에서발생하는부정맥에는 ( 예, 심방조동및세동 ) 비교적비효과적이다. [ 심방은 AP 가짧아 Na- 통로가불활성상태가짧고, 비교적긴이완 ( 회복 ) 시간을가지기때문 ] a) 심장 ; Na- 통로차단제가운데독성이가장적다 (least toxic). b) 심장이외 ; 심실부정맥악화 (<10%) 동방결절정지를촉진시키거나장애가있는전도악화 (acute MI; 1%) 고용량 ; 저혈압 <- 부분적으로심근수축력감소효과 ( 기존재하는심부전증환자에서 ) 신경학적이상 ; 가장흔한유해작용, 용량 - 관련이있고짧게나타남 CNS; 안구진탕증, 감각이상, 진전, light-headedness( 몽롱, 현기 ), 구역, 청각장애, 기면, 느린말및경련 - 노인혹은취약한환자혹은빠른주사때흔히발생고용량 ; 청력감소, 지남력상실, 근육단일수축 (twitch) 경련 ( 발작 ; diazepam 으로조절 ) 혈중농도를 9 μg /L 이상만피하면잘견딜수있음 3) 약동학 : 흡수및분포 : 경구 ; 잘흡수하나광범한초회통과 ( 생체이용률 = 3%) 비경구투여 ~ 40%; α1-acid glycoprotein 과결합 (AAG; 심근경색증이후증가 ) -> free form 감소 ( 심근경색증이나다른급성질환시더높은농도가필요하기도함 ) 배설및대사 : T 1/2 = 2 h 4) 임상용도 : 간대사로일차적으로배설 ; deethylation -> glycine xylidide(gx) 및 monoethyl GX= 효력이낮은 Na- 통로차단제청소율감소질환 ; 만성간질환, 울혈심부전증 ( 청소율및분포용적모두감소 ) 약물 ; Cimetidine 및 Propranolol: 간장혈류감소 용량감소필요 요배설 ; ~ 10% ( 신장장애시큰영향은없음 ) 1 Agent of choice: 심장율동전환 (cardioversion) 후오는심실성빈맥및세동을억제 2 심실부정맥의급성정맥치료 <- ( 심근경색, 심장개방수술, Digitalis- 유도성 ) * routine 으로예방적사용시 - 실제총사망률이증가 2. Mexiletine 과 Tocainide lidocaine 과동종으로 ; 초회통과간장대사에저항하므로경구투여 ( 용 ) 전기생리학및항부정맥작용 ; lidocaine 과유사

7 1) 약동학 : Mexiletine: 경구 ; 잘흡수, 생체이용률 (F) = 90% (for chronic oral therapy) Antacids, Cimetidine 혹은마약성진통제에의해흡수억제 Peak conc. = 2~4 h, 제거반감기 = 8~20 h, 600~1200mg/d 투여 광범한간장대사 (1 차적으로제거 ) 유도제 : Barbiturates, Phenytoin, Rifampin, Smoking 10%; 신장을통해변화없이배설 Tocainide: 경구 ; 완전흡수 ( 만성경구치료 ), 생체이용률 > 90% Peak = 1~1.5 h, T 1/2 = 11~15 h, 신장을통해배설 2) 독성 ; 용량 - 관련 a) Mexiletine: 신경학적 ; 진전, 안구진탕증, 복시, 운동실조및착란 위장관 ; 구역 - common b) Tocainide: mexiletine 과동일한신경학적및위장관독성 3) 임상용도 : 폐섬유증및골수억제 ( 무과립구증, 혈소판감소증, leukopenia) 잘사용되지않음 Mexiletine 및 tocainide; 심실부정맥의경구용치료제 ( 급성및만성 ) Mexiletine; diabetic neuropathy 혹은신경손상에서오는만성통증조절 Class I C : Flecainide, Propafenone 원형질막의 fast Na-channel 에높은친화성 ( 결합과해리가매우느리고 ) ( 불응성통로에대해편애성이없고 -> 손상된심근에비특이성 ) 흥분성의보다전반적인감소 심장의충동전도를늦추는것과내향성 Na- 전류및조기심실박동 (premature vent. contraction) 을억제하는데가장효력이크다. 1. 심장에대한작용 ; AP 의 V ṁax 및 overshoot 감소 ( 심방, 심실, Purkinje 섬유 ) 전도늦춤 (His-Purkinje system 에가장현저 ) Purkinje 섬유의재분극, APD 및 ERP; relatively small effect ECG; P-R interval 및 QRS complex 기간연장 Flecainide; Na- 전류및 delayed rectifier K- 전류차단 (APD 나 QT 간격을연장하지않음 ) 체외에서 Ca- 전류도차단 Propafenone; Na-( 비교적느린 τ recovery ) 및 K- 통로차단제, 악한 β- 수용체차단효과 fast-response tissue 에서전도를늦춤 2. 약동학 : Flecainide: 흡수 : 지질용해성이매우크다, 경구 ; 거의완전하게흡수 ( 생체이용률 = 90-95%) 제거및대사 : T 1/2 = 20 h 60%; hepatic CYP2D6, 40%; 신장배설 (unchanged form)

8 Propafenone: S-(+)-propafenone = β- 수용체길항제 흡수 : 광범한초회통과효과 ( 생체이용률 = 3~40%), T 1/2 = 5~7 h 대사 : 1 CYP2D6; 활성대사물 = 5-hydroxyP; Na- 통로를차단하지만, β- 수용체길항효과는효력이낮다. 2 N-desalkylP; Na- 통로및 β- 수용체에효력이낮은차단제 3. 임상용도 : Flecainide; 심실위부정맥 ( 구조적심장질환이없는 ) 및조기심실박동 (Premature Ventricular Contraction; 매우효과적으로조절되나, 기존심실성부정맥, 과거심근경색기왕력및심실성기외수축환자는부정맥악화 Propafenone; 일차적으로심실위부정맥에사용, 심실부정맥 (only modestly effective) * 발작성 atrial fibrillation 지닌환자에다량을단회경구투여하여 sinus rhythm 으로전환 ; rhythm control 4. 유해작용 : Flecainide; 잠재성치명적인부정맥의악화 -> 급사및심장정지 심부전및 heart block 흐린시력 (Blurred vision); 고용량에서가장흔한심장이외의작용 구역및복통 Propafenone; 가장흔한유해작용 - metallic taste, 변비 심방세동에대한심실반응촉진 재진입성심실부정맥에발현빈도및중증도증가 심부전악화 Sinus bradycardia 및기관지연축 (β- 수용체차단작용때문 ) 과립백혈구감소증및 LE-like syndrome * 기타 class IC 차단제 : Moricizine: phenothiazine analog 1) 작용및기전 : Na- 전류억제 ; 가장현저한심장효과 (APD 연장은없음 ) O = I, τ recovery ; flecainide 과유사 (long) AP 및 QT interval 단축 (lidocaine 처럼 ) 2) 약동학 : 광범한초회통과간장대사 -> 짧은제거반감기 ( 항부정맥효과 ; 수시간동안지속 )( 활성대사물?) 3) 유해작용 : 현기증및구역 ; most common 부정맥악화 4) 임상용도 : 심실성부정맥의만성치료

9 CLASS II: β- 수용체길항제 - 자율신경계약리및고혈압치료약물참조 1. 심장에대한작용 : β- 수용체차단작용및세포막에대한직접작용 ( 막안정화작용 ) 일부는수용체선택성 (β 1 ), 일부는내인성활성을지님 1 자율성 ; His-Purkinje system 및동방결절에서감소 2 AV node 전도시간및불응성 ; 연장 3 심장세동에대한문턱값상승 4 세포내 Ca 2+ 과부하감소 5 조기후탈분극 (EAD) 및지연후탈분극 (DAD) 억제 6 고농도 (propranolol 및 acebutolol); quinidine-like effects( 막안정화효과 ) 2. 임상용도 : 1 심실상부부정맥 ( 심방조동및세동, PSVT) ( 심실 ectopic depolarization 의억제효능 ; Na- 통로차단제보다낮다 ) ( 급성심근경색으로부터회복하고있는환자의재경색발생및급사를예방할수있다. Propranolol, esmolol( 단기작용 ), sotalol(class III, APD 연장 ) 3. 유해작용 : 피로, 기관지연축, 심부전및말초혈관질환악화, 당뇨병 (type I) 에서혈당회복느림증상의 masking 효과, 음위, 우울, 금단증상 ( 협심증, 심부전, 심근경색등악화 ) CLASS III: Amiodarone, Dronedarone, Sotalol, Dofetilide, Ibutilide, Vernakalant : AP 를연장함으로써 ERP 를연장시키는약물 General Aspect: 1 현저한자율신경효과 ; sotalol 2 Purkinje 및심실근섬유의 APD 및 ERP 연장 (AP 연장 ; K- 통로차단혹은내향성전류 ( 예, Na- 혹은 Ca- 통로 ) 증가에의함 (AP 연장은느린맥에서가장심하며 TDP 를일으킬수있다, reverse-use dependency) 1. Amiodarone: thyroid 호르몬의구조적유사체 1) 심장에대한작용 ; 항부정맥및항협심증작용 항부정맥효과 ; 1 K- 통로 ( 차단 (I kr, 만성적투여시 I ks 도차단 ) -> 빠른심장박동수에서 APD 를현저하게늘린다. (efficacy against tachycardia) (reverse use-dependency 없음 ) 2 불활성화된 Na- 통로차단 ( 활성화된통로에는낮은친화성 ) 3 약한 Ca- 통로차단제및비경쟁적인 β- 수용체차단제, 강력한비정상적인자율성억제제 --> 치료중에 TDP 발생은드물다. 4 sinus rate 및방실전도를늦추고, QT interval 을심하게연장하고, 만성적으로사용시 QRS 기간을연장 5 심방, 방실결절및심실의불응기연장 2) 심장이외작용 : 말초혈관확장 - IV 시현저 3) 독성 : a) 심장 ; 굴심방혹은방실결절질환을가진환자에서느린맥및심장차단 심부전촉진, 저혈압 (IV use)

10 b) 심장이외 ; 4) 약동학 : 치명적폐섬유증 ( 하루 400mg 이상으로장기간치료시 ); 폐독성이가장중요한유해작용 각막미세침착 (yellowish brown); 후광 (halo), 시력감소 (infrequent), 드물게시신경염 - 실명 피부침착 ; 광피부염 (25%) 및회색피부변색 ( 뺨부위의회청색으로변색 ) 태양에노출을피하라! 신경학적 (common); 감각이상, 진전, 운동실조및두통 갑상선기능부전 (hypo- 혹은 hyperthyroidism) 위장관 ; 변비, 간장세포괴사 흡수및분포 : 경구 ; 흡수가느리고잘안됨 ( 생체이용률 = 35~65%) 높은지질친화성 -> 많은조직에농축 (Vd= 70 L/kg) 배설및대사 : 아주느리게제거 간에서 CYP3A4 에의해느리게대사 -> desethylamiodarone( 활성대사물 ) T 1/2 = fast component; 3-10d (50%) slow component; 수주 ( 약물의효과 1-3Ms 유지 )( 조직에서 1 년까지측정 ) (13~103(100) d; extremely long) 약물상호작용 : Digoxin 및 warfarin 대사효소억제로이들의혈중농도증가시킴 Cimetidine; amiodarone 의대사효소억제로혈중농도증가시킴 Rifampin; amiodarone 의대사효소촉진으로혈중농도감소시킴 5) 임상용도 : 심실위및심실부정맥에매우효과적 ( 미국 : 심실성부정맥에만사용승인 ) 어린이 ; 심실위부정맥에아주효과적 ; 비교적안전 ( 장기간은사용하지않음 ) 정맥투여 ; 재발성심실빠른맥혹은심방세동의동리듬유지에효과적 ( 문제점 ; 정맥염및다른정맥용용액혹은약물과물리적인배합금기 ) 2. Dronedarone: amiodarone 의구조적유사체 - 요오드원자제거, methansulfonyl 기추가 1) 작용기전 : I kr, I ks, I Ca, I Na, & β-adrenoreceptor 차단 2) 약동학 : t 1/2 = 24 h 3) 유해작용 : no thyroid or pulmonary toxicity amiodarone 보다훨씬유해작용이적으나동리듬유지는덜효과적 4) 용도 : 발작성혹은지속성심방세동 ( 심방세동에의한입원과사망률감소 ) 3. Vernakalant: investigational multichannel blocker 1) 약리작용 : 심방 ERP 연장및 AV node 전도늦춤 ( 고위험성의심부전환자는사망률을증가 ) 2) 작용기전 : I Kur, I ACH, & I to 차단 - 이들전류는심방재분극에관여함 작용 : 심방 ERP 연장, I Kr 차단효과는약해심실의 AP 연장은적다. Na-channel 의 rate-dependent blockade; fast rate 나 less negative 막전위 에서만차단효과를나타내며, 차단에서회복은 (recovery) 빠름 L-type Ca-channel 도차단 3) 약동학 : 정맥내투여시 - CYP2D6 에의해간에서대사 - T 1/2 = 2 h 경구투여시 - 900mg 2 회투여 - 12 시간간격에걸쳐지속적인혈중농도관찰 4) 유해작용 : dysgeusia( 미각장애 ), 재채기, 기침및저혈압

11 5) 용도 : 심방세동치료용도로개발 4. Sotalol: 비선택적인 β- 수용체차단제및 K- 통로차단제 l-enantiomer= β-수용체길항제로효력이더큼 d & l- " = K-통로차단제로동일효력 1) 심장에대한작용 : 1 AP 연장 (delayed rectifier 및기타 K- 전류를억제함으로써 ) 2 QT interval 연장 - EKG 3 자율성감소 4 방실결절전도늦추고, 불응성증가 (fast response tissue 의전도속도에대해서는효과없음 ) 2) 약동학 : 흡수및배설 : 3) 임상용도 : 경구 ; 매우잘흡수 ( 생체이용률 = ~100%), 전적으로신장으로배설 (unchanged) 1 생명을위협하는심실부정맥 2 심방세동환자의동 (sinus) 리듬유지 3 소아에서심실위및심실부정맥 4) 독성 : β- 수용체차단제와연관 1 좌심실기능억제 ( 심부전증환자 ) 2 느린맥 3 TDP ( 고용량 ) - 6% T 1/2 = 12 h 5. Dofetilide: pure class III agent 1) 작용및기전 : AP 연장 delayed rectified K-current의빠른성분 (I kr ) 의용량-의존적차단제 - 저칼륨혈증에서증가차단으로부터느리게회복 빠른심장박동수에서 AP 연장은덜함 ( 이때는 I ks 가더중요 ) 2) 약동학 : 흡수 : 생체이용률 = 100% Verapamil; dofetilide의혈중최고농도를증가시킴 ( 장관혈류증가 ) 배설 : 신장을통해배설 (unchanged); 80% 나머지 ; 불활성대사물로신장을통해배설 Cimetidine; 신장의양이온분비기전억제로 T 1/2 연장 3) 독성 : QT 연장및부정맥유발 ; 혈중농도와직접관련 (Clcr 참고로 dosage 조절 ) 상대적금기사항 : QT C (>450 ms; rate-corrected QT interval), 느린맥 (< 50/min) & 저칼륨혈증 [normal QTc: 남 < 420ms, 여 < 440ms] 4) 임상용도 : 심방세동환자에서정상동리듬 (sinus rhythm) 의회복및유지에사용 6. Ibutilide: pure Class III agent 1) 작용및기전 : 심장재분극을연장하여 APD 연장 ; I kr ( 빠른 K-통로전류 ) 를차단, 부가적인느린내향성 Na-전류증가또는두기전모두에의해발생 2) 약동학 : 경구 ; 빠르게불활성대사물로전환, 신장으로제거반감기 = 6h 정맥 (1 mg over 10 min); 심방조동 (50%) 및세동 (30%) 에서동리듬회복

12 3) 독성 : 지나친 QT 간격연장및 TDP 발생빈도 (4-8%, low) ( 주입후 4 시간혹은 QTc 가 baseline 으로돌아올때까지지속적인심전도모니터링필요 ) 4) 용도 : 심방조동및세동 (IV use); more effective in atrial flutter CLASS IV : Ca-통로차단제 1. VERAPAMIL 1) 심장에대한작용 : 기전 : 활성및불활성형 Ca-통로 (L-type) 차단 ; 차단효과는아래조직에서뚜렷함 1 충동발사빈도가높고, 2 휴식시불완전하게분극화되고, 3 Ca-의존성인조직작용 : 자율성 ; 1 동방결절충동발사억제 ( 직접작용 )( 혈압하강작용에의해반사성증가 ) 2 Purkinje 섬유에서 P-4 자발성탈분극 ( 자발성 ) 발생비감소 ( 탈분극화된조직 ) 3 EAD 와 DAD 같은 triggered activity 차단 재진입성부정맥에대한작용 ; 1 방실결절을통한전도속도감소 2 RP 연장 ECG; P-R interval 연장, 심실박동낮춤 2) 심장이외작용 : 말초혈관확장 -> 저혈압 ( 고혈압과말초혈관연축질환에유익 ) 3) 약동학 : 흡수및배설 : T 1/2 = 7 h 경구투여 -> 광범한간장대사 -> 생체이용률 = 20% 간기능저하시주의 정맥투여 4) 유해작용 : 1 심장에대한작용 ; 심실세동및저혈압 (IV) 유발 ; WPW syndrome 혹은심방세동지닌 WPW syndrome 에서동서맥, 방실차단, 좌심실부전 ( 수축력저하 ), 심장정지혹은저혈압 ; 노인 2 위장관 : 변비 (major), gastric upset 3 기타 ; 권태 (lassitude), 신경과민, 말초부종 5) 임상용도 : 1 재진입성심실상부빈맥 2 심방조동및세동 ; 심실박동감소시키기위해 3 심실부정맥에는매우드물게유용 6) 금기 (IV): 1 저혈압 2 심한심부전증 3 Sick sinus syndrome 4 AV block 5 WPW syndrome 6 심실빈맥 2. DILTIAZEM: Verapamil 과효능유사, 심실상부부정맥치료 ( 심방세동포함 - 정맥주사 ) 저혈압및느린부정맥발생빈도는비교적낮다.

13 * 기타항부정맥제제 1. Adenosine 1) 작용및기전 : 내향성 rectifier K- 전류활성화및 Ca- 전류억제 -> 심한과분극, 칼슘 - 의존적 AP 억제 1 심방, 동 ( 경함 ) 및방실결절에서 Ach-sensitive K-current 를활성화 -> APD 단축, 과분극화및정상적인자율성늦춤 방실결절전도억제 ( 동방결절 ; less effective) 2 Ca- 전류감소 -> 방실결절불응기증가및교감신경자극에의해발생하는 DAD 를억제함으로서항부정맥효과를나타냄 IV bolus injection 하면방실 (AV) 전도를직접억제하고, 방실결절불응기를증가시키나, 굴심방 (SA) 결절에대해서는효과가덜하다. Theophylline 이나 Caffeine(adenosine-R 차단제 ) 존재시 adenosine 효과가줄어들지만, Dipyridamole(adenosine-uptake inhibitor) 에의해강화된다. 2) 약동학 : carrier mediated uptake 로제거 -> T 1/2 = ~seconds (less than 10 sec) 궁극적으로 adenosine deaminase 에의해대사 IV bolus injection; 6mg( 필요시 12mg) 3) 임상용도 : PSVT( 발작성심실상부빈맥 ) 를 sinus rhythm 으로전환 ; drug of choice 효능 (90~95%) 이매우높다. 4) 독성 : 홍조 (20%) 및호흡곤란혹은 Chest burning( 기관지연축때문, 10% 이상 ), high grade AV block(very short-lived), 심방세동 Less common; 두통, 저혈압, 구역및감각이상 2. Magnesium 용도 : Digitalis- 유도부정맥 (hypomagnesemic), TDP, 일부심근경색환자 기전 ; Unknown, Na + /K + -ATPase, Na- 통로, 어떤 K + - 통로및 Ca 2+ - 통로에영향을미침 3. Potassium 1) RMP 탈분극작용 (<- Ke 증가 ) 2) 막전위안정화작용 ( 특히. PM 세포 ); K 투과성을증가시킴으로서작용 (E k E MEM ) Hypokalemia: EAD 와 DAD 위험성및 ectopic PM activity 증가 ( 특히 Digitalis 존재하에 ) Hyperkalemia: ectopic PM 억제및전도늦춤 Both condition; potentially arrhythmogenic 4. Atropine: 동성느린맥 (Sinus bradycardia) 5. Adrenaline: 심장정지시 6. Isoprenaline: Heart block 시 7. Digoxin: 심방조동및세동 - 심부전동반시유효

Table 1. Common medication dosage for rate control of atrial fibrillation 약물 정주 경구상용용량 s Metoprolol tartrate 2분에걸쳐 mg 투여, 3회까지 mg BID M

Table 1. Common medication dosage for rate control of atrial fibrillation 약물 정주 경구상용용량 s Metoprolol tartrate 2분에걸쳐 mg 투여, 3회까지 mg BID M 심방세동의약물치료 원광대학교의과대학내과학교실김남호 Nam-Ho Kim, MD Department of Internal Medicine, Wonkwang University Medical School, Iksan, Korea ABSTRACT Management of AF patients is aimed at reducing symptoms and at preventing