J Korean Med Assoc 2013 May; 56(5): pissn: eissn: Pharmacothe

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주이 송
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1 pissn: eissn: Pharmacotherapeutics 남기병 * 울산대학교의과대학서울아산병원내과 Pharmacologic management of cardiac arrhythmias Gi-Byoung Nam, MD* Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea *Corresponding author: Gi-Byoung Nam, gbnam@amc.seoul.kr Received April 14, 2013 Accepted April 28, 2013 Management of cardiac arrhythmias involves antiarrhythmic drugs (AADs), catheter ablation, pacemakers, and implantable defibrillators. The effects of AADs are mediated by blocking various cardiac ion channels, mostly the cardiac sodium, calcium, or potassium channels. A simple classification of AADs based upon the target sites of drug action is useful for clinical application of AADs for common cardiac arrhythmias. Atrioventricular nodal blocking agents are useful for management of tachycardias with the atrioventricular node as a part of the reentrant circuit. Membrane active AADs are used for tachycardias occurring within the atrium or ventricle. Recent large randomized clinical trials have failed to show any beneficial effects of AADs for reducing cardiac mortality in patients with heart failure and at risk of sudden cardiac death or in patients with atrial fibrillation. In spite of these limitations, AAD medication remains an important initial or adjunctive therapy in the management of cardiac arrhythmias. Keywords: Anti-arrhythmia agents; Cardiac arrhythmias; Tachycardia 서 론 인구의고령화와더불어심방세동유병률이급격히증가하고, 각종심장질환에대한관혈적치료법의발달로 심질환을갖고생존하는환자들이늘어나면서, 이들환자에 서나타나는부정맥의적절한치료가중요하게인식되고있 다. 본원고에서는부정맥의치료중항부정맥제의사용에 대하여분류, 개별약제의특성및임상적용에대하여간락히 기술하고자한다. 항부정맥제개요 부정맥의치료는약물을그근간으로, 도자절제술, 인공 심장박동기, 제세동기등다양한치료법이개발되어적용되 고있다 [1]. 항부정맥제는과거퀴니딘, 디곡신등극히제한적인제제만쓸수있었으나여러약제가개발되면서최근에는다양한항부정맥제가이용가능하며, 또한이의개발이지속되고있어앞으로더욱다양하고효과적으로부정맥치료에이용될전망이다. 심실성부정맥에서부정맥의발생과사망률을감소시킬목적으로특정항부정맥제를사용하는것이부정맥의빈도는줄이지만오히려사망률은더증가시킨다는것이알려지고 [2], 또한심방세동에서도항부정맥약물치료가심방세동으로인한심부전, 전신색전, 사망률등을호전시키지못한다는것이알려졌으며 [3], 최근에는전극도자절제술이부정맥치료에광범위하게이용되면서항부정맥제는그임상적용이많이위축되었다. 하지만아직도부정맥의초기치료로서혹은심박동기 / 제세동기삽입후보조적 ( 혹은병행 ) 치료수 c Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 대한의사협회지 425

2 Nam GB Table 1. Classification of cardiac arrhythmias and antiarrhythmic drugs Specific arrhythmias AVN-dependent tachycardia AVN reentry tachycardia AV reentrant tachycardia 단으로서항부정맥제의역할을무시할수없으며, 이들약제 의부작용을줄이거나새로운특성을지닌신약개발이지속 적으로진행되고있으므로항부정맥제치료는앞으로도계 속부정맥치료의중요한역할을담당하리라예상된다. 항부정맥제의분류및특성 항부정맥제는탈분극 - 재분극에대한작용기전을기준으 로한 Vaughan-Williams 분류가흔히이용되나상당히복 잡하고실제진료현장에서보편적으로적용하기어려운분 류이다. 항부정맥제의작용을심근에대한작용범위를중심 으로크게 2 가지부류로분류할수있는데, 이러한작용범위 에따른분류는간단하면서도실제진료에적용하기에용이 하므로이논문에서는이러한분류법을기술하였다 [4,5]. 심근세포는활동전압의형태및이의전도속도에따라빠 른반응의조직 ( 심방, 심실 ) 과느린반응의조직 ( 동방결절, 방 실결절 ) 으로구분되는데항부정맥제도이의작용부위에따라 서크게두범주로대별할수있다. 리도카인, 퀴니딘, 프로파 페논, 플레케나이드, 필시카나이드, 아미오다론등의항부정 맥제는주로심방, 심실근, 부전도로에작용하여이들조직의 전도를지연시키는작용이있고이를세포막작용제 (membrane active antiarrhythmic drug) 라부른다. 이들세포막 작용제는일부방실결절의전도차단효과도기대할수있다. 반면베타차단제, 칼슘길항제, 아데노신, 디곡신등방실결 AVN-independent tachycardia Atrial tachycardia Atrial flutter, atrial fibrillation Ventricular tachycardia, ventricular fibrillation Site of drug action AVN Atrium, ventricle, AP, AVN Effective antiarrhythmic drugs AVN blocking agent (beta blocker, Ca-channel blocker, digoxin, adenosine) AVN, atrioventricular node; AV, atrioventricular; AP, accessory pathway. Membrane active antiarrhythmic drug (quinidine, propafenone, flecainide, pilsicainide, amiodarone, sotalol, dronedarone) 절조직에주로작용하고, 방실결절차 단제 (atrioventricular node blocking drugs) 로불리운다. 이러한분류는 상실성빈맥의치료를이해하는데매우 유용하다 (Table 1). 주요항부정맥제의특성 1. 리도카인 심방에서는상대적으로작용이약하 나, 심실특히허혈성심질환의심실빈 맥의종료에는효과적으로이용된다. 심부전이있을경우심근수축력의저하, 저혈압이발생할 수있으나상용량에서사용할경우에는심한좌심부전이존 재하지않는이상유의한혈역학적변화는초래하지않아비 교적안전하게사용할수있다. 정맥주사는 1-2 mg/kg 을 mg/min 의속도로주입하며, 효과가없을경우절반을 30 분후에재차주사할수있다. 유지용량은분당 1-4 mg 이 다. 부작용은어지러움, 감각이상, 진전 (tremor), 경련, 혼수 등의중추신경계부작용이가장흔하다. 2. 프로파페논 ( 리트모놈 ), 플레케나이드 ( 탐보코 ), 필시카나이드 ( 썬리듬 ) 이들약제는공통적으로심방과심실에고루작용하여적 용범위가넓으나심근수축력을저하시키고치명적심실빈 맥을일으킬수있으므로좌심부전, 허혈성심질환이있는환 자에서는쓸수없고, 구조적심질환이없는심실부정맥, 각 종상실성부정맥, 심방세동환자에서동율동전환이나유지 에사용하기에적절하다. 간, 신장애환자에서는약물을감 량하고독성이나타나는지주의를요한다. 3. 아미오다론 ( 코다론 ) 아미오다론은항부정맥효과가뛰어나고심장과관련된 독성의발현은적으나전신부작용이심하게나타날수있어 서, 일반적으로심한심장질환환자혹은다른항부정맥제로 조절이되지않는부정맥의치료에이용된다. 주사용으로 426

3 Pharmacologic management of cardiac arrhythmias 약물요법 사용할경우효과는수시간내에나타나나, 경구용은수주가걸리고, 약을중단하였을경우에반감기는첫 50% 가제거되는데약일주일이걸리나나머지반이제거되는반감기는약 일 ( 평균 53일 ) 이다. 장기독성 (organ toxicity) 으로폐섬유화, 갑상선기능저하증 (2-4%), 갑상선기능항진증 (1-2%), 각막침착, 광과민성, 피부변색등이나타날수있다. 대부분약을감량하거나끊음으로써호전되며, 조기발견을위하여 3-6개월간격으로흉부방사선, 확산기능검사, 간기능검사, 갑상선기능검사가필요하다. 경구투여의부하용량은정립되어있지않으나하루 800-1,600 mg씩 1-2주투여하고, 이후용량을줄여나가다가 2-3개월후부터하루 mg으로유지한다. 최근에는심폐소생술시제세동으로심실세동이종료되지않을때, 아미오다론정맥주사 (300 mg, 말초정맥 bolus 주입 ) 후심폐소생술을지속할경우생존율이우수함이알려져리도카인보다우선적으로사용할것을권하고있다. 또한심방세동환자에서빠른심실박동수가나타날때에도맥박수조절효과를기대할수있어유용하게사용할수있다. 4. 소탈롤 ( 소탈론 ) 광범위한심방, 심실부정맥에고루사용될수있으나주로심방세동의율동전환후동율동의유지, 심실빈맥의재발억제에사용된다. 주된부작용은 QT 연장에의한다형심실빈맥이며, 일반적인베타차단제의부작용등이나타날수있다. 경구투여용량은 80 mg 2회투여로시작, 2-3일간격으로증량하며, 대개투약후 3일에항정상태에도달하므로, 이때심전도로 corrected QT 간격을재어 520 msec 이상이되지않도록하는것이중요하다. 주로신장으로배설되므로신부전이있으면사용하지않는것이좋고, 서맥, 심근비후, 심부전등에서도 Torsades de Pointes의가능성이높아지므로사용하지않는것이좋다. 5. 드로네다론 ( 멀택 ) 최근아미오다론의전신독성을줄이고자개발된약물로서아미오다론과유사하게다양한이온통로를차단하여작용을나타내고특히심방세동환자에서사망률과심부전입 원을유의하게감소시키는효과가있어서주목을받았다. 하지만심부전등심질환이있는환자혹은영구형 (permanent) 심방세동환자에서는사망률을증가시킬수있으므로사용에주의하여야한다. 6. 아데노신아데노신감수체 (A1) 에작용하여칼륨전류를증가시키고 cyclic adenosine monophosphate를감소시켜칼슘전류를억제하는것이주요작용이다. 작용시간이짧아 ( 반감기 10초이하 ) 부작용이발생하더라도오래지속되지않아최근상실성빈맥의종료에칼슘차단제대신우선적으로선택되고있다. 이외에도상실성빈맥을심방빈맥, 심방조동과감별하기위하여투여해볼수있다. QRS파폭이넓고규칙적인빈맥에서감별진단목적으로아데노신을주사할수는있으나이는간혹관상동맥질환환자에서심실세동을일으킬수있고 Wolff-Parkinson-White 환자에서는심방세동을유발할수있으므로주의를요한다. 통상 6 mg을주사하며, 중심정맥을통하여주사하는것이좋고, 말초정맥으로주사하는경우에는주사후 10 ml의식염수를추가로주입한다. 아데노신주사후빈맥이종료되지않을경우에는약물의효과보다는주사방법이잘못되어서효과가없는경우가많으므로올바른방법으로재차시도하거나용량을 12 mg으로증량하여다시주사한다. 다시반응이없을경우베라파밀정맥주사를시도할수있다. 부작용으로는안면홍조, 흉통, 서맥등이나타날수있으며, 기관지수축에의한호흡곤란이나천식유발때문에천식환자에서는상대적금기이다. 7. 베타차단제 ( 아테놀롤, 비소프로롤, 메토프로롤, 프로프라놀롤, 에스몰롤 ), 칼슘길항제 ( 베라파밀, 딜티아젬 ) 발작성상심실빈맥, 심방세동환자에서유용하다. 발작성상심실빈맥환자에서빈맥의종료를위하여혹은심방세동, 조동등에서급하게심박수조절이필요할경우상기약물을정맥주사할수있다. 아데노신과달리이들약물들은간혹서맥, 저혈압등이나타날수있으므로약 2-3분에걸쳐서서히주입하는것이안전하고필요시유지용량을수일간지 대한의사협회지 427

4 Nam GB 속할수도있다. 빈맥의종료혹은심방세동의빠른심박수조절후장기적유지요법으로도유효하며, 통상적으로아테놀롤은 1일 mg, 베라파밀 1일 mg, 딜티아젬 1일 mg의용량이사용된다. 각부정맥의항부정맥치료 이러한심방세동의심박수조절, 율동전환치료의약물치료는모든환자에서무조건적으로적용할필요는없으며, 다분히증상이나환자개개인의임상상 ( 빠른맥으로인하여심부전이발생하였다고판단될경우심박수를조절하거나, 심방세동의발생으로심계항진, 심부전이발생하였다고판단될경우동율동전환을고려하는경우 ) 에의존할수밖에없다. 1. 기외수축기외수축은심질환이없는사람에서도흔하게관찰되며, 일반적으로그예후가양호하다고알려져있다. 교감신경의흥분과밀접하게관련되어있으므로베타차단제에잘반응하며, 이에불응할경우칼슘길항제나다른세포막작용제도처방할수있다. 심질환이있는환자에서는세포막작용제가사망률을증가시킬수있으므로주의하여야한다. 증상이약물에잘반응하지않는일부환자에서는전극도자절제술이이용되기도한다. 2. 상심실빈맥상심실빈맥은회귀회로에방실결절이포함되어있고방실결절차단제인베타차단제, 칼슘길항제에잘반응하므로이러한약제를우선적으로처방한다. 이러한약제에반응이좋지않으면세포막작용제로변경혹은추가할수있다. 하지만, 최근에는전극도자절제술의결과가좋으므로, 이러한약물치료는도자절제술이적용되지않는상황에서제한적으로이용되는경향이다. 3. 심방세동심방세동의약물치료는방실결절에서의전도를느리게하여심박수를조절하는심박수조절 (rate control, 방실결절차단제이용 ) 과심방세동자체를동율동으로조절하는좀더근본적인치료인율동전환치료 (rhythm control, 세포막작용제이용 ) 가있다. 심박수조절은빠른심박수로인하여심부전이발생할가능성을줄이고자시도하며, 율동전환치료는심방세동으로인한심부전, 색전증, 사망률감소등을줄이고자시도하나, 실제이러한심박수조절, 율동조절을시도하여이러한임상경과가호전된다는근거는없다. 따라서 4. 심실성빈맥 심실성빈맥은기저심질환이없을경우에는급사와같은 치명적인사건이나타날가능성이희박하므로약물치료를 우선적으로고려할수있다. 기저심질환이없는환자에서의 특발성심실빈맥은베타차단제, 칼슘길항제에잘반응하므 로우선적으로고려할수있으며, 반응이없으면항부정맥제 ( 프로파페논, 플레케나이드, 필시카나이드, 아미오다론등 ) 투여를고려한다. 기저심질환이있을경우 ( 심근경색, 심부 전, 심근증등 ) 부정맥이약물치료에재발하면치명적일수 있음을감안하여안전장치로서제세동기 (implantable cardioverter-defibrillator) 시술을먼저시행하는것이원칙이 다. 하지만제세동기시술후에도부정맥재발이잦아서제 세동기치료가빈번할경우항부정맥제투여를고려할수있 으며, 부정맥약제의심장에대한독성을고려할때아미오다 론을기타항부정맥제보다우선적으로고려하는것이좋 다. 제세동기가심질환이있는환자에서사망률감소의효 과를보이는반면아미오다론을비롯한약물치료는이러한 효과가나타나지않는다. 항부정맥약제에의한부정맥유발성 (proarrhythmia) 부정맥을치료하고자쓰는항부정맥약제가새로운부정 맥을유발하거나기존의부정맥을악화시킬수있고, 이는 항부정맥약제투여환자의 5-10% 에서발생할정도로흔하 게나타나므로항부정맥제처방시항상염두에두어야하는 개념이다. 특히심부전이있거나허혈성심질환등기질적심 장질환이있는환자에서그빈도가더욱큰것으로알려져있 다. 프로파페논, 플레케나이드, 필시카나이드투여시발생하 428

5 Pharmacologic management of cardiac arrhythmias 약물요법 는심실빈맥, 심실세동, 소탈롤, 아마오다론투여시발생하는 Torsades de Pointes등이며, 어느항부정맥제에서나다나타날수있는동기능억제, 방실전도장애등도넓은의미에서이러한부정맥약제에의한부정맥에포함된다. 임신중항부정맥제치료 임신중어떤약물이라도무해하다고안심할수는없으며가급적첫 3-4개월중에는항부정맥제투여를삼가하는것이좋다. 상심실빈맥에서경동맥자극등의방법으로종료되지않을경우에는아데노신을사용하는것은안전하다고알려져있고, 장기적인투약이필요하다면비교적안전성이입증된프로프라놀롤, 메토프롤롤, 디곡신, 퀴니딘중에선택하는것이안전하다. 아미오다론, 베타차단제등은태아성장을저해할수있으므로가급적피하는것이좋다. 결론 최근눈부시게발전하는비약물적치료법의개발, 약물투여효과에대한대규모임상연구에서생존율에대한부정적결과로부정맥치료에서항부정맥제의입지는오히려점차위축되는경향이다. 따라서당분간부정맥치료에었어서항부정맥제의역할은제한적일수밖에없고, 단독으로이용되기보다는비약물적치료와병행하여이용될전망이다. 나아가, 부정맥자체의치료에머무르지않고, 부정맥발생의기질을제공한원인심질환의병태생리적변화혹은심근의리모델링을변화시켜이로인한심장부정맥의발생억제가좀더근본적인치료방법으로인식되고있다. 아울러유전학적연구기법의활발한도입으로, 유전성부정맥뿐아니 라과거에후천적원인으로나타나리라고생각되었던심방 세동등의부정맥에서도유전자의변이를밝혀내게되었고, 이온통로와항부정맥제의상호작용에대한분자수준에서의 이해가가능하게되었다. 동시에, 컴퓨터를이용한심근전 기적현상의시뮬레이션은이러한유전자 / 이온통로의결함 이조직혹은기관단위에서어떠한결과로나타나며, 이온 통로에특이적으로작용하는약물의반응이심장전체에나 타나는양상을예측하게함으로써이상적인항부정맥제의 개발에도움을주고있다. 핵심용어 : 항부정맥제 ; 심장부정맥 ; 빈맥 REFERENCES 1. Zipes DP. Management of cardiac arrhythmias: pharmacological, electrical, and surgical techniques. In: Braunwald E, editor. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 5th ed. Philadelphia: W. B. Saunders; p Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH, Arensberg D, Baker A, Friedman L, Greene HL, Huther ML, Richardson DW; CAST Investigators. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324: Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, Kellen JC, Greene HL, Mickel MC, Dalquist JE, Corley SD; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347: Kadish A, Passman R. Mechanisms and management of paroxysmal supraventricular tachycardia. Cardiol Rev 1999;7: Chauhan VS, Krahn AD, Klein GJ, Skanes AC, Yee R. Supraventricular tachycardia. Med Clin North Am 2001;85: 대한의사협회지 429

6 Nam GB Peer Reviewers Commentary 본논문은우리나라에서사용할수있는항부정맥제의특성, 항부정맥제의기전에근거한개별부정맥에대한적절한항부정맥제선택을기술한논문이다. 항부정맥제를이용한광범위한연구들에대하여체계적으로기술하였다. 항부정맥제의사용에따른부정맥발생, 임신과같은특수한상황에서의적절한항부정맥제선택, 그리고항부정맥제치료의새로운방향을제시를했다는점에서의의가있는논문이라판단된다. [ 정리 : 편집위원회 ] 430

Table 1. Common medication dosage for rate control of atrial fibrillation 약물 정주 경구상용용량 s Metoprolol tartrate 2분에걸쳐 mg 투여, 3회까지 mg BID M

Table 1. Common medication dosage for rate control of atrial fibrillation 약물 정주 경구상용용량 s Metoprolol tartrate 2분에걸쳐 mg 투여, 3회까지 mg BID M 심방세동의약물치료 원광대학교의과대학내과학교실김남호 Nam-Ho Kim, MD Department of Internal Medicine, Wonkwang University Medical School, Iksan, Korea ABSTRACT Management of AF patients is aimed at reducing symptoms and at preventing