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지훈 변
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1 대한내과학회지 : 제 93 권제 6 호 Interpretation of diagnostic test 부신질환의진단을위한혈액검사 가톨릭대학교의과대학 1 성빈센트병원내분비내과, 2 인천성모병원내분비내과 차선아 1 ㆍ문성대 2 Blood Tests for the Diagnosis of Adrenal Diseases Seon-Ah Cha 1 and Sung-Dae Moon 2 1 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, St. Vincent s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Suwon; 2 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Incheon St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Incheon, Korea 서론최근영상기술이발전함에따라부신질환중부신우연종의유병률이중년에서 4%, 노년에서는 10% 까지보고되고있다 [1]. 부신우연종의 70-80% 는비기능성이며유병률은 % 로다양하다 [1,2]. 부신우연종으로진단되는모든환자에서각종부신호르몬의과다분비에의한증상및징후를평가하고임상적, 생화학적, 영상학적검사를시행한다 [1]. 본논문에서는부신질환의진단을위한혈액검사에대하여살펴보고자한다. 본론혈장코르티속농도측정 (measurement of cortisol level in plasma) 당질코르티코이드는포도당신합성, 당원및단백질분해 그리고지방분해를포함한대사, 면역반응, 심혈관계활동, 뇌기능등다양한생리적활동과정에관여한다 [2]. 정상인에서혈장코르티솔농도는혈장 adrenocorticotropic hormone (ACTH) 농도의하루주기리듬에따라변동한다 [2]. 코르티솔의합성과분비는시상하부, 뇌하수체그리고부신과연결된축 (hypothalamus-pituitary-adrenal neuroendocrine axis) 을통하여조절된다 [3]. 정상인의오전 6시혈장코르티솔농도는 μg/dl ( nmol/l) 로하루중가장높고, 오후 4시에는 3-10 μg/dl ( nmol/l) 로떨어지고, 수면 1시간후에는 5 μg/dl (140 nmol/l) 미만으로떨어진다 [2]. 쿠싱증후군에서는혈장코르티솔분비의하루주기리듬이소실되므로밤중에도혈장코르티솔농도는증가되어있다 [4]. 따라서쿠싱증후군의선별검사로자정혈장코르티솔농도가이용되며, 그농도가 7.5 μg/dl (207 nmol/l) 이상일때쿠싱증후군을의심할수있다 [5]. 하지만기타동반질환, 심리적 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Sung-Dae Moon, M.D., Ph.D. Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Incheon St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 56 Dongsu-ro, Bupyeong-gu, Incheon 21431, Korea Tel: , Fax: , sungdaem@gmail.com Copyright c 2018 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Seon-Ah Cha, et al. Blood tests for the diagnosis of adrenal disease - 스트레스, 채혈등의생리적고코르티솔혈증에의한위양성이있음을알고있어야한다 [6]. 측정방법에는여러가지가있으나방사면역측정법이현재가장많이이용된다 [2]. 주결합단백질인코르티솔- 결합글로불린농도에영향을미치는약제나환경 ( 에스트로겐, 임신 ) 그리고덱사메타손의대사에영향을끼치는항경련제 ( 예 : 페니토인, 페노바비탈, 카바마제핀등 ) 등에의해서도혈장총코르티솔농도가영향을받기때문에진단시고려하여야한다 (Table 1) [2,3]. 반면, 전신쇠약감, 피로감, 식욕부진, 구역, 구토등임상적으로부신기능부전이의심되는경우확진을위하여생화 학적검사를시행하여야한다 [2]. 즉, 기저혈장코르티솔농도와소변유리코르티솔농도가종종낮게측정될수있으며, 때로그값이정상범위에들어도부신기능부전을전적으로배제할수는없다. 기저코르티솔농도가 14.5 μg/dl (400 nmol/l) 이상인경우시상하부-뇌하수체-부신축은정상이라고진단할수있다. 따라서, 임상에서종종부신기능부전이의심되는경우급속부신피질자극호르몬자극검사를시행하고있다 [3]. Table 1. Drugs that may affect the metabolism of plasma cortisol, aldosterone, renin, and catecholamines Adrenal hormone Drug group Drugs Plasma cortisol a after overnight DST Plasma cortisol b after overnight DST PAC/PRA ratio a [19] Drugs that increase metabolism by inducing CYP3A4 Drugs that decrease metabolism by inhibiting CYP3A4 Angiotensin-converting enzyme inhibitors Angiotensin receptor blockers Phenytoin, barbiturates, carbamazepine, rifampicin, alcohol, estrogen, mitotane Itraconazole, ritonavir, diltiazem, cimetidine Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan, fimasartan Recommended withdrawal time [7] Dihydropyridine calcium Nifedipine, amlodipine channel blockers Mineralocorticoid antagonists Spironolactone, eplerenone 4 weeks Diuretics Hydrochlorothiazide, furosemide, torsemide 4 weeks PAC/PRA ratio b [19] β-blockers Atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol, esmolol, propranolol, carvedilol, labetalol, nadolol NSAIDs Ibuprofen, dexibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, loxoprofen, ketorolac, aceclofenac, diclofenac, piroxicam, meloxicam Plasma catecholamines [20] Renin inhibitor Aliskiren Central agonists Clonidine, α-methyldopa Alpha-blockers Phenoxybenzamine, doxazosin 15 days Tricyclic antidepressants Amitriptyline, imipramine, nortriptyline 3 days Antihistamine Promethazine 3 days Sympathomimetics Salbutamol, terbutaline, bambuterol 3 days Antipsychotics Chlorpromazine, haloperidol, perphenazine, 10 days-1 month amisulpride, clozapine, olanzapine, quetiapine, for depot risperidone DST, dexamethasone suppression test; CYP3A4, cytochrome P450 3A4; PAC, plasma aldosterone concentration; PRA, plasma renin activity; NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs. a Possibility of false-negative results. b Possibility of false-positive results

3 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 6 호통권제 685 호 혈장 ACTH 농도혈장 ACTH 농도는 ACTH 의존 / 비의존쿠싱증후군을감별하기위한유용한검사이다 [3]. 그리고혈장 ACTH 농도는혈장코르티솔농도와동시에측정하여야올바른진단을할수있다. 혈장 ACTH 농도의정상범위는아침에 0-60 pg/ml 이며, 쿠싱병의경우보통정상범위내지는약간상승된 pg/ml 농도범위에있다. 이소성 ACTH 증후군의경우대부분 90 pg/ml 이상이며 65% 의환자에서는 200 pg/ml 이상높게측정된다. 일부에서 10,000 pg/ml 이상높게측정되는경우도있다 [3]. 그러나쿠싱병에서측정되는 ACTH 농도와이소성 ACTH 증후군에서측정되는농도가많이겹치므로 ACTH 농도측정만으로두질환을전적으로감별할수는없다. 반면, 부신선종에의한쿠싱증후군의경우 ACTH 농도는 10 pg/ml 이하로억제되어있다 [3]. 대개일차부신기능저하증에서혈장 ACTH 농도는증가되어있지만, 이차부신기능저하증에서는정상혹은감소되어있다 [2]. ACTH 농도는방사면역측정법또는면역방사계측법으로측정한다. 특히, ACTH 는실온에서불안정하여혈구세포와혈소판에서분비하는효소에의하여쉽게분해되며유리및플라스틱의표면에잘부착된다. 따라서 ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) 튜브에채혈하여야하고곧바로검사가곤란한경우, 미리냉각된 EDTA 튜브에채혈하여원심분리한다음혈장을 -20 냉장고에보관하여야한다 [7]. 하룻밤 1 mg 덱사메타손억제검사 (overnight 1 mg dexamethasone suppression test) 하룻밤 1 mg 덱사메타손억제검사는쿠싱증후군이의심되는환자에서외래에서간단히시행할수있는검사이다. 덱사메타손 1 mg을밤 11시와자정사이에경구로복용케하고다음날아침 8시에서 9시사이에혈장코르티솔농도를측정한다. 혈장코르티솔농도가 1.8 μg/dl (50 nmol/l) 미만이면쿠싱증후군을배제할수있고 1.8 μg/dl (50 nmol/l) 이상이면쿠싱증후군을의심할수있다 [1]. 혈장코르티솔농도의기준을 1.8 μg/dl (50 nmol/l) 로할경우 95% 의높은민감도와 80% 의특이도로쿠싱증후군을효과적으로감별할수있으나특이도가낮으므로추가검사가필요하다 [8]. 하룻밤 1 mg 덱사메타손억제검사에서양성인경우위양성을감별하기위하여표준저용량덱사메타손억제검사를시행한다. 0.5 mg 덱사메타손을경구로 6시간마다총 8회복용케 한후투여 2일째소변을수집하여 24시간소변유리코르티솔농도를측정하고, 덱사메타손마지막용량투여후 6시간째에혈장코르티솔농도를측정한다 [1]. 급속 ACTH 자극검사 (rapid ACTH stimulation test) 급속 ACTH 자극검사는합성부신피질자극호르몬제인 tetracosactrin 250 μg을근육혹은정맥으로주사한후 0, 30, 60분에혈장코르티솔농도를측정하여최대자극치가 20 μg/dl (550 nmol/l) 이상인경우정상으로판정한다 [9]. 급속 ACTH 자극검사에서정상인경우일차성부신피질기능부전증을배제할수있으나이차성의경우 ACTH 자극에의한반응소실에이어부신피질위축이발생하기까지 4-6주의기간이소요되므로질환의초기에는정상반응을보일수있으므로진단시참고하여야한다. 만일이차성부신피질기능부전이의심될경우인슐린유발저혈당검사 (insulin-induced hypoglycemia test) 를시행하여뇌하수체에서부신피질자극호르몬이정상적으로분비되는지를확인하여야한다 [2,3]. 혈장레닌활성도 (plasma renin activity, PRA) 고혈압, 자발적또는이뇨제사용후에발생한저칼륨혈증그리고부신우연종이진단되는경우일차알도스테론증을배제하기위하여 PRA와혈장알도스테론농도 (plasma aldosterone concentration, PAC) 를측정하고, 다음에기술한 PAC와 PRA 비 (PAC/PRA ratio) 를계산한다 (Fig. 1) [1]. 혈장레닌농도를정량적으로측정하는것보다 PRA를측정하는것이진단을위한특이도가높다. PRA 는일정기간동안레닌의기질인안지오텐시노겐에환자의혈장을첨가한후형성되는안지오텐신Ⅰ을방사면역측정법으로측정하는방법이다. 정상인의 PRA는 1-6 ng/ml/h ( nmol/l/h) 이며염분섭취와자세에따라그값이변동한다 [2,3]. 혈장알도스테론농도 (PAC) PAC는정상적으로염분을섭취하는정상인에서방사면역측정법으로측정할경우 ng/dl ( pmol/l) 의범위내에있고, 평균은 7.7 ng/dl (220 pmol/l) 이다. PAC도하루주기리듬에따라변동하며코르티솔처럼잠에서깬직후가장높고, 잠이든직후가장낮다. 이뇨제투여, 저염식, 기립자세유지등에의해서도레닌-안제오텐신- 알도스테론계가활성화될수있다 [2,3]

4 - 차선아외 1 인. 부신질환의진단을위한혈액검사 - Figure 1. The algorithm used to choose hypokalemia treatment. hr, hour; PAC, plasma aldosterone concentration; PRA, plasma renin activity; sd., syndrome. PAC와 PRA 비 (PAC/PRA ratio) PAC/PRA 비는아침기상 2시간후 15분동안앉은자세를취한후측정하여야한다. 검사전염분섭취를충분히하고, 저칼륨혈증을교정한후에측정하도록한다. 검사전 PAC와 PRA에영향을주는약제의복용유무를꼭확인하여야한다. 염류코르티코이드수용체길항제 (spironolactone, eplerenone) 는최소 4주간중단하여야하고, 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신수용체차단제, 칼륨비보존성이뇨제, 비스테로이드항염제, 중추성알파2 아드레날린수용체작용제등도최소 2주동안중단한후검사하여야한다 (Table 1). 일차알도스테론증을의심할수있는선별검사의기준치는 PAC/PRA 비가 (ng/dl per ng/ml/h) 이상이고, 동시에 PAC는적어도 15 ng/dl 이상일때로정의하고있다. PAC/PRA 비를측정할때각농도값의단위를반드시확인하여야하고, PAC 값의단위가 pmol/l인경우 ng/dl로환산한후계산하여야한다 [10]. Fujimoto 등 [11] 이발표한논문에따르면의하면일차알도스테론증환자의 12.8% 에서알도스테론과코르티솔이동시에분비되는부신종양이진단되어이에대한관심또한필요하다. 알도스테론과코르티솔이동시에분비되는경우일 차알도스테론증에비하여부신절제술후부신기능부전에빠질가능성이있으며, 심혈관질환과대사성질환에대한유병률이높다고보고되었다 [12,13]. 생리식염수부하검사 (saline loading test) 정상인과본태성고혈압환자에서앙와위와급속한혈장용적을팽창시킬경우신장의관류증가로인하여레닌분비는감소한다. 그결과레닌에의한안지오텐시노겐의안지오텐신Ⅰ, 안지오텐신Ⅱ로의전환감소로알도스테론의분비가감소한다. 그러나일차알도스테론증환자에서는앙와위혹은급속한혈장용적팽창에도불구하고 PAC가억제되지않는다. 생리식염수부하검사는 PAC/PRA 비가 (ng/dl per ng/ml/h) 이상인경우또는고혈압환자에서저칼륨혈증이있고 PAC > 20 ng/dl일때 PAC/PRA 비검사를하지않고바로생리식염수부하검사를시행한다 [8]. 검사시작 1시간전부터앉은자세에서기저 PAC, PRA를채취하고 4시간동안누워있는상태에서생리식염수 2 L를정맥주사한다음 PAC를측정한다. 생리식염수를주입하는동안환자의혈압과심박수를모니터링하여야한다. 정상인에서는 PAC가

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 6, ng/dl 미만으로억제되지만, 일차알도스테론증에서는혈장 PAC가 10 ng/dl 이상으로측정되면서억제되지않는다. 잘조절되지않는고혈압, 신기능저하, 심부전증, 부정맥및저칼륨혈증이있는환자에서는금기이다 [14]. 혈장카테콜라민저항성고혈압, 두통, 심계항진, 발한등갈색세포종이의심되는경우혈장카테콜라민농도검사를시행한다 [15]. 혈장카테콜라민은종양에서분비되는호르몬의분비변화에따라급격한농도변화를보이므로혈장카테콜라민농도측정은민감도가낮다. 하지만카테콜라민대사물인노르메타네프린과메타네프린은종양에서비교적지속적으로분비되므로, 혈장유리메타네프린농도측정은스트레스에의한위양성빈도가낮아서민감도는 %, 특이도는 85-89% 로갈색세포종의선별검사를위한가장적합한검사로알려져있다 [16,17]. 따라서, 혈장유리메타네프린농도의검사치가정상상한치의 2-3배이상으로증가된경우갈색세포종을의심할수있다. 만일, 검사결과가 2-3배이하로소폭증가한경우에는기타검사를시행하거나재검할것을권고하고있다 [16,17]. 삼환계항우울제, 레보도파, 아드레날린수용체작용제, 암페타민, 향정신성약물, 마약류, 알코올등의경우카테콜라민생성에영향을주므로검사전약물을조사하여다른약제로대체한후검사하도록한다 (Table 1). 자세또한검사결과에영향을줄수있으므로 30분이상누운상태에서검사하도록한다 [18]. 특히혈액투석을받고있는신부전환자의경우혈중카테콜라민농도가 2-3배이상상승해있으므로진단에유의하여야한다. 신부전환자에서노르에피네프린농도가 3배이상증가되어있거나에피네프린이정상의상한치를상회할경우갈색세포종을의심할수있다 [2,3]. 맺는말최근건강검진등영상검사가시행이잦아지면서우연히발견되는부신질환의빈도가증가하고있다. 특히부신우연종은 10% 이상에서호르몬을과분비하는것으로알려져있다. 그러므로부신우연종, 이차성고혈압등의부신질환이의심되는경우기능성유무를감별하기위하여혈액검사를시행하게되는데, 이때혈장코르티솔및 ACTH, PAC, PRA, 유리메타네프린농도등은부신질환의진단및치료, 더나아가예후를결정하는데매우중요하다. 본논문에서는부신질환의진단을위한혈액검사의의미와검사방법, 해석방법등에관하여살펴보았다. 특히쿠싱증후군과갈색세포종의진단을위해서는혈액검사외소변검사도필요하다. 의사는임상및영상소견에서부신질환이의심될경우, 선별검사를위하여혈액을채취하고각각의검사결과를해석할수있어야한다. 중심단어 : 부신질환 ; 선별검사 REFERENCES 1. Lee JM, Kim MK, Ko SH, et al. Guidelines for the management of adrenal incidentaloma: the Korean Endocrine Society, committee for clinical practice guidelines. Korean J Med 2017;92: Korean Endocrine Society. Textbook of endocrinology and metabolism. 2nd ed. Seoul: Koonja Press, Kim SY, Min HK. Clinical endocrinology. 3rd ed. Seoul: Korea Medical Book Publishing Company, Chung S, Son GH, Kim K. Circadian rhythm of adrenal glucocorticoid: its regulation and clinical implications. Biochim Biophys Acta 2011;1812: Hur KY, Kim JH, Kim BJ, Kim MS, Lee EJ, Kim SW. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of Cushing's disease in Korea. Endocrinol Metab (Seoul) 2015;30: Hansen AM, Garde AH, Christensen JM, Eller NH, Netterstrøm B. Evaluation of a radioimmunoassay and establishment of a reference interval for salivary cortisol in healthy subjects in Denmark. Scand J Clin Lab Invest 2003; 63: Jaffe BM, Behrman HR. Methods of hormone radioimmunoassay. 2nd ed. New York: Academic Press, Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: May ME, Carey RM. Rapid adrenocorticotropic hormone test in practice. Retrospective review. Am J Med 1985;79: Weinberger MH, Fineberg NS. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major subtypes. Arch Intern Med 1993;153: Fujimoto K, Honjo S, Tatsuoka H, et al. Primary aldosteronism associated with subclinical Cushing syndrome. J Endocrinol Invest 2013;36: Nakajima Y, Yamada M, Taguchi R, et al. Cardiovascular complications of patients with aldosteronism associated with au

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